Krufton 150 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory BCR-ABL tyrozínkinázy, ATC kód: L01EA03.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Nilotinib je účinný inhibítor aktivity ABL-tyrozínkinázy onkoproteínu BCR-ABL v bunkových líniách aj v primárnych leukemických bunkách s pozitívnym chromozómom Philadelphia. Liečivo sa s vysokou afinitou viaže na väzbové miesto ATP takým spôsobom, že je účinným inhibítorom BCR- ABL divokého typu a zachováva si aktivitu voči 32/33 mutantných foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu. V dôsledku tejto biochemickej aktivity nilotinib selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií a primárnych leukemických buniek s pozitívnym chromozómom Philadelphia u pacientov s CML. Na myšacích modeloch CML nilotinib ako jediná použitá látka po perorálnom podávaní znižuje nádorovú záťaž a predlžuje prežívanie. Farmakodynamické účinky Nilotinib má malý alebo žiadny účinok na väčšinu ďalších skúmaných proteínkináz vrátane Src, okrem kináz receptorov PDGF, KIT a efrínu, ktoré inhibuje v koncentráciách v rozmedzí dosahovanom po perorálnom podaní terapeutických dávok odporúčaných na liečbu CML (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4 Profil nilotinibu voči kinázam (fosforylácia IC50 nM) BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210 Klinická účinnosť Klinické štúdie pri novodiagnostikovanej CML v chronickej fáze Na stanovenie účinnosti nilotinibu oproti imatinibu sa uskutočnilo otvorené multicentrické randomizované klinické skúšanie fázy III s 846 dospelými pacientmi s novodiagnostikovanou CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia v cytogeneticky potvrdenej chronickej fáze. Pacientom bolo ochorenie diagnostikované v priebehu posledných šiestich mesiacov a v minulosti neboli liečení, s výnimkou hydroxyurey a/alebo anagrelidu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1, aby dostávali buď nilotinib 300 mg dvakrát denne (n = 282), nilotinib 400 mg dvakrát denne (n = 281) alebo imatinib 400 mg raz denne (n = 283). Randomizácia bola stratifikovaná podľa Sokalovho rizikového skóre v čase stanovenia diagnózy. Východiskové charakteristiky boli medzi troma skupinami liečby dobre vyvážené. Medián veku bol 47 rokov v oboch skupinách nilotinibu a 46 rokov v skupine imatinibu, pričom 12,8 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov v skupine liečby nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 10,0 % v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 12,4 % v skupine imatinibu 400 mg raz denne. Počet liečených mužov bol o niečo vyšší než žien (56,0 % v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 62,3 % v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 55,8 % v skupine imatinibu 400 mg raz denne). Viac než 60 % všetkých pacientov boli belosi a 25 % všetkých pacientov boli Ázijčania. Primárna analýza údajov sa vykonala v čase, keď všetkých 846 pacientov ukončilo 12 mesiacov liečby (alebo ju vysadilo skôr). Následné analýzy sa týkajú času, keď pacienti ukončili 24, 36, 48, 60 a 72 mesiacov liečby (alebo ju vysadili skôr). Medián trvania liečby bol približne 70 mesiacov v skupinách liečby nilotinibom a 64 mesiacov v skupine imatinibu. Medián skutočnej veľkosti dávky bol 593 mg/deň pri nilotinibe 300 mg dvakrát denne, 772 mg/deň pri nilotinibe 400 mg dvakrát denne a 400 mg/deň pri imatinibe 400 mg raz denne. Táto štúdia naďalej pokračuje. Primárnym parametrom účinnosti bola veľká molekulová odpoveď (major molecular response, MMR) po 12 mesiacoch. MMR bola definovaná ako ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % podľa medzinárodnej škály (IS) pri stanovení RQ-PCR, čo zodpovedá poklesu BCR-ABL transkriptov ≥ 3 log oproti štandardizovanej východiskovej hodnote. Podiel MMR po 12 mesiacoch bol štatisticky významne vyšší pri nilotinibe 300 mg dvakrát denne v porovnaní s imatinibom 400 mg raz denne (44,3 % oproti 22,3 %, p < 0,0001). Podiel MMR po 12 mesiacoch bol tiež štatisticky významne vyšší pri nilotinibe 400 mg dvakrát denne v porovnaní s imatinibom 400 mg raz denne (42,7 % oproti 22,3 %, p < 0,0001). Podiel MMR po 3, 6, 9 a 12 mesiacoch bol 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pri nilotinibe 300 mg dvakrát denne, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pri nilotinibe 400 mg dvakrát denne a 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pri imatinibe 400 mg raz denne. Podiely MMR v 12., 24., 36., 48., 60. a 72. mesiaci sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5 Podiel MMR Nilotinib300 mg dvakrát denne n = 282( %) Nilotinib400 mg dvakrát denne n = 281( %) Imatinib400 mg raz denne n = 283( %) MMR v 12. mesiaci Odpoveď (95 % IS) 44,3 1 (38,4 – 50,3) 42,7 1 (36,8 – 48,7) 22,3 (17,6 – 27,6) MMR v 24. mesiaci Odpoveď (95 % IS) 61,7 1 (55,8 – 67,4) 59,1 1 (53,1 – 64,9) 37,5 (31,8 – 43,4) MMR v 36. mesiaci 2 Odpoveď (95 % IS) 58,5 1 (52,5 – 64,3) 57,3 1 (51,3 – 63,2) 38,5 (32,8 – 4,5) MMR v 48. mesiaci 3 Odpoveď (95 % IS) 59,9 1 (54,0 – 65,7) 55,2 (49,1 – 61,1) 43,8 (38,0 – 49,8) MMR v 60. mesiaci 4 Odpoveď (95 % IS) 62,8 (56,8 – 68,4) 61,2 (55,2 – 66,9) 49,1 (43,2 – 55,1) MMR v 72. mesiaci 5 Odpoveď (95 % IS) 52,5 (46,5 – 58,4) 57,7 (51,6 – 63,5) 41,7 (35,9 – 47,7) 1 p-hodnota pre podiel odpovedí (oproti imatinibu 400 mg) < 0,0001 testu podľa Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) 2 Len pacienti, ktorí dosiahli MMR v uvedenom čase, sú zahrnutí ako respondéri v danom čase. Zo všetkých pacientov nebolo možné u celkovo 199 (35,2 %) pacientov vyhodnotiť MMR v 36. mesiaci (87 v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne a 112 v skupine imatinibu) pre chýbajúce/nevyhodnotiteľné vyšetrenie PCR (n = 17), atypické východiskové transkripty (n = 7) alebo pre ukončenie liečby pred 36. mesiacom (n = 175). 3 Len pacienti, ktorí dosiahli MMR v uvedenom čase, sú zahrnutí ako respondéri v danom čase. Zo všetkých pacientov nebolo možné u celkovo 305 (36,1 %) pacientov vyhodnotiť MMR v 48. mesiaci (98 v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 88 v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 119 v skupine imatinibu) pre chýbajúce/nevyhodnotiteľné vyšetrenie PCR (n = 18), atypické východiskové transkripty (n = 8) alebo pre ukončenie liečby pred 48. mesiacom (n = 279). 4 Len pacienti, ktorí dosiahli MMR v uvedenom čase, sú zahrnutí ako respondéri v danom čase. Zo všetkých pacientov nebolo možné u celkovo 322 (38,1 %) pacientov vyhodnotiť MMR v 60. mesiaci (99 v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 93 v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 130 v skupine imatinibu) pre chýbajúce/nevyhodnotiteľné vyšetrenie PCR (n = 9), atypické východiskové transkripty (n = 8) alebo pre ukončenie liečby pred 60. mesiacom (n = 305). 5 Len pacienti, ktorí dosiahli MMR v uvedenom čase, sú zahrnutí ako respondéri v danom čase. Zo všetkých pacientov nebolo možné u celkovo 395 (46,7 %) pacientov vyhodnotiť MMR v 72. mesiaci (130 v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 110 v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 155 v skupine imatinibu) pre chýbajúce/nevyhodnotiteľné vyšetrenie PCR (n = 25), atypické východiskové transkripty (n = 8) alebo pre ukončenie liečby pred 72. mesiacom (n = 362). Podiely MMR v rôznych časoch (vrátane pacientov, ktorí dosiahli MMR ako respondéri v danom čase alebo skôr) sú uvedené v kumulatívnej incidencii MMR (pozri obrázok 1). Obrázok 1 Kumulatívna incidencia MMR Vo všetkých skupinách rizika podľa Sokala boli podiely MMR v každom čase trvale vyššie v oboch skupinách nilotinibu ako v skupine imatinibu. V retrospektívnej analýze 91 % (234/258) pacientov liečených nilotinibom 300 mg dvakrát denne dosiahlo úroveň BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch liečby v porovnaní so 67 % (176/264) pacientov liečených nilotinibom 400 mg dvakrát denne. Pacienti s BCR-ABL na úrovni ≤ 10 % po 3 mesiacoch liečby preukázali väčšiu mieru celkového prežívania v 72. mesiaci v porovnaní s tými, ktorí nedosiahli takúto úroveň molekulovej odpovede (94,5 % oproti 77,1 % v uvedenom poradí [p = 0,0005]). Na základe analýzy času do prvej MMR podľa Kaplana-Meiera bola pravdepodobnosť dosiahnutia MMR v rozličných časoch vyššia pri nilotinibe 300 mg aj 400 mg dvakrát denne v porovnaní s imatinibom 400 mg raz denne (HR = 2,17 a stratifikovaný log-rank p < 0,0001 medzi nilotinibom 300 mg dvakrát denne a imatinibom 400 mg raz denne, HR = 1,88 a stratifikovaný log-rank p < 0,0001 medzi nilotinibom 400 mg dvakrát denne a imatinibom 400 mg raz denne). Podiel pacientov, ktorí mali molekulovú odpoveď ≤ 0,01 % a ≤ 0,0032 % podľa IS v rozličných časoch sú uvedené v tabuľke 6 a podiel pacientov, ktorí mali molekulovú odpoveď ≤ 0,01 % a ≤ 0,0032 % podľa IS v rôznych časoch sú uvedené na obrázkoch 2 a 3. Molekulové odpovede ≤ 0,01 % a ≤ 0,0032 % podľa IS zodpovedajú zníženiu transkriptov BCR-ABL ≥ 4 log a ≥ 4,5 log v uvedenom poradí oproti štandardizovanej východiskovej hodnote. Tabuľka 6 Podiely pacientov, ktorí mali molekulovú odpoveď ≤ 0,01 % (zníženie 4 log) a ≤ 0,0032 % (zníženie 4,5 log) Nilotinib300 mg dvakrát denne n = 282( %) Nilotinib400 mg dvakrát denne n = 281( %) Imatinib400 mg raz denne n = 283( %) ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % V 12. mesiaci 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4 V 24. mesiaci 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8 V 36. mesiaci 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1 V 48. mesiaci 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2 V 60. mesiaci 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8 V 72. mesiaci 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0 Obrázok 2 Kumulatívna incidencia molekulovej odpovede ≤ 0,01 % (zníženie 4 log) Obrázok 3 Kumulatívna incidencia molekulovej odpovede ≤ 0,0032 % (zníženie 4,5 log) Na základe odhadov podľa Kaplana-Meiera pre trvanie prvej MMR boli podiely pacientov, ktorí si udržali odpoveď počas 72 mesiacov spomedzi pacientov, ktorí dosiahli MMR 92,5 % (95 % IS: 88,6 – 96,4 %) v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 92,2 % (95 % IS: 88,5 – 95,9 %) v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 88,0 % (95 % IS: 83,0 – 93,1 %) v skupine imatinibu 400 mg raz denne. Kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR) bola definovaná ako 0 % Ph+ metafáz v kostnej dreni na základe hodnotenia minimálne 20 metafáz. Najlepší podiel CCyR po 12 mesiacoch (vrátane pacientov, ktorí dosiahli CCyR ako respondéri v 12. mesiaci alebo skôr) bol štatisticky vyšší pri nilotinibe 300 mg aj 400 mg dvakrát denne v porovnaní s imatinibom 400 mg raz denne, pozri tabuľku 7. Podiel CCyR v priebehu 24 mesiacov (vrátane pacientov, ktorí dosiahli CCyR ako respondéri v 24. mesiaci alebo skôr) bol štatisticky vyšší v skupinách nilotinibu 300 mg dvakrát denne aj 400 mg dvakrát denne v porovnaní so skupinou imatinibu 400 mg raz denne. Tabuľka 7 Najlepší podiel CCyR Nilotinib 300 mg dvakrátdenne n = 282( %) Nilotinib 400 mg dvakrátdenne n = 281( %) Imatinib400 mg raz denne n = 283( %) V priebehu 12 mesiacov Odpoveď (95 % IS) 80,1 (75,0 – 4,6) 77,9 (72,6 – 82,6) 65,0 (59,2 – 70,6) Žiadna odpoveď 19,9 22,1 35,0 p-hodnota testu CMH pre podiel odpovede (oproti imatinibu400 mg raz denne) < 0,0001 0,0005 V priebehu 24 mesiacov Odpoveď (95 % IS) 86,9 (82,4 – 90,6) 84,7 (79,9 – 88,7) 77,0 (71,7 – 81,8) Žiadna odpoveď 13,1 15,3 23,0 p-hodnota testu CMH pre podiel odpovede (oproti imatinibu400 mg raz denne) 0,0018 0,0160 Na základe odhadov podľa Kaplana-Meiera boli podiely pacientov, ktorí si udržali odpoveď počas 72 mesiacov spomedzi pacientov, ktorí dosiahli CCyR 99,1 % (95 % IS: 97,9 – 100 %) v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 98,7 % (95 % IS: 97,1 – 100 %) v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 97,0 % (95 % IS: 94,7 – 99,4 %) v skupine imatinibu 400 mg raz denne. Progresia do akcelerovanej fázy (accelerated phase, AP) alebo blastickej krízy (blast crisis, BC) počas liečby je definovaná ako čas od dátumu randomizácie do prvej dokumentovanej progresie ochorenia do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy alebo úmrtia súvisiaceho s CML. Progresia do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy počas liečby sa pozorovala celkovo u 17 pacientov: u 2 pacientov pri nilotinibe 300 mg dvakrát denne, u 3 pacientov pri nilotinibe 400 mg dvakrát denne a u 12 pacientov pri imatinibe 400 mg raz denne. Odhadované podiely pacientov bez progresie do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy v 72 mesiacoch boli 99,3 %, 98,7 % a 95,2 % v uvedenom poradí (HR = 0,1599 a stratifikovaný log-rank p = 0,0059 medzi nilotinibom 300 mg dvakrát denne a imatinibom raz denne, HR = 0,2457 a stratifikovaný log-rank p = 0,0185 medzi nilotinibom 400 mg dvakrát denne a imatinibom raz denne). Po analýze 2-ročného obdobia neboli hlásené žiadne nové prípady progresie do AP/BC. Pri zahrnutí vývinu klonov ako kritéria progresie progredovalo počas liečby do dátumu ukončenia zberu údajov do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy celkovo 25 pacientov (3 v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 5 v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 17 v skupine imatinibu 400 mg raz denne). Odhadované podiely pacientov bez progresie do akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy vrátane vývinu klonov boli v 72 mesiacoch 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % v uvedenom poradí (HR = 0,1626 a stratifikovaný log-rank p = 0,0009 medzi nilotinibom 300 mg dvakrát denne a imatinibom raz denne, HR = 0,2848 a stratifikovaný log-rank p = 0,0085 medzi nilotinibom 400 mg dvakrát denne a imatinibom raz denne). Celkovo 55 pacientov zomrelo počas liečby alebo počas následného sledovania po ukončení liečby (21 v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 11 v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 23 v skupine imatinibu 400 mg raz denne). Dvadsaťšesť (26) z týchto 55 úmrtí súviselo s CML (6 v skupine nilotinibu 300 mg dvakrát denne, 4 v skupine nilotinibu 400 mg dvakrát denne a 16 v skupine imatinibu 400 mg raz denne). Odhadované podiely pacientov, ktorí žili v 72 mesiacoch, boli 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % v uvedenom poradí (HR = 0,8934 a stratifikovaný log-rank p = 0,7085 medzi nilotinibom 300 mg dvakrát denne a imatinibom, HR = 0,4632 a stratifikovaný log-rank p = 0,0314 medzi nilotinibom 400 mg dvakrát denne a imatinibom). Ak sa za udalosti považujú len úmrtia súvisiace s CML, odhadované podiely celkového prežívania v 72 mesiacoch boli 97,7 %, 98,5 % a 93,9 % v uvedenom poradí (HR = 0,3694 a stratifikovaný log-rank p = 0,0302 medzi nilotinibom 300 mg dvakrát denne a imatinibom, HR = 0,2433 a stratifikovaný log-rank p = 0,0061 medzi nilotinibom 400 mg dvakrát denne a imatinibom). Klinické skúšania pri CML v chronickej a akcelerovanej fáze s rezistenciou alebo intoleranciou voči imatinibu Na stanovenie účinnosti nilotinibu u dospelých pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou voči imatinibu sa uskutočnilo otvorené nekontrolované multicentrické klinické skúšanie fázy II s oddelenými skupinami liečby chronickej a akcelerovanej fázy ochorenia. Účinnosť sa stanovila u 321 CP pacientov a 137 AP pacientov zaradených do skúšania. Medián trvania liečby bol 561 dní u CP pacientov a 264 dní u AP pacientov (pozri tabuľku 8). Nilotinib sa podávala kontinuálne (dvakrát denne 2 hodiny po jedle a bez požitia jedla najmenej jednu hodinu po podaní), kým sa nepreukázala neprimeraná odpoveď alebo progresia ochorenia. Dávka bola 400 mg dvakrát denne a bolo dovolené zvýšenie dávky na 600 mg dvakrát denne. Tabuľka 8 Trvanie expozície nilotinibu Chronická fáza n = 321 Akcelerovaná fáza n = 137 Medián trvania liečby v dňoch (25. – 75. percentil) 561(196 – 852) 264(115 – 595) Rezistencia voči imatinibu zahŕňala nedosiahnutie kompletnej hematologickej odpovede (do 3 mesiacov), cytogenetickej odpovede (do 6 mesiacov) alebo veľkej cytogenetickej odpovede (do 12 mesiacov), alebo progresiu ochorenia po dosiahnutí predchádzajúcej cytogenetickej alebo hematologickej odpovede. Intoleranciu voči imatinibu mali pacienti, ktorí prerušili liečbu imatinibom pre toxicitu a nedosiahli veľkú cytogenetickú odpoveď v čase zaradenia do klinického skúšania. Celkovo 73 % pacientov malo rezistenciu voči imatinibu a 27 % intoleranciu voči imatinibu. Väčšina pacientov mala dlhodobú anamnézu CML, ktorá zahŕňala extenzívnu predchádzajúcu liečbu inými antineoplastikami vrátane imatinibu, hydroxyurey a interferónu a u niektorých dokonca neúspešnú orgánovú transplantáciu (tabuľka 9). Medián najvyššej predchádzajúcej dávky imatinibu bol 600 mg/deň. Najvyššia predchádzajúca dávka imatinibu bola ≥ 600 mg/deň u 74 % všetkých pacientov, pričom 40 % pacientov dostávalo dávky imatinibu ≥ 800 mg/deň. Tabuľka 9 Charakteristika anamnézy CML Chronická fáza (n = 321) Akcelerovaná fáza (n = 137)* Medián času od stanovenia diagnózy v mesiacoch (rozmedzie) 58(5 – 275) 71(2 – 298) ImatinibRezistencia Intolerancia bez MCyR 226 (70 %)95 (30 %) 109 (80 %)27 (20 %) Medián trvania liečby imatinibom v dňoch (25. – 75. percentil) 975(519 – 1 488) 857(424 – 1 497) Predchádzajúca liečba hydroxyureou 83 % 91 % Predchádzajúca liečba interferónom 58 % 50 % Predchádzajúca transplantácia kostnej drene 7 % 8 % *U jedného pacienta chýbajú informácie o rezistencii/intolerancii voči imatinibu. Primárnym ukazovateľom u CP pacientov bolo dosiahnutie veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR), definovanej ako eliminovanie (CCyR, kompletná cytogenetická odpoveď) alebo významné zníženie na < 35 % Ph+ metafáz (parciálna cytogenetická odpoveď) hematopoetických buniek s Ph+. Kompletná hematologická odpoveď (CHR) u CP pacientov sa hodnotila ako sekundárny ukazovateľ. Primárny ukazovateľ u AP pacientov bola celkovo potvrdená hematologická odpoveď (HR), definovaná buď ako kompletná hematologická odpoveď, žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy. Chronická fáza Podiel MCyR u 321 CP pacientov bol 51 %. Väčšina pacientov s odpoveďou na liečbu dosiahla MCyR rýchlo, v priebehu 3 mesiacov (medián 2,8 mesiaca) od začiatku liečby nilotinibom a odpoveď u nich pretrvávala. Medián času do dosiahnutia CCyR bol niečo nad 3 mesiace (medián 3,4 mesiaca). Z pacientov, ktorí dosiahli MCyR, si 77 % (95 % IS: 70 % – 84 %) udržalo odpoveď 24 mesiacov. Medián trvania MCyR sa nedosiahol. Z pacientov, ktorí dosiahli CCyR, si 85 % (95 % IS: 78 % – 93 %) udržalo odpoveď 24 mesiacov. Medián trvania CCyR sa nedosiahol. Pacienti s CHR pri zaradení do klinického skúšania dosiahli MCyR rýchlejšie (1,9 oproti 2,8 mesiacom). Z CP pacientov bez CHR pri zaradení do klinického skúšania 70 % dosiahlo CHR, medián času do dosiahnutia CHR bol 1 mesiac a medián trvania CHR bol 32,8 mesiaca. Odhadované 24-mesačné celkové prežívanie u CML-CP pacientov bol 87 %. Akcelerovaná fáza Celkový potvrdený podiel HR u 137 AP pacientov bol 50 %. Väčšina pacientov s odpoveďou na liečbu dosiahla HR pri liečbe nilotinibom rýchlo (medián 1,0 mesiac) a odpoveď pretrvávala (medián trvania potvrdenej HR bol 24,2 mesiaca). Z pacientov, ktorí dosiahli HR, si 53 % (95 % IS: 39 % – 67 %) udržalo odpoveď 24 mesiacov. Podiel MCyR bol 30 % s mediánom času do odpovede 2,8 mesiaca. Z pacientov, ktorí dosiahli MCyR, si 63 % (95 % IS: 45 % – 80 %) udržalo odpoveď 24 mesiacov. Medián trvania MCyR bol 32,7 mesiaca. Odhadované 24-mesačné celkové prežívanie u CML-AP pacientov bolo 70 %. Podiely odpovedí v dvoch skupinách liečby sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10 Odpoveď pri CML (Najlepší podiel odpovedí) Chronická fáza Akcelerovaná fáza Intolerancia (n = 95) Rezistencia (n = 226) Celkovo (n = 321) Intolerancia (n = 27) Rezistencia (n = 109) Celkovo* (n = 137) Hematologická odpoveď (%) Celkovo (95 % IS) - - - 48 51 50 Kompletná 87 65 70 1 (29 – 68) (42 – 61) (42 – 59) NEL (74 – 94) (56 – 72) (63 – 76) 37 28 30 Návrat do CP - - - 7 10 9 - - 4 13 11 Cytogenetická odpoveď (%) Veľká (95 % IS) 57 49 51 33 29 30 Kompletná (46 – 67) (42 – 56) (46 – 57) (17 – 54) (21 – 39) (22 – 38) Parciálna 41 35 37 22 19 20 16 14 15 11 10 10 NEL = žiadny dôkaz leukémie/odpovede kostnej drene 1 114 CP pacientov malo CHR pri zaradení do klinického skúšania, preto u nich nebolo možné hodnotiť kompletnú hematologickú odpoveď. * U jedného pacienta chýbajú informácie o rezistencii/intolerancii voči imatinibu. Údaje o účinnosti u pacientov v blastickej kríze CML zatiaľ nie sú dostupné. Klinické skúšanie fázy II, ktoré skúmalo nilotinib v skupine CP a AP pacientov extenzívne predliečených rôznymi druhmi liečby, vrátane ďalšieho inhibítora tyrozínkinázy popri imatinibe, malo tiež oddelené skupiny liečby. Z týchto pacientov malo 30/36 (83 %) voči liečbe rezistenciu a žiadnu intoleranciu. U 22 CP pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť, bol podiel MCyR vyvolaných nilotinibom 32 % a CHR 50 %. U 11 AP pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť, bol celkový podiel HR vyvolaných liečbou 36 %. Po zlyhaní imatinibu sa zistilo 24 rôznych mutácií BCR-ABL u 42 % pacientov s CML v chronickej fáze a u 54 % v akcelerovanej fáze, u ktorých sa mutácie hodnotili. Potvrdila sa účinnosť nilotinibu u pacientov s rozličnými mutáciami BCR-ABL spojenými s rezistenciou voči imatinibu, okrem T315I. Ukončenie liečby u dospelých pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze, ktorí dostávali nilotinib ako liečbu prvej línie a ktorí dosiahli trvalú hlbokú molekulovú odpoveď Do otvorenej štúdie s jednou skupinou bolo zaradených 215 dospelých pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze liečených nilotinibom v prvej línii počas ≥ 2 rokov, ktorí dosiahli MR4,5 meranú pomocou testu MolecularMD MRDx BCR-ABL, do pokračovania liečby nilotinibom počas ďalších 52 týždňov (konsolidačná fáza s nilotinibom). 190 z 215 pacientov (88,4 %) vstúpilo do fázy TFR po dosiahnutí trvalej hlbokej molekulovej odpovede počas konsolidačnej fázy definovanej podľa nasledujúcich kritérií: 4 posledné štvrťročné vyhodnotenia (vykonané každých 12 týždňov) boli aspoň MR4,0 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) a udržali sa počas jedného roka posledné vyhodnotenie je MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) nie viac ako dve vyhodnotenia spadajú medzi MR4,0 a MR4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS). Primárnym ukazovateľom bolo percento pacientov s MMR v 48. týždni od začatia fázy TFR (vzhľadom na každého pacienta, ktorý vyžadoval opätovné začatie liečby ako non-respondér). Tabuľka 11 Remisia bez liečby po prvolíniovej liečbe nilotinibom Pacienti, ktorí vstúpili do fázy TFR 190 týždne po začatí fázy TFR 48 týždňov 264 týždňov pacienti s pretrvávajúcou MMR alebo so zlepšením 98 (51,6 %, [95 % IS:44,2; 58,9]) 79 [2] (41,6 %, 95 % IS:34,5; 48,9) Pacienti, ktorí prerušili fázu TFR 93 [1] 109 z dôvodu straty MMR 88 (46,3 %) 94 (49,5 %) z iných dôvodov 5 15 Pacienti, ktorí opätovne začali liečbu po strate MMR 86 91 obnovená MMR 85 (98,8 %) 90 (98,9 %) obnovená MR4,5 76 (88,4 %) 84 (92,3 %) [1] Jeden pacient do 48. týždňa nestratil MMR, ale prerušil fázu TFR. [2] U 2 pacientov nebolo v 264. týždni k dispozícii hodnotenie PCR, a preto sa ich odpoveď nezohľadnila v analýze v čase ukončenia štúdie v 264. týždni. Čas, do ktorého 50 % všetkých liečených pacientov znovu získalo MMR a MR4,5 bol 7 a 12,9 týždňov, v uvedenom poradí. Kumulatívna miera MMR obnovená za 24 týždňov po opätovnom začatí liečby bola 97,8 % (89/91 pacientov) a obnovená MR4,5 po 48 týždňoch bola 91,2 % (83/91 pacientov). Odhadovaný medián prežívania bez liečby (treatment-free survival, TFS) podľa Kaplana-Meiera bol 120,1 týždňov (95 % IS: 36,9; nehodnotiteľné [NE]) (obrázok 4); 91 zo 190 pacientov (47,9 %) nemalo udalosť TFS. Obrázok 4 Odhad prežívania bez liečby podľa Kaplana-Meiera od začiatku TFR (analýza celého súboru) Ukončenie liečby u dospelých pacientov s CML v chronickej fáze, ktorí dosiahli trvalú hlbokú molekulovú odpoveď pri liečbe nilotinibom po predchádzajúcej liečbe imatinibom Do otvorenej štúdie s jednou skupinou bolo zaradených 163 dospelých pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze užívajúcich inhibítory tyrozínkinázy (TKI, tyrosine kinase inhibitors) počas ≥ 3 rokov (imatinib ako úvodná liečba TKI počas viac ako 4 týždňov bez zdokumentovanej MR4,5 pri imatinibe v čase prechodu na nilotinib, potom prešli na nilotinib minimálne na dva roky), a ktorí dosiahli MR4,5 pri liečbe nilotinibom meranú pomocou testu MolecularMD MRDx BCR-ABL do pokračovania liečby nilotinibom počas ďalších 52 týždňov (konsolidačná fáza s nilotinibom). 126 zo 163 pacientov (77,3 %) vstúpilo do fázy TFR po dosiahnutí trvalej hlbokej molekulovej odpovede počas konsolidačnej fázy definovanej podľa nasledujúcich kritérií: 4 posledné štvrťročné vyhodnotenia (vykonané každých 12 týždňov) nepreukázali žiadnu potvrdenú stratu MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) počas jedného roka. Primárnym ukazovateľom bolo percento pacientov bez potvrdenej straty MR4,0 alebo straty MMR počas 48 týždňov po ukončení liečby. Tabuľka 12 Remisia bez liečby po liečbe nilotinibom, po predchádzajúcej liečbe imatinibom Pacienti, ktorí vstúpili do fázy TFR 126 týždne po začatí fázy TFR 48 týždňov 264 týždňov pacienti s pretrvávajúcou MMR, s nepotvrdenou stratou MR4,0a neobnovenou liečbou nilotinibom 73 (57,9 %, [95 %IS: 48,8; 66,7]) 54 (42,9 % [54/126, 95 %IS: 34,1; 52,0]) Pacienti, ktorí prerušili fázu TFR 53 74 [1] z dôvodu straty MR4,0 alebo straty MMR 53 (42,1 %) 61 (82,4 %) z iných dôvodov 0 13 Pacienti, ktorí opätovne začali liečbu po strate MMR alebo potvrdenej strateMR4,0 51 59 opätovné dosiahnutie MR4,0 48 (94,1 %) 56 (94,9 %) opätovné dosiahnutie MR4,5 47 (92,2 %) 54 (91,5 %) [1] Dvaja pacienti mali MMR v 264. týždni (hodnotenie PCR), ale liečba bola neskôr prerušená a ďalšie hodnotenie PCR sa nevykonalo. Odhadovaný medián trvania liečby nilotinibom podľa Kaplana-Meiera pre opätovné dosiahnutie MR4,0 a MR4,5 bol 11,1 týždňov (95 % IS:8,1; 12,1) a 13,1 týždňov (95 % IS:12,0; 15,9), v uvedenom poradí. Kumulatívna miera MR4 a MR4,5 opätovne dosiahnutá počas 48 týždňov po opätovnom začatí liečby bola 94,9 % (56/59 pacientov) a 91,5 % (54/59 pacientov), v uvedenom poradí. Odhadovaný medián TFS podľa Kaplana-Meiera je 224 týždňov (95 % IS: 39,9; NE) (obrázok 5); 63 zo 126 pacientov (50,0 %) nemalo udalosť TFS. Obrázok 5 Odhad prežívania bez liečby podľa Kaplana-Meiera od začiatku TFR (analýza celého súboru) Pediatrická populácia V hlavnej pediatrickej štúdii uskutočnenej s nilotinibom dostávalo liečbu nilotinibom celkovo 58 pacientov vo veku od 2 do < 18 rokov (25 novodiagnostikovaných pacientov s Ph + CML v chronickej fáze a 33 pacientov s rezistenciou voči imatinibu/dasatinibu alebo s Ph + CML v chronickej fáze s intoleranciou voči imatinibu) v dávke 230 mg/m 2 dvakrát denne, zaokrúhlenou na najbližšiu dávku 50 mg (do maximálnej jednotlivej dávky 400 mg). Najdôležitejšie údaje zo štúdie sú zhrnuté v tabuľke 13. Tabuľka 13 Súhrn údajov hlavnej pediatrickej štúdie uskutočnenej s nilotinibom Novodiagnostikovaní s Ph+ CML-CP(n = 25) Rezistentní alebos intoleranciou s Ph+ CML-CP(n = 33) Medián (rozsah) trvania liečby v mesiaci 51,9 (1,4 – 61,2) 60,5 (0,7 – 63,5) Medián (rozsah) skutočnej veľkostidávky (mg/m 2 /deň) 377,0 (149 – 468) 436,9 (196 – 493) Relatívna veľkosť dávky (%)v porovnaní s plánovanou dávkou 230 mg/m 2 dvakrát denne Medián (rozsah) 82,0 (32 – 102) 95,0 (43 – 107) Počet pacientov s > 90 % 12 (48,0 %) 19 (57,6 %) MMR (BCR-ABL/ABL≤ 0,1 % IS)pri 12 cykloch (95 % IS) 60 % (38,7; 78,9) 48,5 % (30,8; 66,5) MMR počas 12. cyklu (95 % IS) 64,0 % (42,5; 82,0) 57,6 % (39,2; 74,5) MMR počas 66. cyklu (95 % IS) 76,0 % (54,9; 90,6) 60,6 % (42,1; 77,1) Medián času do MMR v mesiaci (95 % IS) 5,56 (5,52; 10,84) 2,79 (0,03; 5,75) Počet pacientov ( %), ktorí dosiahli MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS) počas 66. cyklu 14 (56,0 %) 9 (27,3 %) Počet pacientov ( %), ktorí dosiahli MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 %IS) počas 66. cyklu 11 (44,0 %) 4 (12,1 %) Potvrdená strata MMR spomedzi pacientov, ktorí dosiahli MMR 3 z 19 Žiadny z 20 Mutácia vzniknutá počas liečby Žiadna Žiadna Progresia ochorenia počas liečby 1 pacient dočasne zodpovedal technickej definícii progresie do AP/BC * U 1 pacienta došlo k progresii do AP/BCpo 10,1 mesiaci liečby Celkové prežívanie Počet udalostí 0 0 Úmrtie počas liečby 3 (12 %) 1 (3 %) Úmrtie počas sledovania v rámci dispenzarizácie Nedá sa odhadnúť Nedá sa odhadnúť * Jeden pacient dočasne zodpovedal technickej definícii progresie do AP/BC (v dôsledku zvýšeného počtu bazofilných buniek) jeden mesiac od začiatku podávania nilotinibu (s dočasným prerušením liečby na 13 dní počas prvého cyklu). Pacient zostal v štúdii, vrátil sa k CP a bol v CHR a CCyR počas 6. cyklu liečby nilotinibom.