NILOTINIB ACCORD 150MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL ATC kód: L01EA03 Mechanismus účinku Nilotinib je silný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Přípravek se s vysokou afinitou váže na vazebná místa ATP, a tím účinně inhibuje divoký typ BCR-ABL. Přípravek je účinný proti 32 ze 33 imatinib-rezistentních mutantních forem BCR-ABL. V důsledku této biochemické aktivity nilotinib selektivně inhibuje proliferaci a vyvolává apoptózu buněčných linií a u primárně leukemických buněk s filadelfským chromozomem pacientů s CML. U myších modelů CML nilotinib po perorálním podání samostatně redukuje nádorovou zátěž a prodlužuje přežití. Farmakodynamické účinky Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src, s výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML (viz tabulka 4). Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu (fosforylace IC50 nM) BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210 Klinická účinnost Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromosomu v chronické fázi. Pacienti byli diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou hydroxykarbamidu (hydroxyurey) a/nebo anagrelidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k podávání nilotinibu 300 mg dvakrát denně (n = 282), nilotinibu 400 mg dvakrát denně (n = 281) nebo imatinibu 400 mg jednou denně (n = 283). Randomizace byla stratifikována za pomoci Sokalova skóre v době diagnózy. Výchozí charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. Celkem 12,8 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen (56,0 % v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně). Více než 60 % pacientů byli běloši a 25 % všech pacientů byli Asijci. Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů (či dříve při předčasném ukončení léčby pacienta). Následné analýzy hodnotí stav pacientů po dosažení 24, 36, 48, 60 a 72 měsíců léčby (nebo ukončení léčby dříve). Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců v terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl 593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12 měsících. MMR byla definovaná jako ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % dle mezinárodní stupnice (IS) měřená RQ-PCR, což odpovídá ≥ 3 log snížení BCR-ABL transkriptu od standardizované výchozí úrovně. Míra MMR ve 12 měsících byla statisticky významně vyšší pro nilotinib 300 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (44,3 % oproti 22,3 %, p < 0,0001). Míra MMR ve 12 měsících byla také statisticky významně vyšší pro nilotinib 400 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (42,7 % oproti 22,3 %, p < 0,0001). Míry MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně. Míry MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 5. Tabulka 5 Míry MMR Nilotinib 300 mg dvakrátdenněn = 282 (%) Nilotinib 400 mg dvakrátdenněn = 281 (%) Imatinib 400 mg jednoudenněn = 283 (%) MMR ve 12 měsících Odpověď (95% CI) 44,3 1 (38,4; 50,3) 42,7 1 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6) MMR ve 24 měsících Odpověď (95% CI) 61,7 1 (55,8; 67,4) 59,1 1 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4) MMR ve 36 měsících 2 Odpověď (95% CI) 58,5 1 (52,5; 64,3) 57,3 1 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5) MMR ve 48 měsících 3 Odpověď (95% CI) 59,9 1 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8) MMR v 60 měsících 4 Odpověď (95% CI) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1) MMR v 72 měsících 5 Odpověď (95% CI) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1Cochran-Mantel-Haenszelův (CMH) test p-hodnoty pro míru odpovědi (oproti imatinibu 400 mg) < 0,0001 2Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve 36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 (35,2 %) pacientů (87 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nehodnotitelných stanovení PCR (n = 17), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 7) nebo ukončení před 36. měsícem léčby (n = 175). 3Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 305 (36,1 %) pacientů nebyla ve 48 měsících MMR vyhodnotitelná (98 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 119 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 18), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 48 měsíců (n = 279). 4Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 332 (38,1 %) pacientů nebyla v 60 měsících MMR vyhodnotitelná (99 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 130 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 9), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 60 měsíců (n = 305). 5Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 395 (46,7 %) pacientů nebyla v 72 měsících MMR vyhodnotitelná (130 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 25), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 72 měsíců (n = 362). Míry MMR v různých časových bodech (mezi pacienty s odpovědí na léčbu jsou zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů) (viz obrázek 1). Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283) Během 6 let Během 4 let Během 5 let Během 3 let Během 2 let 71 %; P < 0,0001 76 %; P < 0,0001 77 %; P < 0,0001 79 %; P < 0,0001 73 %; P < 0,0001 77 %; P < 0,0001 77 %; P < 0,0001 73 %; P < 0,0001 Během 1 roku 55 %; P < 0,0001 51 %; P < 0,0001 70 %; P < 0,0001 61 %; P < 0,0001 61 % 60 % 56 % 53 % 44 % 27 % 100 90 80 Kumulativní výskyt MMR, % 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Měsíce od randomizace 66 72 Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstala ve všech časových bodech míra MMR konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem. V retrospektivních analýzách dosáhlo 91 % (234/258) pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně hodnot BCR-ABL ≤ 10 % ve 3 měsících léčby oproti 67 % (176/264) pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Pacienti s hodnotami BCR-ABL ≤ 10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší výskyt celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli této hodnoty molekulární odpovědi (94,5 % oproti 77,1 % [p = 0,0005]). Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (HR = 2,17 a stratifikovaná hodnota log-rank p < 0,0001 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně, HR = 1,88 a stratifikovaná hodnota log-rank p < 0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně). Podíly pacientů, u nichž bylo dosaženo molekulární odpovědi ≤ 0,01 % a ≤ 0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou uvedeny v tabulce 6, a podíly pacientů, u nichž bylo dosaženo molekulární odpovědi ≤ 0,01 % a ≤ 0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou znázorněny na obrázcích 2 a 3. Molekulární odpověď ≤ 0,01 % IS odpovídá ≥ 4 log redukci hladiny transkriptu BCR-ABL a ≤ 0,0032 % IS odpovídá ≥ 4,5 log redukci hladiny transkriptu BCR-ABL oproti standardizovanému výchozímu stavu. Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi ≤ 0,01% (pokles o 4 log) a ≤ 0,0032% (pokles o 4,5 log) Nilotinib300 mg dvakrát denněn = 282 (%) Nilotinib400 mg dvakrát denněn = 281 (%) Imatinib400 mg jednou denněn = 283 (%) ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % Ve 12 měsících 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4 Ve 24 měsících 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8 Ve 36 měsících 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1 Ve 48 měsících 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2 V 60 měsících 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8 V 72 měsících 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0 Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤ 0,01% (pokles o 4-log) Kumulativní výskyt molekulární odpovědi 4 (BCR-ABL ≤0.01% v mezinárodním měřítku), % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283) Během 5 let Během 6 let 67 %; P < 0,0001 Během 4 let 66 %; P < 0,0001 Během 3 let 50 %; P < 0,0001 56 %; P < 0,0001 65 %; P < 0,0001 63 %; P < 0,0001 Během 2 let Během 1 roku 39 %; P < 0,0001 44 %; P < 0,0001 50 %; P < 0,0001 43 % 20 %; P < 0,0001 42 % 15 %; P = 0,0004 33 %; P < 0,0001 32 % 26 % 18 % 6% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Měsíce od randomizace 66 72 Obrázek 3 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤ 0,0032% (pokles o 4,5-log) Kumulativní výskyt molekulární odpovědi 4.5 (BCR-ABL ≤0.0032% v mezinárodním měřítku), % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283) Během 5 let Během 6 let 56 %; P < 0,0001 54 %; P < 0,0001 Během 4 let 40 %; P < 0,0001 55 %; P < 0,0001 Během 3 let 52 %; P < 0,0001 Během 1 roku Během 2 let 25 %; P < 0,0001 32 %; P < 0,0001 11 %; P < 0,0001 7 %; P < 0,0001 1 % 37 %; P = 0,0002 31 % 33 % 28 %; P = 0,0003 23 % 19 %; P = 0,0006 9 % 15 % 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Měsíce od randomizace 66 72 Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR, byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % (95% CI: 88,6–96,4 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % (95% CI: 88,5–95,9 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 88,0 % (95% CI: 83,0–93,1 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně. Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) byla definována jako 0 % Ph+ metafáze v kostní dřeni na základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažená míra CCyR ve 12 měsících (zahrnuje na léčbu odpovídající pacienty, kteří dosáhli CCyR během 12 měsíců) byla statisticky vyšší pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz tabulka 7. Míra CCyR během 24 měsíců (zahrnuje pacienty, kteří dosáhli CCyR ve 24 měsících nebo dříve, jako respondéry) byla statisticky významně vyšší pro obě skupiny s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 400 mg dvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně. Tabulka 7 Nejlepší míra CCyR Nilotinib 300 mg dvakrátdenněn = 282 (%) Nilotinib 400 mg dvakrátdenněn = 281 (%) Imatinib 400 mg jednoudenněn = 283 (%) Během 12 měsíců Odpověď (95% CI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Žádná odpověď 19,9 22,1 35,0 CMH test p-hodnoty pro míruodpovědi (vs. imatinib 400 mgjednou denně) < 0,0001 0,0005 Během 24 měsíců Odpověď (95% CI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Žádná odpověď 13,1 15,3 23,0 CMH test p-hodnoty pro míru odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně) 0,0018 0,0160 Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % (95% CI: 97,9–100 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 98,7 % (95% CI: 97,1–100 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 97,0 % (95% CI: 94,7–99,4 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně. Progrese do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC) během léčby je definovaná jako doba od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně, u 3 pacientů na nilotinibu 400 mg dvakrát denně a u 12 pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 72 měsících byly 99,3 %, 98,7 % a 95,2 % (HR = 0,1599 a stratifikovaný log-rank p = 0,0059 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2457 a stratifikovaný log-rank p = 0,0185 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně). Do 2letých analýz nebyly při léčbě hlášené nové případy progrese do AP/BC. Při zahrnutí klonální evoluce jako kritéria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické krize během léčby v době ukončení sběru dat celkem 25 pacientů (3 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize zahrnující klonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % (HR = 0,1626 a stratifikovaný log-rank p = 0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a stratifikovaný log-rank p = 0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně). Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů (21 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 23 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Dvacet šest (26) z těchto 55 úmrtí souviselo s CML (6 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 4 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 16 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly přeživších pacientů v 72 měsících byly 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % (HR = 0,8934 a stratifikovaný log-rank p = 0,7085 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR = 0,4632 a stratifikovaný log-rank p = 0,0314 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem). Vezmou-li se v úvahu pouze úmrtí související s CML, odhadované míry celkového přežití v 72 měsících byly 97,7 %, 98,5 % a 93,9 % (HR = 0,3694 a stratifikovaný log-rank p = 0,0302 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR = 0,2433 a stratifikovaný log-rank p = 0,0061 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem). Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost nilotinibu u dospělých pacientů s CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, s odděleně léčenými rameny pro chronické a akcelerované fáze onemocnění. Účinnost byla stanovena na základě 321 pacientů v chronické fázi (CP) a 137 pacientů v akcelerované fázi (AP) zařazených do studie. Medián trvání léčby byl 561 dnů u pacientů v CP a 264 dnů u pacientů v AP (viz tabulka 8). Nilotinib byl podáván kontinuálně (dvakrát denně 2 hodiny po jídle a žádné jídlo nebylo podáváno nejméně jednu hodinu po aplikaci přípravku), dokud nebyla prokázána neadekvátní odpověď nebo progrese onemocnění. Byla povolena dávka 400 mg dvakrát denně a navýšení dávky na 600 mg dvakrát denně. Tabulka 8 Trvání expozice nilotinibu Chronická fáze n = 321 Akcelerovaná fáze n = 137 Medián trvání léčby ve dnech(25.–75. percentil) 561(196–852) 264(115–595) Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) nebo progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu zahrnovala pacienty, kteří ukončili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a v době vstupu do studie nedosáhli velké cytogenetické odpovědi. Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib netolerovalo. Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými cytostatiky zahrnujícími imatinib, hydroxykarbamid a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní, u kterých selhala orgánová transplantace (tabulka 9). Medián nejvyšší předchozí dávky imatinibu byl 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla ≥ 600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 % pacientů dostávalo dávky imatinibu ≥ 800 mg/den. Tabulka 9 Charakteristiky průběhu CML u zařazených pacientů Chronická fáze (n = 321) Akcelerovaná fáze (n = 137)* Medián doby od diagnózy v měsících 58 71 (rozmezí) (5–275) (2–298) Imatinib Rezistentní 226 (70 %) 109 (80 %) Netolerující bez MCyR 95 (30 %) 27 (20 %) Medián doby léčby imatinibem ve 975 857 dnech (519–1 488) (424–1 497) (25.–75. percentil) Předchozí hydroxykarbamid 83 % 91 % Předchozí interferon 58 % 50 % Předchozí transplantace kostní dřeně 7 % 8 % * Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v chronické fázi (CP) byla velká cytogenetická odpověď (MCyR) definovaná jako eliminace (CCyR, kompletní cytogenetická odpověď) nebo signifikantní snížení na < 35 % Ph+ metafází (částečná cytogenetická odpověď) Ph+ hematopoetických buněk. Kompletní hematologická odpověď (CHR) byla u pacientů v CP hodnocena jako sekundární cílový parametr. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi (AP) byla úplná, potvrzená hematologická odpověď (HR), definovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění. Chronická fáze Míra MCyR byla u 321 pacientů v CP 51 %. Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během 3 měsíců (medián 2,8 měsíce) od zahájení léčby nilotinibem a přetrvávala. Medián doby do dosažení CCyR lehce přesáhl 3 měsíce (medián 3,4 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo MCyR 77 % (95% CI: 70–84 %) pacientů, kteří této odpovědi dosáhli. Medián trvání MCyR nebyl dosažen. Ve 24. měsíci stále vykazovalo CCyR 85 % (95% CI: 78–93 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání CCyR nebyl dosažen. Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR rychleji (1,9 vs 2,8 měsíce). Z pacientů v CP bez výchozí CHR dosáhlo CHR 70 %, medián doby dosažení CHR byl 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce. Odhadovaná míra 24měsíčního celkového přežití u pacientů s CML-CP byla 87 %. Akcelerovaná fáze Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %. Většina respondérů dosáhla HR při léčbě nilotinibem časně (medián 1,0 měsíc) a tato byla trvalá (medián trvání potvrzené HR byl 24,2 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo HR 53 % (95% CI: 39–67 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Míra MCyR byla 30 % s mediánem doby do odpovědi 2,8 měsíce. Ve 24. měsíci stále vykazovalo MCyR 63 % (95% CI: 45–80 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání MCyR byl 32,7 měsíce. Odhadovaná míra 24měsíčního celkového přežití u pacientů s CML-AP byla 70 %. Míry odpovědí v obou větvích léčby jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10 Odpovědi u CML (Podíl nejlepší odpovědi) Chronická fáze Akcelerovaná fáze Netoleruj ící(n = 95) Rezistentn í(n = 226) Celkem (n = 321) Netolerují cí(n = 27) Rezistentn í(n = 109) Celkem* (n = 137) Hematologickáodpověď (%) Souhrnně (95% - - - 48 (29–68) 51 (42–61) 50 (42–59) CI) 87 (74– 65 (56–72) 70 1 (63– 37 28 30 Kompletní 94) - 76) 7 10 9 NEL - - - 4 13 11 Návrat do CP - Cytogenetickáodpověď (%) Velká (95% CI) 57 (46– 49 (42–56) 51 (46–57) 33 (17–54) 29 (21–39) 30 (22–38) Kompletní 67) 35 37 22 19 20 Částečná 41 14 15 11 10 10 16 NEL = žádný průkaz leukemie/odpověď kostní dřeně 1114 CP pacientů mělo výchozí CHR a nebyli proto hodnotitelní z hlediska kompletní hematologické odpovědi *Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. Data týkající se účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou dosud k dispozici. Do studie fáze II byly také zahrnuty samostatná léčebná ramena za účelem hodnotit nilotinib ve skupině pacientů v CP a AP, kteří byli extenzivně předtím léčeni četnými druhy léčby zahrnujícími vedle imatinibu jiný inhibitor tyrosinkinázy. Z těchto pacientů bylo 30 ze 36 (83 %) rezistentních, ne intolerantních. U 22 pacientů v CP hodnocených pro účinnost vedla léčba nilotinibem u 32 % k MCyR a u 50 % ke CHR. U 11 pacientů v AP, hodnocených z hlediska účinnosti, vedla léčba k HR celkově u 36 % nemocných. Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů v chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací. Nilotinib prokázal účinnost u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I. Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby a dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi V otevřené, jednoramenné studii bylo 215 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby po dobu ≥ 2 roky, a kteří dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační fáze terapie nilotinibem). Celkem 190 z 215 pacientů (88,4 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační fáze terapie, definováno podle následujících kritérií: hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) byly alespoň MR 4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) s trváním po dobu jednoho roku poslední hodnota byla MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) ne více než dvě měření byla v hodnotách mezi MR 4,0 a MR 4,5 (0,0032 % IS < BCR- ABL/ABL ≤ 0,01 % IS). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s MMR po 48 týdnech od zahájení TFR fáze (pacient, který vyžadoval opětovné zahájení léčby, byl označen jako nonrespondér). Tabulka 11 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem v první linii léčby Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze 190 Týdny od začátku TFR 48 týdnů 264 týdnů Pacienti zůstávající v MMR nebo lepší 98 (51,6 %, [95% CI: 44,2;58,9]) 79 [2] (41,6 %, 95% CI:34,5; 48,9) Pacienti, kteří ukončili TFR 93 [1] 109 kvůli ztrátě MMR 88 (46,3 %) 94 (49,5 %) z ostatních důvodů 5 15 Pacienti, kteří opětovně zahájili léčbu po ztrátě MMR 86 91 opětovné dosažení MMR 85 (98,8 %) 90 (98,9 %) opětovné dosažení MR 4,5 76 (88,4 %) 84 (92,3 %) Jeden pacient neztratil MMR do 48. týdne, ale ukončil fázi TFR. U dvou pacientů nebylo hodnocení PCR dostupné v týdnu 264, proto jejich odpověď nebyla zohledněna v analýze 264. týdne při ukončení sběru dat. Období, do kdy 50 % všech opětovně léčených pacientů znovu získalo MMR a MR 4,5, bylo 7 a 12,9 týdnů v uvedeném pořadí. Kumulativní míra opětovně dosaženého MMR v týdnu 24 po opětovném zahájení léčby byla 97,8 % (89/91 pacientů) a opětovně dosažené MR 4,5 v týdnu 48 bylo 91,2 % (83/91 pacientů). Na základě Kaplan-Meierových analýz byl medián trvání přežití bez léčby (TFS) 120,1 týdnů (95% CI: 36,9, nelze odhadnout [NE]) (obrázek 4); u 91 ze 190 pacientů (47,9 %) nebylo TFS hodnoceno. Obrázek 4 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletní soubor pro analýzu) Pat Evt Cen 190 99 91 Cenzorovaná pozorování 100 90 80 Přežití bez léčby (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 Doba od TFR (týdny) V riziku : Události 190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99 Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi při léčbě nilotinibem po předchozí terapii imatinibem V otevřené, jednoramenné studii bylo 163 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří užívali inhibitory tyrosinkinázy (TKI) po dobu ≥ 3 roky (imatinib jako počáteční TKI terapie po dobu více než 4 týdnů bez prokazatelné MR 4,5 na imatinib v době přechodu na nilotinib, následně léčba nilotinibem po dobu alespoň 2 let), a kteří při léčbě nilotinibem dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační terapie nilotinibem). Celkem 126 ze 163 pacientů (77,3 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační fáze terapie, definované podle následujícího kritéria: - hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) nepotvrdily ztrátu MR 4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032 % IS) v průběhu jednoho roku. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby. Tabulka 12 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem po předchozí léčbě imatinibem Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze 126 Týdny od začátku TFR 48 týdnů 264 týdnů pacienti s MMR, nepotvrzená ztráta MR4,0 a bez opětovného zahájení léčbynilotinibem 73 (57,9 %, [95% CI: 48,8;66,7]) 54 (42,9 % [54/126, 95%CI: 34,1; 52,0]) Pacienti, kteří ukončili TFR 53 74[1] kvůli potvrzené ztrátě MR 4,0 nebo ztrátě MMR 53 (42,1 %) 61 (82,4 %) z ostatních důvodů 0 13 Pacienti s opětovně zahájenou léčbou po ztrátě MMR nebo potvrzené ztrátěMR 4,0 51 59 opětovné dosažení MR 4,0 48 (94,1 %) 56 (94,9 %) opětovné dosažení MR 4,5 47 (92,2 %) 54 (91,5 %) [1] dva pacienti měli MMR (PCR hodnocení) v týdnu 264, ale ukončili později léčbu a neměli další PCR hodnocení. Na základě Kaplan-Meierových analýz byl odhadovaný medián doby léčby nilotinibem pro opětovné dosažení MR 4,0 a MR 4,5 11,1 týdnů (95% CI: 8,1, 12,1) a 13,1 týdnů (95% CI: 12,0, 15,9). Kumulativní míra opětovně dosaženého MR4 a MR5 do týdne 48 po opětovném zahájení léčby byla 94,9 % (56/59 pacientů) a 91,5 % (54/59 pacientů) v uvedeném pořadí. Medián přežití bez léčby (TFS) je 224 týdnů (95% CI: 39,9, NE) (obrázek 5); 63 ze 126 pacientů (50,0 %) nebylo TFS hodnoceno. Obrázek 5 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletní analýza) Pat Evt Cen 126 63 63 Cenzorovaná pozorování 100 90 Přežití bez léčby (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 Doba od TFR (týdny) V riziku : Události 126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 Pediatrická populace V hlavní pediatrické studii s nilotinibem byl nilotinib podáván celkem 58 pacientům ve věku od 2 do < 18 let (25 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu a 33 pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní CML v chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu) v dávce 230 mg/m 2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší možnou dávku 50 mg (až na maximální jednorázovou dávku 400 mg). Klíčové údaje ze studie jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13 Souhrn údajů hlavní pediatrické studie s nilotinibem Nově diagnostikovaní Ph+CML-CP pacienti (n = 25) Rezistentní nebo intolerantní Ph+ CML-CP pacienti(n = 33) Medián doby léčby v měsících,(rozmezí) 51,9 (1,4–61,2) 60,5 (0,7–63,5) Medián (rozmezí) současnésíly dávky (mg/m 2 /den) 377,0 (149–468) 436,9 (196–493) Relativní síla dávky (%) oproti plánované dávce 230 mg/m 2 dvakrát denně Medián (rozmezí) 82,0 (32–102) 95,0 (43–107) Počet pacientů s > 90% 12 (48,0 %) 19 (57,6 %) MMR (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) ve 12 cyklech, (95% CI) 60 %, (38,7, 78,9) 48,5 %, (30,8, 66,5) MMR v cyklu 12, (95% CI) 64,0 %, (42,5, 82,0) 57,6 %, (39,2, 74,5) MMR v cyklu 66, (95% CI) 76,0 %, (54,9, 90,6) 60,6 %, (42,1, 77,1) Medián doby MMR v měsících(95% CI) 5,56 (5,52, 10,84) 2,79 (0,03, 5,75) Počet pacientů (%) s MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)v cyklu 66 14 (56,0 %) 9 (27,3 %) Počet pacientů (%) s MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) v cyklu 66 11 (44,0 %) 4 (12,1 %) Potvrzená ztráta MMR upacientů, kteří dosáhli MMR 3 z 19 Žádný z 20 Akutní mutace během léčby Žádný Žádný Progrese onemocnění během léčby 1 pacient dočasně odpovídaltechnické definici pro progresi do AP/BC* 1 pacient progredoval doAP/BC po 10,1 měsících léčby Celkové přežití Počet případů 0 0 Úmrtí během léčby 3 (12 %) 1 (3 %) Úmrtí během následnéhoobdobí přežití Nelze odhadnout Nelze odhadnout *Jeden pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC (kvůli zvýšenému počtu bazofilních granulocytů) jeden měsíc po zahájení léčby nilotinibem (s dočasným přerušením léčby na 13 dní během prvního cyklu). Pacient setrval ve studii, vrátil se do CP a byl v CHR a CCyR po 6 cyklech léčby nilotinibem.