TIVICAY 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AJ03 Mechanismus účinku Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferového kroku integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Farmakodynamické účinky Antivirová účinnost v buněčných kulturách IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních kmenech byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol (rozmezí 0,02–2,14). Průměrná IC50 u 3 HIV-2 izolátů byla 0,18 nmol (rozmezí 0,09–0,61). Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky U dolutegraviru a dalších testovaných antiretrovirotik – stavudinu, abakaviru, efavirenzu, nevirapinu, lopinaviru, amprenaviru, enfuvirtidu, maraviroku a raltegraviru, nebyly in vitro pozorovány antagonistické účinky. Nebyly také pozorovány antagonistické vlivy dolutegraviru a adefoviru, ribavirin neměl významný vliv na účinnost dolutegraviru. Účinky lidského séra Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 µg/ml. Rezistence Rezistence in vitro Pro zhodnocení rezistence in vitro se užívalo sériové pasážování. Během 112denního pasážování laboratorních kmenů HIV-1 IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F, což vedlo k maximálně násobné změně citlivosti 4 (rozmezí 2–4). Tyto mutace nebyly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány mutace E92Q (FC 3) a G193E (také FC 3). Mutace E92Q byla selektována u pacientů léčených dolutegravirem s dříve existující rezistencí k raltegraviru (uvedeno jako sekundární mutace u dolutegraviru). V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů (od 20 týdnů dále) pozorována mutace R263K. U subtypu C (n = 2) a A/G (n = 2) izolátů byla selektována integrázová substituce R263K u 1 izolátu a G118R u 2 izolátů. R263K byla v klinickém programu hlášena od dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených jednotlivých pacientů se subtypy B a C, avšak bez vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi (FC 10), nebyla však detekována u pacientů dostávajících dolutegravir v programu fáze III. Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto primárním mutacím přidány mutace uvedené jako sekundární mutace spojené s inhibitory integrázy (u raltegraviru/elvitegraviru), je citlivost dolutegraviru stále nezměněna (FC < 2 proti divokému typu virů), s výjimkou případu mutací Q148, kde je v kombinacích s určitými sekundárními mutacemi pozorována FC 5–10 nebo vyšší. Vliv mutace Q148 (H/R/K) byl ověřen také pokusy s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím s pasážováním kmenů s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence (FC nezměněna, přibližně 1). Naproti tomu při zahájení s kmeny obsahujícími mutaci Q148H (FC 1) byly pozorovány různé sekundární mutace s následným zvýšením FC na hodnoty > 10. Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice (cut-off FC vs. divoký typ viru) nebyla stanovena; genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu. Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má FC nižší nebo rovnou 10 u 94 % ze 705 klinických izolátů. Rezistence in vivo U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován vývoj rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI (n = 1 118, sledování 48–96 týdnů). U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + lamivudin ve studiích GEMINI (n = 716) nebyl do 144. týdne pozorován rozvoj rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo třídě NRTI. U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy (studie SAILING), byly pozorovány substituce inhibitoru integrázy u 4/354 pacientů (sledování po 48 týdnů) léčených dolutegravirem, v kombinaci s investigátorem vybraným základním režimem (BR). Z těchto 4 měli 2 pacienti jedinečnou integrázovou substituci R263K s maximem FC 1,93; 1 pacient měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem FC 0,92 a 1 pacient měl preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu infikován virem rezistentním k inhibitorům integrázy. Mutace R263K byla selektována také in vitro (viz výše). V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy (studie VIKING-3) byly u 32 pacientů s protokolem definovaným virologickým selháním (PDVF) během 24. týdne a s párovanými genotypy (všichni léčeni dolutegravirem 50 mg dvakrát denně + optimalizovaným základním režimem) selektovány následující mutace: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) a E157E/Q (n = 1). Rezistence k třídě inhibitorů integrázy vzniklá během léčby se většinou objevila u pacientů s anamnézou mutace Q148 (na počátku léčby nebo dříve). U pěti dalších pacientů se mezi 24. a 48. týdnem vyskytlo PDVF a 2 z těchto 5 pacientů měli mutace objevivší se při léčbě. Mutace objevivší se při léčbě nebo směsi pozorovaných mutací byly L74I (n = 1), N155H (n = 2). Studie VIKING-4 zkoumala dolutegravir (plus optimalizovanou základní léčbu) u 30 pacientů s primární genotypovou rezistencí k INI ve screeningu. Pozorované mutace vzniklé během léčby byly konzistentní s mutacemi pozorovanými ve studii VIKING-3. U pediatrických pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni přípravky z třídy inhibitorů integrázy, byly pozorovány substituce inhibitoru integrázy G118R u 5/159 pacientů léčených dolutegravirem v kombinaci se základním režimem vybraným zkoušejícím. Čtyři z těchto pěti účastníků měli následující další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U čtyř z 5 účastníků s vyskytující se G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru (násobná změna ve srovnání s divokým typem viru) u těchto čtyř účastníků byla v rozmezí od 6 do 25násobku. Účinky na EKG U dávek překračujících klinickou dávku přibližně trojnásobně nebyly pozorovány relevantní účinky na QTc interval. Klinická účinnost a bezpečnost Dříve neléčení pacienti Účinnost dolutegraviru u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýze 96týdenních údajů ze dvou randomizovaných mezinárodních dvojitě zaslepených aktivně kontrolovaných studií, SPRING-2 (ING113086) a SINGLE (ING114467). To je podpořeno 96týdenními údaji z otevřené randomizované a aktivně kontrolované studie FLAMINGO (ING114915) a dodatečnými údaji z otevřené fáze studie SINGLE až do 144 týdnů. Účinnost dolutegraviru v kombinaci s lamivudinem u dospělých je podpořena 144týdenními údaji ze dvou identických 148týdenních randomizovaných multicentrických dvojitě zaslepených non-inferiorních studií GEMINI1 (204861) a GEMINI2 (205543). Ve studii SPRING-2 bylo randomizováno 822 dospělých, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg jednou denně, nebo raltegraviru (RAL) 400 mg dvakrát denně, obojí podáváno buď s abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC) nebo tenofovirem/emtricitabinem (TDF/FTC). Na počátku byl medián věku pacientů 36 let, 14 % bylo žen, 15 % nebylo bělochů, 11 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 2 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby. Ve studii SINGLE bylo randomizováno 833 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg jednou denně s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu (dolutegravir + ABC/3TC) nebo s fixní dávkou efavirenzu/tenofoviru/emtricitabinu (EFV/TDF/FTC). Na počátku byl medián věku pacientů 35 let, 16 % bylo žen, 32 % nebylo bělochů, 7 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 4 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby. Primární výstupy a jiné výsledky ze 48. týdne (včetně výsledků podle klíčových počátečních charakteristik) ze studií SPRING-2 a SINGLE jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5: Odpověď ve studiích SPRING-2 a SINGLE ve 48. týdnu (snapshot algoritmus, < 50 kopií/ml) SPRING-2 SINGLE Dolutegravir 50 mg jednou denně +2 NRTIn = 411 RAL 400 mgdvakrát denně+ 2 NRTIn = 411 Dolutegravir 50 mg + ABC/3TCjednou denněn = 414 EFV/TDF/FTCjednou denněn = 419 HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 85 % 88 % 81 % Rozdíl v léčbě* 2,5 % (95% CI: -2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95% CI: 2,5 %; 12,3 %) Bez virologické odpovědi† 5 % 8 % 5 % 6 % HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích proměnných Výchozí virová nálož(kopií/ml) ≤ 100 000 267/297 (90 %) 264/295 (89 %) 253/280 (90 %) 238/288 (83 %) 94/114 (82 %) 87/116 (75 %) 111/134 (83 %) 100/131 (76 %) Výchozí počet CD4+ (buňky/mm 3 ) < 200 43/55 (78 %) 34/50 (68 %) 45/57 (79 %) 48/62 (77 %) 200 až < 350 128/144 (89 %) 118/139 (85 %) 143/163 (88 %) 126/159 (79 %) ≥ 350 190/212 (90 %) 199/222 (90 %) 176/194 (91 %) 164/198 (83 %) Základní NRTI ABC/3TC 145/169 (86 %)216/242 (89 %) 142/164 (87 %)209/247 (85 %) N/AN/A N/AN/A TDF/FTC Pohlaví Muži 308/348 (89 %) 305/355 (86 %) 307/347 (88 %) 291/356 (82 %) Ženy 53/63 (84 %) 46/56 (82 %) 57/67 (85 %) 47/63 (75 %) Rasa Běloši 306/346 (88 %) 301/352 (86 %) 255/284 (90 %) 238/285 (84 %) Afroamerický/africkýpůvod/jiní 55/65 (85 %) 50/59 (85 %) 109/130 (84 %) 99/133 (74 %) Věk < 50 324/370 (88 %) 312/365 (85 %) 319/361 (88 %) 302/375 (81 %) ≥ 50 37/41 (90 %) 39/46 (85 %) 45/53 (85 %) 36/44 (82 %) Medián změny CD4 od počátečního stavu 230 230 246‡ 187‡ * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.† Zahrnuje jedince, kteří změnili BR na novou třídu nebo změnili BR na nepovolený protokolem nebo kvůli nedostatku účinnosti před 48. týdnem (pouze v SPRING-2); jedince, kteří přerušili před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti, a jedince, kteří měli v rozmezí 48. týdne ≥ 50 kopií.‡ Upravený průměrný rozdíl v léčbě byl statisticky významný (p < 0,001). 100 000 Ve 48. týdnu byl ve studii SPRING-2 dolutegravir neinferiorní k raltegraviru a ve studii SINGLE byly dolutegravir + ABC/3TC superiorní k efavirenzu/TDF/FTC (p = 0,003), viz tabulka 5 výše. Ve studii SINGLE byl medián doby do virové suprese kratší u pacientů léčených dolutegravirem (28 proti 84 dnům; p < 0,0001; prespecifikovaná analýza, upravená pro multiplicitu). V 96. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky pozorovanými ve 48. týdnu. Ve studii SPRING-2 byl dolutegravir stále non-inferiorní k raltegraviru (virová suprese u 81 % proti 76 % pacientů) a s mediánem změny CD4 buněk 276, resp. 264 buněk/mm 3 . Ve studii SINGLE byly dolutegravir + ABC/3TC stále superiorní k efavirenzu/TDF/FTC [virová suprese u 80 % oproti 72 %, rozdíl v léčbě 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006] a s upraveným průměrem změny počtu CD4 buněk 325, resp. 281 buněk/mm 3 . V otevřené fázi studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC (71 %) bylo superiorní k rameni EFV/TDF/FTC (63 %); rozdíl v léčbě byl 8,3 % (2,0; 14,6). Ve studii FLAMINGO (ING114915), otevřené randomizované aktivně kontrolované studii, dostávalo 484 dosud antiretrovirotiky neléčených pacientů infikovaných HIV-1 jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg jednou denně (n = 242) nebo darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg jednou denně (n= 242), obojí podáváno buď s ABC/3TC nebo s TDF/FTC. Na počátku byl medián věku pacientů 34 let, 15 % bylo žen, 28 % nebylo bělochů, 10 % mělo současnou infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 3 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby. Virologická suprese (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) byla ve 48. týdnu superiorní ve skupině s dolutegravirem (90 %) ke skupině s DRV/r (83 %). Upravený rozdíl v podílu a 95% CI byly 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. V 96. týdnu byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem (80 %) superiorní ke skupině DRV/r (68 %), upravený rozdíl v léčbě [dolutegravir-(DRV + RTV)]: 12,4 %; 95% CI: (4,7; 20,2). Ve studiích GEMINI -1 (204861) a GEMINI -2 (205543), identických 148týdenních randomizovaných dvojitě zaslepených studiích, bylo randomizováno 1 433 dospělých dosud neléčených jedinců infikovaných HIV-1 tak, že dostávali buď režim dvou léčiv, dolutegravir v dávce 50 mg a lamivudin v dávce 300 mg jednou denně, nebo režim tří léčiv, dolutegravir v dávce 50 mg jednou denně s fixní dávkou TDF/FTC. Pacienti byli zahrnuti po screeningu HIV-1 RNA v plazmě 1 000 kopií/ml až ≤ 500 000 kopií/ml. Podle souhrnné analýzy byl na počátku medián věku pacientů 33 let, 15 % byly ženy, 31 % nebyli běloši, 6 % bylo současně infikováno hepatitidou C a 9 % bylo CDC stupně 3. Přibližně třetina pacientů byla infikována non-B subtypem HIV; tyto charakteristiky byly podobné mezi jednotlivými skupinami léčených. Virologická suprese (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve skupině dolutegravir plus lamivudin byla ve 48. týdnu non-inferiorní ke skupině dolutegravir plus TDF/FTC, jak je shrnuto v tabulce 5. Výsledky souhrnné analýzy byly v souladu s výsledky jednotlivých studií, v nichž bylo dosaženo primárního cíle (rozdíl v podílu < 50 kopií/ml HIV-1 RNA v plazmě ve 48. týdnu na základě snapshot algoritmu). Upravený rozdíl byl -2,6 % (95% CI: -6,7; 1,5) v GEMINI -1 a -0,7 % (95% CI: -4,3; 2,9) v GEMINI -2 s předem specifikovaným non-inferiorním limitem 10 %. Tabulka 6: Odpovědi (< 50 kopií/ml, snapshot) ve studii GEMINI 1 + 2, souhrnné údaje ve 48. týdnu Dolutegravir + 3TC (N = 716)n/N (%) Dolutegravir + TDF/FTC (N = 717)n/N (%) Všichni pacienti 655/716 (91) 669/717 (93) upravený rozdíl -1.7 % (CI 95%: -4,4; 1,1) a Podle výchozí HIV-1 RNA ≤ 100 000 kopií/ml 526/576 (91) 531/564 (94) > 100 000 kopií/ml 129/140 (92) 138/153 (90) Podle CD4+ ≤ 200 buněk/mm 3 50/63 (79) 51/55 (93) > 200 buněk/mm 3 605/653 (93) 618/662 (93) Podle subtypu HIV-1 B 424/467 (91) 452/488 (93) Non-B 231/249 (93) 217/229 (95) Rebound do 48. týdne b 6 (< 1) 4 (< 1) Průměrná změna počtu CD4 buněk odvýchozí hodnoty ve 48. týdnu, buněk/mm 3 224 217 a Upraveno pro výchozí stratifikační faktory: HIV-1 RNA v plazmě (≤ 100 000 kopií/ml vs. > 100 000 kopií/ml) a počet CD4+ buněk (≤ 200 buněk/mm 3 vs. > 200 buněk/mm 3 ). b Potvrzené hladiny HIV-1 RNA v plazmě ≥ 200 kopií/ml po dříve potvrzené supresi na < 200 kopií/ml. Ve studiích GEMINI byla v 96. a 144. týdnu spodní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro upravený rozdíl v léčbě u části jedinců s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (snapshot) vyšší než non-inferiorní limit -10 %, a to jak v jednotlivých studiích, tak v souhrnné analýze, viz tabulka 7. Tabulka 7: Virologické výstupy (snapshot algoritmus) ve studiích GEMINI 1 + 2, souhrnné údaje v 96. a 144. týdnu GEMINI-1 a GEMINI-2, souhrnné údaje* DTG + 3TCn = 716 DTG + TDF/FTCn = 717 DTG + 3TCn = 716 DTG + TDF/FTCn = 717 96. týden 144. týden HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 86 % 90 % 82 % 84 % Rozdíl v léčbě † (95% interval spolehlivosti) -3,4 % (-6,7; 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1) Bez virologické odpovědi 3 % 2 % 3 % 3 % Příčiny Údaje v okně, ≥50 kopií/ml < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Ukončeno kvůli nedostatečné účinnosti 1 % < 1 % 1 % < 1 % Ukončeno z jiných příčin, ≥50 kopií/ml < 1 % < 1 % < 1 % 2 % Změna ART < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Bez virologických údajů v 96./144. týdnu 11 % 9 % 15 % 14 % Příčiny Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku nebo 3 % 3 % 4 % 4 % úmrtí Ukončení studie z jiných příčin 8 % 5 % 11 % 9 % Ztracení ze sledování 3 % 1 % 3 % 3 % Odvolání souhlasu 3 % 2 % 4 % 3 % Odchylky od protokolu 1 % 1 % 2 % 1 % Rozhodnutí lékaře 1 % < 1 % 2 % 1 % Chybějící údaje v okně, ale stále ve studii 0 % < 1 % < 1 % < 1 % DTG = dolutegravir* Výsledky ze souhrnné analýzy odpovídají výsledkům v jednotlivých studiích.† Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro následující výchozí stratifikační faktory: HIV-1 RNA v plazmě (≤ 100 000 kopií/ml vs. > 100 000 kopií/ml) a počet CD4+ buněk (≤ 200 buněk/mm 3 vs. > 200 buněk/mm 3 ). Souhrnná analýza byla také stratifikována podle studie. Hodnoceno za použitínon-inferiorního limitu 10 %.n = počet jedinců v každé léčebné skupině Průměrný nárůst počtu CD4+ T-buněk do 144. týdne byl 302 buněk/mm 3 v rameni s dolutegravirem a lamivudinem a 300 buněk/mm 3 v rameni s dolutegravirem a tenofovirem/emtricitabinem. Rezistence vzniklá při léčbě u dříve neléčených pacientů, u nichž léčba selhala Během 96 týdnů ve studiích SPRING-2 a FLAMINGO a během 144 týdnů ve studii SINGLE nebyly v rameni s dolutegravirem pozorovány žádné případy primární rezistence ke třídě integrázy nebo třídě NRTI vzniklé při léčbě. Ve srovnávacím rameni bylo totéž neobjevení se rezistencí vzniklých při léčbě pozorováno ve studii FLAMINGO u pacientů léčených darunavirem/r. Ve studii SPRING-2 selhala léčba v rameni s RAL u čtyř pacientů s významnými NRTI mutacemi a u jednoho pacienta s rezistencí k raltegraviru; ve studii SINGLE selhala léčba v rameni s EFV/TDF/FTC u šesti pacientů s mutacemi spojenými s NNRTI rezistencí a u jednoho pacienta se vyvinula velká NRTI mutace. Během 144 týdnů studií GEMINI -1 a GEMINI -2 nebyly pozorovány žádné případy vzniklé rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo NRTI ani v rameni dolutegravir+3TC ani u komparátora dolutegravir+TDF/FTC. Pacienti, u nichž selhala předchozí léčba, ale nebyli dosud vystaveni třídě inhibitorů integrázy V mezinárodní multicentrické dvojitě zaslepené studii SAILING (ING111762) bylo randomizováno 719 již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů infikovaných HIV-1. Ti dostávali buď dolutegravir 50 mg jednou denně nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně spolu s investigátorem vybraným základním režimem sestávajícím se až ze 2 látek (včetně alespoň jedné plně účinné látky). Na počátku byl medián věku pacientů 43 let, 32 % bylo žen, 50 % nebylo bělochů, 16 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 46 % bylo CDC třídy C. Všichni pacienti byli rezistentní k alespoň dvěma třídám antiretrovirotik a 49 % pacientů bylo na počátku rezistentních alespoň ke třem třídám antiretrovirotik. Výsledky ze 48. týdne (včetně výsledků podle klíčových počátečních charakteristik) ze studie SAILING jsou shrnuty v tabulce 8. Tabulka 8: Odpověď ve studii SAILING ve 48. týdnu (snapshot algoritmus, < 50 kopií/ml) Dolutegravir 50 mgjednou denně + BRn = 354§ RAL 400 mg dvakrátdenně + BRn = 361§ HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 71 % 64 % Upravený rozdíl v léčbě‡ 7,4 % (95% CI: 0,7 %; 14,2 %) Bez virologické odpovědi 20 % 28 % HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích proměnných Výchozí virová nálož (kopie/ml) ≤ 50 000 186/249 (75 %) 180/254 (71 %) 65/105 (62 %) 50/107 (47 %) Výchozí počet CD4+ (buňky/mm 3 ) < 50 33/62 (53 %) 30/59 (51 %) 50 až < 200 77/111 (69 %) 76/125 (61 %) 200 až < 350 64/82 (78 %) 53/79 (67 %) ≥ 350 77/99 (78 %) 71/98 (72 %) Základní režim Genotypové skóre citlivosti* < 2 155/216 (72 %) 129/192 (67 %) Genotypové skóre citlivosti* = 2 96/138 (70 %) 101/169 (60 %) Užívání DRV v základním režimu Bez užití DRV 143/214 (67 %) 126/209 (60 %) DRV užit s primární PI mutací 58/68 (85 %) 50/75 (67 %) DRV užit bez primárních PI mutací 50/72 (69 %) 54/77 (70 %) Pohlaví Muži 172/247 (70 %) 156/238 (66 %) Ženy 79/107 (74 %) 74/123 (60 %) Rasa Běloši 133/178 (75 %) 125/175 (71 %) Afroamerický/africký původ/jiní 118/175 (67 %) 105/185 (57 %) Věk (roky) < 50 196/269 (73 %) 172/277 (62 %) ≥ 50 55/85 (65 %) 58/84 (69 %) Subtyp HIV Subtyp B 173/241 (72 %) 159/246 (65 %) Subtyp C 34/55 (62 %) 29/48 (60 %) Jiné† 43/57 (75 %) 42/87 (63 %) Průměrné zvýšení počtu CD4+ T buněk (buňky/mm 3 ) 162 153 ‡ Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.§ 4 pacienti byli vyloučeni z analýzy účinnosti vzhledem k integritě údajů v jednom studijním místě.* Genotypové skóre citlivosti (GSS) bylo definováno jako celkový počet antiretrovirotik v základním režimu, k nimž virové izoláty pacientů vykázaly na základě testu genotypové rezistence na počátku citlivost.† Jiné subtypy zahrnovaly: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), všechny ostatní < 10. 50 000 Ve studii SAILING byla virologická suprese (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 48. týdnu v rameni s přípravkem Tivicay (71 %) statisticky superiorní k rameni s raltegravirem (64 %) (p = 0,03). Léčba selhala kvůli rezistenci na integrázu objevivší se při ní u statisticky méně pacientů s přípravkem Tivicay (4/354, 1 %) než s raltegravirem (17/361, 5 %) (p = 0,03) (detaily viz „Rezistence in vivo“ výše). Pacienti s předchozím selháním léčby, která zahrnovala inhibitor integrázy (a rezistenci ke třídě inhibitorů integrázy) V multicentrické otevřené jednoramenné studii VIKING-3 (ING112574) dostávali již dříve antiretrovirotiky léčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 s virologickým selháním a současnou nebo dříve prokázanou rezistencí k raltegraviru a/nebo elvitegraviru Tivicay 50 mg dvakrát denně spolu se současně selhávajícím základním režimem po 7 dní, avšak s optimalizovaným základním antiretrovirovým režimem od 8. dne. Ve studii bylo zahrnuto 183 pacientů, 133 s INI rezistencí při screeningu a 50 s pouze dřívějším průkazem rezistence (nikoli při screeningu). Raltegravir/elvitegravir byly součástí selhávajícího režimu u 98/183 pacientů (součástí dříve selhavších léčeb u ostatních). Na počátku byl medián věku pacientů 48 let, 23 % bylo žen, 29 % nebylo bělochů a 20 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C. Medián výchozího počtu CD4+ byl 140 buněk/mm 3 , medián předchozího podávání antiretrovirotik byl 14 let a 56 % bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku vykazovali rezistenci k více třídám antiretrovirotik: 79 % mělo ≥ 2 NRTI, 75 % ≥ 1 NNRTI a 71 % ≥ 2 PI významné mutace; 62 % mělo virus non-R5. Průměr změny od počátečního stavu v HIV RNA v 8. dni (primární výstup) byl -1,4 log10 kopií/ml (95% CI: -1,3, -1,5 log10, p < 0,001). Odpovědi souvisely s charakteristikou mutací přítomných při vstupu do studie, jak je ukázáno v tabulce 9. Tabulka 9 Virologická odpověď (den 8) po 7 dnech funkční monoterapie, u pacientů s RAL/EVG jako součástí současně selhávajícího režimu, VIKING3 Výchozí parametry Dolutegravir 50 mg BID N = 88 * n Průměrná (SD) HIV-1RNA log10 c /ml v plazmě Medián Odvozená skupina mutace IN napočátku s pokračujícím RAL/EVG Jiná primární mutace nežQ148H/K/R a 48 -1,59 (0,47) -1,64 Q148 + 1 sekundární mutace b 26 -1,14 (0,61) -1,08 Q148 + ≥ 2 sekundární mutace b 14 -0,75 (0,84) -0,45 * Z 98 pacientůna RAL/EVG jako části těch, kde selhala léčba, mělo 88 detekovatelné primární INImutace na počátku studie a v 8. dni výsledky HIV-1 RNA v plazmě pro vyhodnocení.a Zahrnovalo primární mutace IN rezistence N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.b Sekundární mutace G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. U pacientů bez detekovaných primárních mutací na počátku (n = 60) (tj. RAL/EVG nebyly součástí dosavadní selhávající léčby) bylo v 8. dni snížení virové nálože 1,63 log10. Po fázi funkční monoterapie měli pacienti možnost znovu optimalizovat základní režim. Celkový podíl odpovědi během 24 týdnů léčby, 69 % (126/183), byl většinou udržen po 48 týdnů s 116/183 (63 %) pacienty s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (ITT-E, snapshot algoritmus). Po vyloučení pacientů, kteří ukončili léčbu z důvodu neúčinnosti, a pacientů s velkými odchylkami od protokolu (nesprávné dávkování dolutegraviru, užívání nepovolené současné léčby), jmenovitě „populace s virologickým výstupem (VO)“, byly odpovídající podíly 75 % (120/161, ve 24. týdnu) a 69 % (111/160 ve 48. týdnu). Odpověď byla nižší, byla-li na počátku přítomna mutace Q148 a zejména v přítomnosti ≥ 2 sekundárních mutací, viz tabulka 10. Skóre celkové citlivosti (OSS) optimalizovaného základního režimu nebylo spojeno s odpovědí ve 24. týdnu ani s odpovědí ve 48. týdnu. Tabulka 10: Odpovědi podle výchozí rezistence, VIKING-3, VO populace (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, snapshot algoritmus) Týden 24 (n = 161) Týden 48(n = 160) Skupina odvozené IN mutace OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Celkem Celkem Bez primární IN mutace 1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 (82 %) 38/55 (69 %) Primární mutace jiná nežQ148H/K/R 2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) 51/59 (86 %) 50/58 (86 %) Q148 + 1 sekundární mutace 3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 (65 %) 19/31 (61 %) Q148 + ≥ 2 sekundární mutace 3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %) 1historický nebo fenotypový průkaz pouze INI rezistence .2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: kombinovaná genotypová a fenotypová rezistence (Monogram Biosciences Net Assessment) Medián změny CD4+ T buněk od počátečního stavu u studie VIKING-3 byl na základě pozorovaných údajů ve 24. týdnu 61 buněk/mm 3 a v 48 týdnu 110 buněk/mm 3 . Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii VIKING-4 (ING116529) bylo randomizováno 30 pacientů infikovaných HIV-1, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky, a s primární genotypovou rezistencí k INI ve screeningu tak, že dostávali buď dolutegravir 50 mg dvakrát denně nebo placebo spolu se současně selhávajícím režimem po dobu 7 dní následovaných otevřenou fází, kdy všichni pacienti dostávali dolutegravir. Na počátku byl medián věku pacientů 49 let, 20 % byly ženy, 58 % nebyli běloši a 23 % bylo současně infikováno hepatitidou B a/nebo C. Medián výchozí hodnoty CD4+ byl 160 buněk/mm 3 , medián doby předchozí ART byl 13 let a 63 % bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku léčby vykazovali rezistenci k více třídám ART: 80 % mělo ≥ 2 NRTI, 73 % ≥ 1 NNRTI a 67 % ≥ 2 PI velké mutace; 83 % mělo virus non-R5. Šestnáct ze 30 pacientů (53 %) mělo na počátku virus Q148. Primární výstup v 8. dni ukázal, že dolutegravir 50 mg dvakrát denně byl superiorní oproti placebu s upraveným průměrným rozdílem v léčbě pro změnu plazmatické HIV-1 RNA oproti výchozímu stavu -1,2 log10 kopií/ml (95% CI -1,5 - -0,8 log10 kopií/ml, p < 0,001). Odpovědi v 8. dnu této placebem kontrolované studie byly plně v souladu s odpověďmi pozorovanými ve studii VIKING-3 (která nebyla kontrolovaná placebem), včetně výchozích kategorií integrázové rezistence. Ve 48. týdnu mělo 12/30 (40 %) pacientů HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (ITT-E, snapshot algoritmus). V kombinované analýze studií VIKING-3 a VIKING-4 (n = 186, VO populace) byl podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu 123/186 (66 %). Podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml byl u pacientů bez mutace Q148 96/126 (76 %), s mutací Q148 + 1 byl 22/41 (54 %) a s mutací Q148 + ≥ 2 sekundární mutace byl 5/19 (26 %). Pediatrická populace Farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru ve formě potahovaných tablet a dispergovatelných tablet v podání jednou denně byly hodnoceny v probíhající multicentrické otevřené 48týdenní studii fáze I/II (P1093/ING112578) s kombinovaným režimem u kojenců, dětí a dospívajících infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let, z nichž většina už byla dříve léčena. Výsledky účinnosti (tabulka 11) zahrnují účastníky, kterým byly podávány doporučované dávky jednou denně buď potahovaných tablet, nebo dispergovatelných tablet. Tabulka 11: Antivirová a imunologická účinnost léčby u pediatrických pacientů ve 24. a 48. týdnu Týden 24 N=75 Týden 48 N=66 n/N % (95% CI) n/N % (95% CI) Podíl účastníků s HIVRNA < 50 kopií/ml a,b 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5) Podíl účastníků s HIVRNA < 400 kopií/ml b 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1) Medián (n) (Q1; Q3) Medián (n) (Q1; Q3) Změna počtu CD4+ buněk od počátečního stavu (buňky/mm 3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665) Změna počtu CD4+ buněk odpočátečního stavu v procentech 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11) Q1, Q3 = první, resp.třetí kvartila Výsledky testů HIV-1 RNA < 200 kopií/ml se spodní hranicí limitu detekce (LLOD) 200 kopií/ml byly v této analýze cenzorovány na > 50 kopií/ml.b V těchto analýzách byl použit Snapshot algoritmus. U účastníků s virologickým selháním jich 5/36 získalo substituci inhibitoru integrázy G118R. Čtyři z těchto pěti účastníků měli následující další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U čtyř z 5 účastníků s vyskytující se G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru (násobná změna ve srovnání s divokým typem viru) u těchto čtyř účastníků byla v rozmezí od 6 do 25násobku. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tivicay u pediatrických pacientů ve věku 4 týdny až 6 let s HIV infekcí (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Nejsou dostupné žádné údaje o používání dolutegraviru plus lamivudinu jako režimu podávání dvou léčiv pro pediatrické pacienty.