KAVIGALE 300 mg Injekčný/infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny, antivírusové monoklonálne protilátky, ATC kód: J06BD09 Mechanizmus účinku Sipavibart je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka IgG1, ktorá poskytuje pasívnu imunizáciu väzbou na väzbovú doménu receptora (receptor binding domain, RBD) spike proteínu SARS-CoV-2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Sipavibart je dlhodobo pôsobiaci, so substitúciami aminokyselín na predĺženie polčasu protilátky (YTE) a na zníženie efektorovej funkcie protilátky a potenciálneho rizika zosilnenia ochorenia závislého na protilátkach (TM). Sipavibart sa viaže na spike proteín RBD vírusu SARS-CoV-2 (BA.2) s rovnovážnou disociačnou konštantou KD=20,95 pM, čím blokuje väzbu RBD s ľudským receptorom ACE2. To má za následok blokádu vstupu vírusu. Antivírusová aktivita V neutralizačnom teste s pseudovírusom SARS-CoV-2 vykazoval sipavibart antivírusovú aktivitu prostredníctvom priamej neutralizácie. Antivírusová rezistencia Hodnotenie neutralizačnej citlivosti variantov identifikovaných prostredníctvom globálneho dohľadu a u účastníkov, ktorí dostali sipavibart, prebieha. Neutralizačná aktivita sipavibartu voči pseudovírusom variantov SARS-CoV-2 sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2 Údaje o neutralizačnej aktivite sipavibartu voči pseudovírusom variantovSARS-CoV-2 Pango línie so substitúciami spike proteínu Testované charakteristické substitúcie RBD Zníženie citlivostiv násobkoch a IC50 (ng/ml) Pango línie (pôvod) WHOoznačenie Pseudovírus b BA.2(rôzne krajiny) omikron BA.2 T19I:del24-26:A27S:G142D: V213G:G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:S477N:T478K: E484A:Q493R:Q498R:N501Y: Y505H:D614G:H655Y:N679K: P681H:N764K:D796Y:Q954H: N969K 0,8 10,7 Pango línie so substitúciami spike proteínu Testované charakteristické substitúcie RBD Zníženie citlivostiv násobkoch a IC50 (ng/ml) Pango línie (pôvod) WHOoznačenie Pseudovírus b BA.4/5(rôzne krajiny) omikron BA.4/5 T19I:del24-26:A27S:del69-70:G142D:V213G:G339D: S371F:S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N:N440K: L452R:S477N:T478K:E484A:F 486V:Q498R:N501Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K:P681H: N764K:D796Y:Q954H:N969K 0,4 4,7 BQ.1(Nigéria) omikron BQ.1 T19I:del24-26:A27S:del69-70:G142D:V213G:G339D: S371F:S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N:N440K: K444T:L452R:N460K:S477N: T478K:E484A:F486V:Q498R: N501Y:Y505H:D614G:H655Y: N679K:P681H:N764K:D796Y: Q954H:N969K 0,9 11,6 BQ.1.1(rôzne krajiny) omikron BQ.1.1 T19I:del24-26:A27S:del69-70:G142D:V213G:G339D: R346T:S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S:K417N: N440K:K444T:L452R:N460K: S477N:T478K:E484A:F486V: Q498R:N501Y:Y505H:D614G: H655Y:N679K:P681H:N764K: D796Y:Q954H:N969K 0,7 9,2 XBB(rôzne krajiny) omikron XBB T19I:del24-26:A27S:V83A: G142D: Y144-:H146Q:Q183E: V213E:G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N:N440K: V445P:G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:F486S:F490S: Q498R:N501Y:Y505H:D614G: H655Y:N679K:P681H:N764K:D796Y:Q954H:N969K 0,3 3,8 XBB.1(rôzne krajiny) omikron XBB.1 T19I:del24-26:A27S:V83A: G142D: Y144-:H146Q:Q183E: V213E:G252V:G339H:R346T: L368I:S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S:K417N: N440K:V445P:G446S:N460K: S477N:T478K:E484A:F486S: F490S:Q498R:N501Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K:P681H: N764K:D796Y:Q954H:N969K 0,3 3,6 Pango línie so substitúciami spike proteínu Testované charakteristické substitúcie RBD Zníženie citlivostiv násobkoch a IC50 (ng/ml) Pango línie (pôvod) WHOoznačenie Pseudovírus b XBB.1.5/XBB.1.9(rôzne krajiny) omikron XBB.1.5/ XBB.1.9 T19I:L24S:del25-27:V83A: G142D:del144:H146Q:Q183E: V213E:G252V:G339H:R346T: L368I:S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S:K417N: N440K:V445P:G446S:N460K: S477N:T478K:E484A:S486P: F490S:Q498R:N501Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K:P681H:N764K:D796Y:Q954H:N969K 0,4 5,8 XBB.1.16(India) omikron XBB.1.16 T19I:del24-26:A27S:V83A: G142D: Y144-:H146Q:E180V: Q183E:V213E:G252V:G339H: R346T:L368I:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P:G446S: N460K:S477N:T478R,E484A: F486P:F490S:Q498R:N501Y:Y505H:D614G:H655Y:N679K:P681H:N764K:D796Y:Q954H:N969 0,1 1,3 XBB.2.3(rôzne krajiny) omikron XBB.2.3 T19I:L24-:P25-:P26-:A27S: V83A:G142D:Y144-:H146Q: Q183E:V213E:D253G:G339H: R346T:L368I:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P:G446S: N460K:S477N:T478K:E484A: F486P:F490S:Q498R:N501Y: Y505H:P521S:D614G:H655Y: N679K:P681H:N764K:D796Y:Q954H:N969K 0,3 3,4 XBB.1.5.10/E G.5(rôzne krajiny) omikronXBB.1.5. 10/EG.5 XBB.1.5 + F456L > 50-násobne > 1 000 c EG.5.1(rôzne krajiny) omikron EG.5.1 XBB.1.5 + Q52H + F456L > 50-násobne > 1 000 c Pango línie so substitúciami spike proteínu Testované charakteristické substitúcie RBD Zníženie citlivostiv násobkoch a IC50 (ng/ml) Pango línie (pôvod) WHOoznačenie Pseudovírus b BA.2.86 d (rôzne krajiny) omikron BA.2.86 T19I:R21T:L24-:P25-:P26-: A27S:S50L:H69-:V70-: V127F:G142D:Y144-:F157S: R158G:N211-:L212I:V213G: L216F:H245N:A264D:I332V: G339H: K356T:S371F:S373P: S375F:T376A:R403K:D405N: R408S:K417N:N440K:V445H: G446S:N450D:L452W:N460K: S477N:T478K:N481K:V483-:E484K:F486P:Q498R:N501Y: Y505H:E554K:A570V:D614G: P621S:H655Y:I670V:N679K:P681R:N764K:D796Y:S939F: Q954H:N969K:P1143L 0,3 3,8 JN.1(rôzne krajiny) omikron JN.1 T19I:R21T:L24-:P25-:P26-: A27S:S50L:H69-:V70-:V127F: G142D:Y144-:F157S:R158G: N211-:L212I:V213G: L216F: H245N:A264D:I332V:G339H: K356T:S371F:S373P:S375F: T376A:R403K:D405N:R408S: K417N:N440K:V445H:G446S: N450D:L452W:L455S:N460K: S477N:T478K:N481K:V483-:E484K:F486P:Q498R: N501Y:Y505H:E554K:A570V: D614G:P621S:H655Y:I670V: N679K:P681R:N764K:D796Y:S939F:Q954H:N969K:P1143L 6,2 83,1 KP.2, KP.3,LB.1, KP.3.1.1(rôzne krajiny) rôzne Definujúca mutácia: F456L > 50-násobne c > 1 000 c,e a Rozmedzie zníženej in vitro účinnosti naprieč rôznymi súbormi súbežne sa vyskytujúcich substitúcií a/alebo testovacích laboratórií využívajúcich testy na výskumnej úrovni; priemerná násobná zmena polovičnej maximálnej inhibičnej koncentrácie (IC 50 ) monoklonálnych protilátok požadovaná pre 50 % zníženie infekcie v porovnaní s referenčným kmeňom divokého typu (Wuhan D614G). b Pseudovírusy exprimujúce celý spike proteín variantu SARS-CoV-2 a individuálne charakteristické substitúcie spike proteínu. c Sipavibart sa nepovažuje za účinný voči tomuto variantu. d BA.2.86 zahŕňa BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 a JN.3, ktoré majú rovnakú sekvenciu spike proteínu SARS-CoV-2. e Predpokladaná hodnota IC50 založená na prítomnosti mutácie F456L vo variante. Imunogenicita Protilátky proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) vyvolané liečbou boli detegované menej často (0,8 % (5/611)) u osôb s hodnotiteľnými ADA údajmi. Nepozoroval sa žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Údaje sú však stále obmedzené. Klinická účinnosť SUPERNOVA parentálna štúdia, hlavná kohorta Parentálna štúdia SUPERNOVA, hlavná kohorta, je randomizované (1:1), dvojito zaslepené, komparátorom kontrolované klinické skúšanie fázy III skúmajúce sipavibart v preexpozičnej profylaxii COVID-19 u imunokompromitovaných dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov. Táto štúdia začala v marci 2023 a primárna analýza je datovaná v apríli 2024 počas obdobia, v ktorom cirkulovali zmiešané varianty, vrátane citlivých aj necitlivých variantov. Finálna analýza je datovaná v júni 2025, po ukončení všetkých návštev účastníkov skúšania v centre klinického skúšania. Celkovo 1 669 dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou minimálne 40 kg bolo randomizovaných na podanie jednorazovej dávky sipavibartu 300 mg intramuskulárnou injekciou a 1 666 bolo randomizovaných na podanie komparátora (tixagevimab 300 mg + cilgavimab 300 mg alebo placebo). Účastníci dostali druhú dávku sipavibartu 300 mg alebo placebo 6 mesiacov po úvodnej dávke. Štúdia vylúčila účastníkov, ktorí dostali očkovaciu látku COVID-19 alebo tých, ktorí mali v anamnéze laboratórne alebo rýchlym testom potvrdenú infekciu SARS-CoV-2 v priebehu 3 mesiacov pred prvou návštevou. Pri predbežnej analýze bol medián času sledovania po druhej dávke 61 dní (rozsah 1 až 180 dní). Východiskové demografické údaje boli vyvážené v liečebných ramenách so sipavibartom a komparátorom. Medián veku bol 60 rokov [36,3 % vo veku 65 rokov alebo starší, 15 účastníkov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov (vrátane 8, ktorí dostávali sipavibart)], 56,8 % účastníkov boli ženy, 74,1 % boli kaukazskej rasy, 6,5 % boli aziati, 12,1 % boli černosi/afroameričania a 21,5 % boli hispánci/latinskoameričania. Všetci účastníci mali aspoň jeden imunokompromitujúci klinický stav, napríklad: užívanie imunosupresív (74,3 %) hematologická malignita (15,3 %) stredne ťažké/ťažké sekundárne imunodeficiencie (predovšetkým hemodialýza) (15,1 %) transplantácia solídneho orgánu (14,2 %) do jedného roka od podania liečby na depléciu B-buniek (13,3 %) rakovina solídneho nádoru a prebiehajúca liečba (3,4 %) transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (2,0 %) stredne ťažká/ťažká primárna imunodeficiencia (1,6 %) pokročilá alebo neliečená infekcia HIV (1,1 %) a liečba T-bunkami chimérického antigénneho receptora (0,3 %) Štúdia zahŕňala duálne primárne koncové ukazovatele účinnosti, porovnávajúce účinnosť sipavibartu s komparátorom pri prevencii symptomatického COVID-19 (1) spôsobeného ktorýmkoľvek variantom SARS-CoV-2 až 181 dní po poslednej dávke potvrdenom RT-PCR a (2) pripisovateľné zhodné varianty (varianty, ktoré neobsahujú mutáciu F456L na základe údajov o vírusovom sekvenovaní a očakáva sa, že budú citlivé na sipavibart) do 181 dní po poslednej dávke potvrdenej RT-PCR. Pre každý z dvoch primárnych koncových bodov sa vykonal test nadradenosti na porovnanie relatívneho rizika symptomatického COVID-19 medzi liečebnými ramenami. Zníženie relatívneho rizika tam, kde sa udalosti počítali bez ohľadu na očkovania/lieky proti COVID-19 alebo odslepenie, je uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3 Zníženie relatívneho rizika symptomatického COVID-19 na základe primárnej analýzy N Počet udalostí, n (%) Zníženie relatívneho rizika, % (IS) b Celkový primárny koncový ukazovateľ účinnosti počas6 mesiacov po dávke 29,9 % (95 % IS: 13,4; 43,3) Sipavibart 1 649 151 (9,2 %) Komparátor a 1 631 207 (12,7 %) Primárny koncový ukazovateľ účinnosti zodpovedajúceho variantu počas 6 mesiacov po dávke 35,3 % (95 % IS: 12,7; 52,0) Sipavibart 1 649 72 (4,4 %) Komparátor a 1 631 108 (6,6 %) IS = interval spoľahlivosti, N = počet účastníkov v analýze. a Komparátorom bol buď tixagevimab + cilgavimab alebo placebo. b Nekontrolované na multiplicitu. Vo finálnej analýze sipavibart preukázal celkové zníženie rizika o 22,1 % (95 % IS: 7,1; 34,7) počas šesťmesačného obdobia po intramuskulárnej dávke 300 mg pre všetky varianty (229/1 649 [13,9 %] udalostí v skupine so sipavibartom oproti 281/1 631 [17,2 %] v skupine s komparátorom). V analýze zhodných variantov bez mutácie F456L sipavibart preukázal celkové zníženie rizika o 32,4 % (95 % IS: 9,4; 49,5) počas šesťmesačného obdobia po intramuskulárnej dávke 300 mg (78/1 649 [4,7 %] udalostí v skupine so sipavibartom oproti 112/1 631 [6,9 %] v skupine s komparátorom). Medián doby následného sledovania po druhej dávke bol 267 dní (rozsah 5 až 358 dní). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sipavibartom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v preexpozičnej profylaxii COVID-19 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).