KAVIGALE 300MG Injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny, antivirové monoklonální protilátky, ATC kód: J06BD03 Mechanismus účinku Sipavibart je rekombinantní lidská IgG1 monoklonální protilátka, která poskytuje pasivní imunizaci vazbou na oblast vazebné domény receptoru (RBD) spike proteinu viru SARS-CoV-2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Sipavibart je dlouhodobě účinkující, se substitucemi aminokyselin, k prodloužení poločasu protilátky (YTE) a k snížení efektorové funkce protilátky a potenciálního rizika zesílení onemocnění závislého na protilátkách. Sipavibart se váže na spike protein RBD SARS-CoV- 2 (BA.2) s rovnovážnou disociační konstantou KD = 20,95 pM, blokující vazbu RBD na lidský receptor ACE2. To vede k blokádě vstupu viru. Antivirová aktivita Při testu neutralizace pseudoviru SARS-CoV- 2 sipavibart vykazoval antivirovou aktivitu přímou neutralizací. Antivirová rezistence Hodnocení neutralizační citlivosti variant identifikovaných v rámci globálního dohledu a u účastníků studií, kteří dostali sipavibart, stále probíhá. Neutralizační aktivita sipavibartu proti variantám pseudoviru SARS-CoV- 2 je uvedena v tabulce 2. Tabulka 2 Údaje o neutralizaci variant pseudoviru SARS-CoV- 2 sipavibartem Linie se substitucemi spike proteinu Charakteristická testovaná substituce RBD Násobné snížení citlivosti a IC50(ng/ml) Pango linie (původ) WHOoznačení Pseudovirus b T19I:del24- 26:A27S:G142D:V213G: BA.2(původem z více zemí) omikron BA.2 G339D:S371F:S373P:S375F:T3 76A: D405N:R408S:K417N:N440K:S 477N:T478K:E484A:Q493R:Q498R:N501Y:Y505H:D614G:H6 0,8 10,7 55Y:N679K:P681H:N764K:D79 6Y:Q954H:N969K T19I:del24-26:A27S:del69- 70:G142D: V213G:G339D:S371F:S373P:S3 BA.4/5(původem z více zemí) omikron BA.4/5 75F: T376A:D405N:R408S:K417N:N 440K:L452R:S477N:T478K:E484A:F486V: 0,4 4,7 Q498R:N501Y:Y505H:D614G: H655Y:N679K:P681H:N764K: D796Y:Q954H:N969K T19I:del24-26:A27S:del69- 70:G142D: V213G:G339D:S371F:S373P:S3 75F: BQ.1(Nigérie) omikron BQ.1 T376A:D405N:R408S:K417N:N 440K:K444T:L452R:N460K:S477N:T478K: 0,9 11,6 E484A:F486V:Q498R:N501Y:Y 505H:D614G:H655Y:N679K:P6 81H:N764K:D796Y:Q954H:N9 69K Linie se substitucemi spike proteinu Charakteristická testovaná substituce RBD Násobné snížení citlivosti a IC50(ng/ml) Pango linie (původ) WHOoznačení Pseudovirus b T19I:del24-26:A27S:del69- 70:G142D: V213G:G339D:R346T:S371F:S 373P: BQ.1.1(původem z více zemí) omikron BQ.1.1 S375F:T376A:D405N:R408S:K 417N: N440K:K444T:L452R:N460K:S477N: 0,7 9,2 T478K:E484A:F486V:Q498R:N 501Y:Y505H:D614G:H655Y:N 679K:P681H:N764K:D796Y:Q9 54H:N969K T19I:del24- 26:A27S:V83A:G142D: Y144- :H146Q:Q183E:V213E:G339H: R346T:L368I:S371F:S373P:S37 XBB(původem z více zemí) omikron XBB 5F: T376A:D405N:R408S:K417N:N 440K:V445P:G446S:N460K:S477N:T478K: E484A:F486S:F490S:Q498R:N5 0,3 3,8 01Y: Y505H:D614G:H655Y:N679K: P681H:N764K:D796Y:Q954H: N969K T19I:del24- 26:A27S:V83A:G142D: Y144- :H146Q:Q183E:V213E:G252V: G339H:R346T:L368I:S371F:S3 73P: XBB.1(původem z více zemí) omikron XBB.1 S375F:T376A:D405N:R408S:K 417N: N440K:V445P:G446S:N460K:S477N: 0,3 3,6 T478K:E484A:F486S:F490S:Q4 98R: N501Y:Y505H:D614G:H655Y: N679K:P681H:N764K:D796Y: Q954H:N969K Linie se substitucemi spike proteinu Charakteristická testovaná substituce RBD Násobné snížení citlivosti a IC50(ng/ml) Pango linie (původ) WHOoznačení Pseudovirus b XBB.1.5/XBB.1.9(původem z více zemí) omikron XBB.1.5/ XBB.1.9 T19I:L24S:del25-27:V83A:G142D: del144:H146Q:Q183E:V213E:G 252V:G339H:R346T:L368I:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S:K 417N: N440K:V445P:G446S:N460K:S 477N: T478K:E484A:S486P:F490S:Q4 98R: N501Y:Y505H:D614G:H655Y:N679K:P681H:N764K:D796Y: Q954H:N969K 0,4 5,8 XBB.1.16(Indie) omikron XBB.1.16 T19I:del24-26:A27S:V83A:G142D: Y144-:H146Q:E180V:Q183E:V213E: G252V:G339H:R346T:L368I:S3 71F: S373P:S375F:T376A:D405N:R4 08S: K417N:N440K:V445P:G446S:N 460K:S477N:T478R,E484A:F486P:F490S: Q498R:N501Y:Y505H:D614G:H655Y:N679K:P681H:N764K: D796Y:Q954H:N969 0,1 1,3 XBB.2.3(původem z více zemí) omikron XBB.2.3 T19I:L24-:P25-:P26-:A27S:V83A: G142D:Y144-:H146Q:Q183E:V213E: D253G:G339H:R346T:L368I:S3 71F: S373P:S375F:T376A:D405N:R4 08S: K417N:N440K:V445P:G446S:N 460K:S477N:T478K:E484A:F486P:F490S: Q498R:N501Y:Y505H:P521S:D 614G:H655Y:N679K:P681H:N764K:D796Y:Q954H:N969K 0,3 3,4 XBB.1.5.10/E G.5(původem z více zemí) omikron XBB.1.5.1 0/EG.5 XBB.1.5 + F456L > 50násobek > 1000 c EG. 5.1(původem z více zemí) omikron EG.5.1 XBB.1.5 + Q52H + F456L > 50násobek > 1000 c Linie se substitucemi spike proteinu Charakteristická testovaná substituce RBD Násobné snížení citlivosti a IC50(ng/ml) Pango linie (původ) WHOoznačení Pseudovirus b BA.2.86 d (původem z více zemí) omikron BA.2.86 T19I:R21T:L24-:P25-:P26-:A27S: S50L:H69-:V70-:V127F:G142D:Y144-: F157S:R158G:N211-:L212I:V213G: L216F:H245N:A264D:I332V:G 339H: K356T:S371F:S373P:S375F:T3 76A: R403K:D405N:R408S:K417N: N440K:V445H:G446S:N450D: L452W:N460K:S477N:T478K: N481K:V483-:E484K: F486P:Q498R:N501Y:Y505H:E 554K:A570V:D614G:P621S:H655Y:I670V: N679K:P681R:N764K:D796Y:S939F: Q954H:N969K:P1143L 0,3 3,8 JN.1(původem z více zemí) omikron JN.1 T19I:R21T:L24-:P25-:P26-:A27S: S50L:H69-:V70-:V127F:G142D:Y144-: F157S:R158G:N211-:L212I:V213G: L216F:H245N:A264D:I332V:G 339H: K356T:S371F:S373P:S375F:T3 76A: R403K:D405N:R408S:K417N: N440K:V445H:G446S:N450D: L452W:L455S: N460K:S477N:T478K:N481K: V483-: E484K:F486P:Q498R:N501Y:Y 505H: E554K:A570V:D614G:P621S:H 655Y: I670V:N679K:P681R:N764K:D 796Y:S939F:Q954H:N969K:P1143L 6.2. 83,1 KP.2, KP.3,LB.1, KP.3.1.1(původem z více zemí) Více Definující mutace: F456L > 50násobek > 1000 c,e a Rozmezí snížené účinnosti in vitro napříč různými soubory současně se vyskytujících substitucí a/nebo testovacích laboratoří využívajících testů na výzkumné úrovni; průměrná násobná změna poloviční inhibiční koncentrace (IC 50 ) monoklonálních protilátek požadované pro 50% snížení infekce v porovnání s předchozím referenčním kmenem (Wuhan D614G). b Byly testovány pseudoviry exprimující úplnou variantu spike proteinu SARS-CoV-2 a individuální charakteristické substituce spike proteinu. c Sipavibart není považován za aktivní proti této variantě d BA.2.86 zahrnuje BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 a JN.3, které mají stejnou sekvenci spike proteinu SARS-CoV-2. Imunogenita Protilátky proti léčivům (ADA) vzniklé při léčbě byly detekovány u pacientů s hodnotitelnými údaji o ADA méně často (0,8 % (5/611)). Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Údaje jsou však stále omezené. Klinická účinnost Studie SUPERNOVA, hlavní skupina Studie SUPERNOVA, hlavní skupina je randomizovaná klinická studie fáze III (1:1) dvojitě zaslepená, komparátorem kontrolovaná studie, která zkoumala sipavibart k preexpoziční profylaxi onemocnění covid-19 u imunokompromitovaných dospělých a dospívajících pacientů ve věku ≥ 12 let. Tato studie byla zahájena v březnu 2023 a primární analýza je datována do dubna 2024, tedy do období, kdy cirkulovaly smíšené varianty zahrnující jak citlivé, tak necitlivé varianty. Konečná analýza je datována do června 2025, po dokončení studijních návštěv všech účastníků studie. Celkem 1669 dospělých a dospívajících pacientů ve věku ≥ 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bylo randomizováno do skupin, kterým byla podávána jednorázová dávka sipavibartu v dávce 300 mg intramuskulární injekcí a 1666 pacientů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván komparátor (tixagevimab v dávce 300 mg + cilgavimab v dávce 300 mg nebo placebo). Účastníci obdrželi druhou dávku sipavibartu v dávce 300 mg nebo placeba 6 měsíců po zahajovací dávce. Ze studie byli vyloučeni účastníci, kterým byla podána vakcína proti onemocnění covid-19 nebo ti, u nichž byla v anamnéze laboratorně nebo rychlotestem potvrzena infekce SARS-CoV- 2 v průběhu 3 měsíců před první návštěvou. Při průběžné analýze byl medián doby sledování po podání druhé dávky 61 dní (rozmezí 1 až 180 dní). Výchozí demografické ukazatele byly vyvážené napříč oběma rameny - ramenem se sipavibartem a ramenem s komparátorem. Medián věku byl 60 let [36,3 % ve věku 65 let nebo starších, 15 účastníků ve věku 12 let až méně než 18 let (8 z nich dostalo sipavibart)]; 56,8 % účastníků byly ženy; 74,1 % byli běloši; 6,5 % byli Asijci; 12,1 % byli černoši/Afroameričané a 21,5 % Hispánci/Latinoameričané. Všichni účastníci měli nejméně jeden imunokompromitující klinický stav, který zahrnoval mimo jiné: podávání imunosupresiv (74,3 %) hematologická malignita (15,3 %) středně závažná/závažná sekundární imunodeficience (převážně hemodialýza) (15,1 %) transplantace solidního orgánu (14,2 %) do jednoho roku od ukončení terapie vedoucí k depleci B-buněk (13,3 %) solidní maligní tumor a probíhající léčba (3,4 %) transplantace hematopoetických kmenových buněk (2,0 %) středně závažná/závažná primární imunodeficience (1,6 %) pokročilá nebo neléčená infekce HIV (1,1 %) a terapie T-lymfocyty s chimerickým antigenním receptorem (0,3 %) Studie zahrnovala duální primární cílový parametr účinnosti, srovnávala účinnost sipavibartu s komparátorem v prevenci symptomatického onemocnění covid-19 (1) vyvolaného jakoukoli variantou viru SARS-CoV- 2 až do 181 dnů po poslední dávce potvrzeného pomocí RT-PCR a (2) vyvolané odpovídajícími variantami viru SARS-CoV-2 (variantám viru, které na základě údajů o sekvenci viru neobsahovaly mutaci F456L a u nichž se předpokládá citlivost na sipavibart) až do 181 dnů po poslední dávce potvrzeného pomocí RT-PCR. Pro každý z duálních primárních cílových parametrů byl proveden test superiority za účelem porovnání relativního rizika symptomatického onemocnění covid-19 mezi léčebnými rameny. Relativní snížení rizika, když byly příhody započítány bez ohledu na očkování proti onemocnění covid-19 / léčivých přípravků nebo na odslepení, je uvedeno v tabulce 3. Tabulka 3 Snížení relativního rizika symptomatického onemocnění covid-19 na základě primární analýzy dat N Počet příhod, n (%) Snížení relativního rizika, % (CI) b Celkový primární cílový parametr účinnostivíce než 6 měsíců po dávce 29,9 % (95 % CI: 13,4; 43,3) Sipavibart 1649 151 (9,2 %) Komparátor a 1631 207 (12,7 %) Primární cílový parametr účinnosti – odpovídající varianty více než 6 měsíců po dávce 35,3 % (95 % CI: 12,7; 52,0) Sipavibart 1649 72 (4,4 %) Komparátor a 1631 108 (6,6 %) CI = interval spolehlivosti, N = počet účastníků analýzy. a Komparátorem byl přípravek EVUSHELD 600 mg nebo placebo. b Nekontrolované na multiplicitu V konečné analýze vykazoval sipavibart celkové snížení rizika o 22,1 % (95% CI: 7,1; 34,7) v období šesti měsíců po intramuskulární dávce 300 mg u všech variant (229/1649 [13,9 %] příhod ve skupině se sipavibartem oproti 281/1631 [17,2 %] ve srovnávacím rameni). V případě srovnávací analýzy bez varianty F456L vykazoval sipavibart celkové snížení rizika o 32,4 % (95% CI: 9,4; 49,5) v období šesti měsíců po intramuskulární dávce 300 mg (78/1649 [4,7 %] příhod ve skupině se sipavibartem oproti 112/1631 [6,9 %] ve srovnávacím rameni). Medián doby sledování po druhé dávce byl 267 dní (rozmezí 5 až 358 dní). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sipavibartem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v preexpoziční profylaxi onemocnění covid-19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4. 2).