Tivicay 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AJ03 Mechanizmus účinku Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Farmakodynamické účinky Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre Hodnota IC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch pri použití PBMC (periferal blood mononuclear cells - mononukleárnych buniek periférnej krvi) bola 0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Podobné hodnoty IC 50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi; v paneli 24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola 0,18 nmol/l (rozmedzie 0,09 - 0,61). Antivírusová aktivita pri kombinácii s inými antivirotikami V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a iných testovaných antiretrovirotikách: pri stavudíne, abakavire, efavirenze, nevirapíne, lopinavire, amprenavire, enfuvirtide, maraviroku a raltegravire. Okrem toho sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a adefovire a ribavirín nemal žiaden zjavný vplyv na účinok dolutegraviru. Vplyv ľudského séra V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti v dôsledku väzby na bielkoviny 75-násobný, čo viedlo k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 µg/ml. Rezistencia Rezistencia v podmienkach in vitro Na sledovanie vývoja rezistencie v podmienkach in vitro sa používa sériové pasážovanie. Pri použití laboratórneho kmeňa HIV-1 IIIB počas pasážovania trvajúceho 112 dní sa vyselektované mutácie objavovali pomaly, so substitúciami na pozíciách S153Y a F, čo malo za následok maximálnu násobnú zmenu v citlivosti (fold change, FC) rovnajúcu sa 4 (rozmedzie 2 - 4). Tieto mutácie neboli vyselektované u pacientov liečených dolutegravirom v klinických štúdiách. Pri použití kmeňa NL432 boli vyselektované mutácie E92Q (FC 3) a G193E (tiež FC 3). Mutácia E92Q bola vyselektovaná u pacientov s už existujúcou rezistenciou na raltegravir, ktorí boli následne liečení dolutegravirom (je uvedená ako sekundárna mutácia súvisiaca s dolutegravirom). V ďalších selekčných experimentoch s použitím klinických izolátov podtypu B sa pozorovala mutácia R263K vo všetkých piatich izolátoch (po 20 týždňoch a neskôr). V izolátoch podtypu C (n = 2) a podtypu A/G (n = 2) bola vyselektovaná substitúcia v integráze R263K v jednom izoláte a G118R v dvoch izolátoch. V programe klinických štúdií bola substitúcia R263K hlásená u dvoch individuálnych pacientov s podtypmi B a C, ktorí boli po predchádzajúcej ART a bez predchádzajúcej liečby INI, ale bez vplyvu na citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro. Substitúcia G118R znižuje citlivosť na dolutegravir pri miestne cielených mutantoch (t.j. pri mutantoch vytvorených metódami miestne cielenej mutagenézy) (FC 10), ale nezistila sa u pacientov liečených dolutegravirom v programe klinických štúdií fázy III. Primárne mutácie súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovplyvňujú citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro, keď sú prítomné ako jednotlivé mutácie. Keď sa mutácie uvádzané ako sekundárne mutácie súvisiace s inhibítormi integrázy (súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom) pridajú k týmto primárnym mutáciám v experimentoch s miestne cielenými mutantmi, citlivosť na dolutegravir je stále nezmenená (FC < 2 v porovnaní s divokým typom vírusu), s výnimkou prípadu mutácií Q148, pri ktorej sa zistila FC 5 - 10 alebo vyššia pri kombináciách s niektorými sekundárnymi mutáciami. Vplyv mutácií Q148 (H/R/K) sa overil aj v experimentoch s pasážovaním s miestne cielenými mutantmi. V sériovom pasážovaní s kmeňom NL432, ktoré sa začalo s miestne cielenými mutantmi prechovávajúcimi mutáciu N155H alebo E92Q, sa nepozorovala žiadna ďalšia selekcia rezistencie (FC okolo 1 zostala nezmenená). Naopak, keď sa začalo s mutantmi prechovávajúcimi mutáciu Q148H (FC 1), pozorovali sa rôzne sekundárne mutácie s následným zvýšením FC na hodnoty > 10. Klinicky relevantná fenotypová hraničná hodnota (FC v porovnaní s divokým typom vírusu) sa nestanovila; genotypová rezistencia bola lepším predpovedným faktorom výsledku. Sedemstopäť izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov predtým liečených raltegravirom bolo analyzovaných na citlivosť na dolutegravir. Dolutegravir má FC nižšiu ako alebo rovnajúcu sa 10 proti 94 % zo 705 klinických izolátov. Rezistencia v podmienkach in vivo U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 NRTI (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) v štúdiách fázy IIb a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 1 118, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov). U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + lamivudín v štúdiách GEMINI až do 144. týždňa (n = 716) sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI. U pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy (štúdia SAILING), sa pozorovali substitúcie súvisiace s inhibítormi integrázy u 4/354 pacientov (sledovanie trvajúce 48 týždňov) liečených dolutegravirom podávaným v kombinácii so základným režimom (backround regimen, BR) zvoleným skúšajúcim lekárom. Dve z týchto štyroch osôb mali jedinečnú substitúciu v integráze R263K, s maximálnou FC 1,93, jedna osoba mala polymorfnú substitúciu v integráze V151V/I, s maximálnou FC 0,92 a jedna osoba mala už existujúce mutácie v integráze a predpokladá sa, že predtým bola liečená inhibítorom integrázy alebo bola infikovaná vírusom rezistentným na inhibítory integrázy prostredníctvom prenosu vírusu. Mutácia R263K bola vyselektovaná aj v podmienkach in vitro (pozri vyššie). V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy (štúdia VIKING-3) boli vyselektované nasledujúce mutácie u 32 pacientov s protokolom definovaným virologickým zlyhaním (PDVF) do 24. týždňa a s párovanými genotypmi (všetci boli liečení dolutegravirom 50 mg dvakrát denne + liečivami podávanými v rámci optimalizovaného základného režimu): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) a N155H (n = 1) a E157E/Q (n = 1). Rezistencia na inhibítory integrázy vznikajúca počas liečby sa typicky objavila u pacientov, ktorí mali v anamnéze mutáciu Q148 (zistenú na začiatku štúdie alebo v minulosti). U 5 ďalších pacientov došlo k PDVF medzi 24. a 48. týždňom a 2 z týchto 5 pacientov mali mutácie vznikajúce počas liečby. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby alebo kombinácie mutácií boli L74I (n = 1), N155H (n = 2). Štúdia VIKING-4 skúmala dolutegravir (plus optimalizovanú základnú liečbu) u osôb s primárnou genotypovou rezistenciou na INI pri skríningu u 30 osôb. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v štúdiu VIKING-3. U pediatrických pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí doteraz neboli liečení inhibítorom integrázy, sa pozorovala substitúcia G118R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy u 5/159 pacientov liečených dolutegravirom podávaným v kombinácii so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom. Štyria z týchto piatich účastníkov mali ďalšie substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy, a to: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U štyroch z 5 účastníkov, u ktorých vznikla substitúcia G118R, boli dostupné fenotypové údaje. U týchto štyroch účastníkov sa FC (násobná zmena v citlivosti v porovnaní s divokým typom vírusu) dolutegraviru pohybovala v rozmedzí od 6- do 25-násobku. Účinky na elektrokardiogram Pri dávkach približne trojnásobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky na QTc interval. Klinická účinnosť a bezpečnosť Predtým neliečení pacienti Účinnosť dolutegraviru u HIV-infikovaných, predtým neliečených osôb je založená na analýze 96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, medzinárodných, dvojito zaslepených, aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických skúšaní, SPRING-2 (ING113086) a SINGLE (ING114467). Jeho účinnosť podporujú 96-týždňové údaje z otvorenej, randomizovanej a aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdie FLAMINGO (ING114915) a dodatočné údaje z otvorenej fázy štúdie SINGLE trvajúccej do 144. týždňa. Účinnosť dolutegraviru v kombinácii s lamivudínom u dospelých podporujú 144-týždňové údaje z dvoch identických 148-týždňových, randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených štúdií noninferiority, GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543). V SPRING-2 bolo randomizovaných 822 dospelých a bola im podaná aspoň jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne, alebo raltegraviru (RAL) 400 mg dvakrát denne, pričom obidva sa podávali buď s ABC (abakavir)/3TC (lamivudín), alebo s TDF (tenofovir)/FTC (emtricitabín). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 36 rokov, 14 % bolo žien, 15 % bolo inej ako belošskej rasy, 11 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 2 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb), tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. V SINGLE bolo randomizovaných 833 osôb a bola im podaná aspoň jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne s fixnou dávkou abakaviru-lamivudínu (dolutegravir + ABC/3TC), alebo fixná dávka efavirenzu-tenofoviru-emtricitabínu (EFV/TDF/FTC). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 35 rokov, 16 % bolo žien, 32 % bolo inej ako belošskej rasy, 7 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 4 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC, tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. Primárny cieľ a ďalšie výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových kovariantov) získané v SPRING-2 a SINGLE sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5 Odpoveď na liečbu v SPRING-2 a SINGLE v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus, < 50 kópií/ml) SPRING-2 SINGLE Dolutegravir RAL 400 mg Dolutegravir EFV/TDF/FTC 50 mg dvakrát denne 50 mg + jedenkrát jedenkrát + 2 NRTI ABC/3TC denne denne + N = 411 jedenkrát N = 419 2 NRTI denne N = 411 N = 414 HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 88 % 85 % 88 % 81 % Rozdiel medzi liečbami* 2,5 % (95 % IS: -2,2 %, 7,1 %) 7,4 % (95 % IS: 2,5 %, 12,3 %) Neprítomnosť virologickejodpovede† 5 % 8 % 5 % 6 % HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov Východisková vírusovázáťaž (kópie/ml) ≤ 100 000 267/297 (90 %) 264/295 (89 %) 253/280 (90 %) 238/288 (83 %) > 100 000 94/114 (82 %) 87/116 (75 %) 111/134 (83 %) 100/131 (76 %) Východiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 ) < 200 43/55 (78 %) 34/50 (68 %) 45/57 (79 %) 48/62 (77 %) 200 až < 350 128/144(89 %) 118/139 (85 %) 143/163 (88 %) 126/159 (79 %) ≥ 350 190/212 (90 %) 199/222 (90 %) 176/194 (91 %) 164/198 (83 %) NRTI v základnom režime ABC/3TC 145/169 (86 %) 142/164 (87 %) N/A N/A TDF/FTC 216/242 (89 %) 209/247 (85 %) N/A N/A Pohlavie Mužské 308/348 (89 %) 305/355 (86 %) 307/347 (88 %) 291/356 (82 %) Ženské 53/63 (84 %) 46/56 (82 %) 57/67 (85 %) 47/63 (75 %) Rasa Belošská 306/346 (88 %) 301/352 (86 %) 255/284 (90 %) 238/285 (84 %) Afroamerický/africký pôvod/iné 55/65 (85 %) 50/59 (85 %) 109/130 (84 %) 99/133 (74 %) Vek (roky) < 50 324/370 (88 %) 312/365 (85 %) 319/361 (88 %) 302/375 (81 %) ≥ 50 37/41 (90 %) 39/46 (85 %) 45/53 (85 %) 36/44 (82 %) Priemerná zmena počtu CD4oproti východiskovému počtu 230 230 246‡ 187‡ * Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.† Zahŕňa osoby, ktoré zmenili BR na novú liekovú skupinu alebo ktorých zmenená BR nebola povolená protokolom, alebo ktoré ukončili liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti pred 48. týždňom (len v štúdii SPRING-2), osoby, ktoré ukončili liečbu pred 48. týždňom kvôli nedostatočnej účinnosti alebo strate účinnosti a osoby, ktoré mali ≥ 50 kópií v 48. týždni.‡ Upravený priemerný rozdiel medzi liečbami bol štatisticky významný (p < 0,001) V 48. týždni bol dolutegravir noninferiórny oproti raltegraviru v štúdii SPRING-2 a dolutegravir + ABC/3TC bol superiórny oproti efavirenzu/TDF/FTC (p = 0,003) v štúdii SINGLE, tabuľka 5 uvedená vyššie. V SINGLE bol medián času do dosiahnutia vírusovej supresie kratší u pacientov liečených dolutegravirom (28 oproti 84 dňom, (p < 0,0001), analýza bola vopred špecifikovaná a upravená vzhľadom na multiplicitu). V 96. týždni sa výsledky zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v 48. týždni. V SPRING-2 bol dolutegravir stále noninferiórny oproti raltegraviru (vírusová supresia u 81 % oproti 76 % pacientov) a priemerná zmena počtu CD4 buniek bola 276 oproti 264 bunkám/mm 3 , v uvedenom poradí. V SINGLE bol dolutegravir + ABC/3TC stále superiórny oproti EFV/TDF/FTC (vírusová supresia u 80 % oproti 72 %, rozdiel medzi liečbami 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006 a upravená priemerná zmena počtu CD4 buniek bola 325 oproti 281 bunkám/mm 3 , v uvedenom poradí. V 144. týždni otvorenej fázy štúdie SINGLE bola virologická supresia zachovaná, pričom v skupine s dolutegravirom + ABC/3TC (71 %) bola superiórna oproti skupine s EFV/TDF/FTC (63 %) a rozdiel medzi liečbami bol 8,3 % (2,0; 14,6). V FLAMINGO (ING114915), čo bola otvorená, randomizovaná a aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia, bola 484 dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, podaná jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne (n = 242), alebo darunaviru/ritonaviru (DRV/r) 800 mg/100 mg jedenkrát denne (n = 242), pričom obidva sa podávali buď s ABC/3TC, alebo s TDF/FTC. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 34 rokov, 15 % bolo žien, 28 % bolo inej ako belošskej rasy, 10 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 3 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni bola virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom (90 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (83 %). Upravený rozdiel v percente a 95 % IS bol 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. V 96. týždni bola virologická supresia v skupine s dolutegravirom (80 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (68 %) (upravený rozdiel medzi liečbami [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % IS: [4,7; 20,2]). V GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543), čo boli identické 148-týždňové, randomizované, dvojito zaslepené štúdie, bolo 1 433 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, randomizovaných buď na režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, alebo na režim s trojkombináciou dolutegravir 50 mg jedenkrát denne s fixnou dávkou TDF/FTC. Do štúdií boli zaradené osoby, ktoré mali pri skríningu hodnotu plazmatickej HIV-1 RNA rovnú 1 000 kópiám/ml až ≤ 500 000 kópiám/ml. Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie medián veku pacientov 33 rokov, 15 % bolo žien, 31 % bolo inej ako belošskej rasy, 6 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 9 % malo infekciu HIV v štádiu 3 podľa CDC. Približne jedna tretina pacientov bola infikovaná vírusom HIV iného podtypu ako B; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni bola virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom plus lamivudínom noninferiórna oproti skupine s dolutegravirom plus TDF/FT, ako je uvedené v tabuľke 6. Výsledky analýzy súhrnných údajov sa zhodovali s výsledkami jednotlivých štúdií, ktoré splnili primárny cieľ (rozdiel v percentuálnom podiele pacientov s plazmatickou HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni na základe „Snapshot“ algoritmu). Upravený rozdiel bol -2,6 % (95 % IS: -6,7; 1,5) v prípade GEMINI-1 a -0,7 % (95 % IS: -4,3; 2,9) v prípade GEMINI-2, pričom vopred špecifikovaná hranica noninferiority sa rovnala 10 %. Tabuľka 6 Odpoveď na liečbu (< 50 kópií/ml, „snapshot“) v GEMINI 1 + 2, súhrnné údaje v 48. týždni Dolutegravir + 3TC (N = 716)n/N (%) Dolutegravir + TDF/FTC (N = 717)n/N (%) Všetci pacienti 655/716 (91) 669/717 (93) upravený rozdiel -1,7 % (95 % IS: -4,4; 1,1) a Podľa východiskovej hodnoty HIV-1 RNA ≤ 100 000 kópií/ml 526/576 (91) 531/564 (94) > 100 000 kópií/ml 129/140 (92) 138/153 (90) Podľa počtu CD4+ ≤ 200 buniek/mm 3 50/63 (79) 51/55 (93) > 200 buniek/mm 3 605/653 (93) 618/662 (93) Podľa podtypu HIV-1 B 424/467 (91) 452/488 (93) Iný ako B 231/249 (93) 217/229 (95) Virologický„rebound“ do 48. tyždňa b 6 (< 1) 4 (< 1) Priemerná zmena počtu CD4v 48. týždni oproti východiskovémupočtu, bunky/mm 3 224 217 a Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs > 100 000 kópií/ml) a počet CD4+ buniek (≤ 200 buniek/mm3 vs > 200 buniek/mm3).b Potvrdené zvýšenie plazmatickej hladiny HIV-1 RNA na ≥ 200 kópií/ml po predchádzajúcej potvrdenej supresii na < 200 kópií/ml. Po 96 týždňoch a 144 týždňoch v štúdiách GEMINI bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre upravený rozdiel medzi liečbami v percentuálnych podieloch osôb s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml („snapshot“) vyššia ako hranica noninferiority -10 %, pre jednotlivé štúdie, ako aj pre analýzu súhrnných údajov, pozri tabuľku 7. Tabuľka 7 Virologické výsledky („snapshot“ algoritmus) v GEMINI 1 + 2, súhrnné údaje v 96. a 144. týždni GEMINI-1 a GEMINI-2 súhrnné údaje* DTG + 3TCN = 716 DTG + TDF/FTCN = 717 DTG + 3TCN = 716 DTG + TDF/FTCN = 717 Týždeň 96 Týždeň 144 HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 86 % 90 % 82 % 84 % Rozdiel medzi liečbami † (95 % interval spoľahlivosti) -3,4 % (-6,7; 0,0) -1.8 % (-5,8; 2,1) Neprítomnosť virologickej odpovede 3 % 2 % 3 % 3 % Príčiny Údaje v rozmedzí ≥ 50 kópií/ml < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Ukončenie, nedostatočná účinnosť 1 % < 1 % 1 % < 1 % Ukončenie, iné príčiny, ≥ 50 kópií/ml < 1 % < 1 % < 1 % 2 % Zmena v ART < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Žiadne virologické údaje v rozmedzí 11 % 9 % 15 % 14 % 96. týždňa/144. týždňa Príčiny Ukončenie štúdie pre AE alebo smrť 3 % 3 % 4 % 4 % Ukončenie štúdie pre iné príčiny 8 % 5 % 11 % 9 % Vynechanie následnej kontroly 3 % 1 % 3 % 3 % Stiahnutie súhlasu 3 % 2 % 4 % 3 % Odchýlky od protokolu 1 % 1 % 2 % 1 % Rozhodnutie lekárov 1 % < 1 % 2 % 1 % Chýbajúce údaje v rozmedzí, v štúdii 0 % < 1 % < 1 % < 1 % DTG = dolutegravir* Výsledky analýzy súhrnných údajov sú v súlade s výsledkami jednotlivých štúdií.† Na základe CMH-stratifikovanej analýzy upravenej vzhľadom na nasledujúce východiskové stratifikačnéfaktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs. > 100 000 kópií/ml) a počer CD4+ buniek(≤ 200 buniek/mm 3 vs. > 200 buniek/mm 3 ). Analýza súhrnných údajov bola tiež stratifikovaná podľa štúdie. Posudzované s použitím hranice noninferiority 10 %.N = počet osôb v každej liečebnej skupine Priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-buniek v 144. týždni bolo 302 buniek/mm 3 v skupine s dolutegravirom a lamivudínom a 300 buniek/mm 3 v skupine s dolutegravirom a tenofovirom/emtricitabínom. Rezistencia vznikajúca počas liečby u predtým neliečených pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby Počas 96 týždňov v štúdiách SPRING-2 a FLAMINGO a 144 týždňov v štúdii SINGLE sa v skupinách s liečbou obsahujúcou dolutegravir nepozorovali žiadne prípady primárnej rezistencie vznikajúcej počas liečby na inhibítory integrázy alebo NRTI. Pokiaľ ide o skupiny s komparátormi, u pacientov liečených darunavirom/r v štúdii FLAMINGO sa takisto nezistila rezistencia vznikajúca počas liečby. V štúdii SPRING-2 došlo u štyroch osôb v skupine s RAL k zlyhaniu liečby v dôsledku významných mutácií súvisiacich s NRTI a jedna osoba mala rezistenciu na raltegravir; v štúdii SINGLE došlo u šiestich pacientov v skupine s EFV/TDF/FTC k zlyhaniu liečby v dôsledku mutácií súvisiacich s rezistenciou na NNRTI a u jednej osoby sa vyvinula významná mutácia súvisiaca s NRTI. Počas 144 týždňov v štúdiách GEMINI-1 a GEMINI-2 sa v skupine s dolutegravirom+3TC ani v skupine s komparátorom dolutegravirom+TDF/FTC nepozorovali žiadne prípady vzniku rezistencie na inhibítory integrázy alebo NRTI. Pacienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej liečby, ale ktorí predtým neboli vystavení pôsobeniu inhibítorov integrázy V medzinárodnej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii SAILING (ING111762) bolo randomizovaných 719 dospelých infikovaných HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii (ART) a ktorým bol podávaný buď dolutegravir 50 mg jedenkrát denne, alebo raltegravir 400 mg dvakrát denne so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom, ktorý zahŕňal najviac dva lieky (vrátane aspoň jedného plne účinného lieku). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 43 rokov, 32 % bolo žien, 50 % bolo inej ako belošskej rasy, 16 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 46 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie mali všetci pacienti rezistenciu na aspoň dve skupiny antiretrovirotík a 49 % osôb malo rezistenciu na aspoň 3 skupiny antiretrovirotík. Výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových kovariantov) získané v štúdii SAILING sú uvedené v tabuľke 8. Tabuľka 8 Odpoveď na liečbu v štúdii SAILING v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus, < 50 kópií/ml) Dolutegravir 50 mg jedenkrát denne + BR N = 354§ RAL 400 mgdvakrát denne + BRN = 361§ HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 71 % 64 % Upravený rozdiel medzi liečbami‡ 7,4 % (95 % IS: 0,7 %, 14,2 %) Neprítomnosť virologickej odpovede 20 % 28 % HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov Východisková vírusová záťaž (kópie/ml) ≤ 50 000 kópií/ml 186/249 (75 %) 180/254 (71 %) > 50 000 kópií/ml 65/105 (62 %) 50/107 (47 %) Východiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 ) < 50 33/62 (53 %) 30/59 (51 %) 50 až < 200 77/111 (69 %) 76/125 (61 %) 200 až < 350 64/82 (78 %) 53/79 (67 %) ≥ 350 77/99 (78 %) 71/98 (72 %) Základný režim Skóre genotypovej citlivosti* < 2 155/216 (72 %) 129/192 (67 %) Skóre genotypovej citlivosti* = 2 96/138 (70 %) 101/169 (60 %) Použitie DRV v základnom režime Bez použitia DRV 143/214 (67 %) 126/209 (60 %) Použitie DRV s primárnymi mutáciami súvisiacimi s PIPoužitie DRV bez primárnych mutácií súvisiacich s PI 58/68 (85 %)50/72 (69 %) 50/75 (67 %)54/77 (70 %) Pohlavie Muži 172/247 (70 %) 156/238 (66 %) Ženy 79/107 (74 %) 74/123 (60 %) Rasa Belošská 133/178 (75 %) 125/175 (71 %) Afroamerický/africký pôvod/iné 118/175 (67 %) 105/185 (57 %) Vek (roky) < 50 196/269 (73 %) 172/277 (62 %) ≥ 50 55/85 (65 %) 58/84 (69 %) Podtyp HIV Podtyp B 173/241 (72 %) 159/246 (65 %) Podtyp C 34/55 (62 %) 29/48 (60 %) Iné† 43/57 (75 %) 42/67 (63 %) Priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm 3 ) 162 153 ‡ Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.§ 4 osoby boli vylúčené z analýzy účinnosti kvôli integrite údajov na jednom pracovisku štúdie* Skóre genotypovej citlivosti (Genotypic Susceptibility Score, GSS) bolo definované ako celkový počet antiretrovirotík v BR, na ktoré vírusový izolát osoby vykazoval citlivosť na začiatku štúdie na základe testov genotypovej rezistencie.† Iné podtypy zahŕňali: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14) alebo iné < 10. V štúdii SAILING bola v 48. týždni virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s Tivicayom (71 %) štatisticky lepšia ako v skupine s raltegravirom (64 %) (p = 0,03). Pri liečbe Tivicayom došlo k zlyhaniu liečby v dôsledku rezistencie na inhibítory integrázy vznikajúcej počas liečby u štatisticky nižšieho počtu pacientov (4/354, 1 %) ako pri liečbe raltegravirom (17/361, 5 %) (p = 0,003) (podrobné údaje si pozrite vyššie v odseku „Rezistencia v podmienkach in vivo“). Pacienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej liečby, ktorá zahŕňala inhibítor integrázy (a rezistenciu na inhibítory integrázy) V multicentrickej, otvorenej štúdii s jednou skupinou, VIKING-3 (ING112574), bol dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali virologické zlyhanie a rezistenciu na raltegravir a/alebo elvitegravir preukázanú v súčasnosti alebo v minulosti, podávaný Tivicay 50 mg dvakrát denne so súčasným zlyhávajúcim základným režimom počas 7 dní, ale s optimalizovanou základnou ART od 8. dňa. Do štúdie bolo zaradených 183 pacientov, pričom 133 pacientov malo rezistenciou na INI pri skríningu a 50 pacientov malo rezistenciu preukázanú len v minulosti (a nie pri skríningu). Raltegravir/elvitegravir boli súčasťou súčasného zlyhávajúceho režimu u 98/183 pacientov (a súčasťou predchádzajúcich zlyhávajúcich terapií u ostatných). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 48 rokov, 23 % bolo žien, 29 % bolo inej ako belošskej rasy a 20 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol 140 buniek/mm 3 , medián trvania predchádzajúcej ART bol 14 rokov a 56 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na viaceré skupiny antiretrovirotík: 79 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 75 % malo rezistenciu na ≥ 1 NNRTI (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) a 71 % malo významné mutácie súvisiace s rezistenciou na ≥ 2 PI; 62 % malo non-R5 vírus. Na 8. deň (primárny cieľ) bola priemerná zmena v HIV RNA oproti východiskovej hodnote -1,4 log10 kópií/ml (95 % IS -1,3 až -1,5 log10, p < 0,001). Odpoveď na liečbu súvisela s profilmi mutácií súvisiacimi s INI na začiatku liečby, ako je uvedené v tabuľke 9. Tabuľka 9 Virologická odpoveď (8. deň) po 7 dňoch funkčnej monoterapie, u pacientov s RAL/EVG ako súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby, VIKING-3 Východiskové parametre Dolutegravir 50 mg dvakrát denne N = 88 * n Priemerná (SD) plazmatickáHIV-1 RNA log10kópií/ml Medián Skupina odvodených mutácií v integráze (IN) na začiatku liečby pri pokračujúcej liečbeRAL/EVG Primárna mutácia iná ako Q148H/K/R a 48 -1,59 (0,47) -1,64 Sekundárna mutácia Q148 + 1 b 26 -1,14 (0,61) -1,08 Sekundárna mutáciaQ148 + ≥ 2 b 14 -0,75 (0,84) -0,45 * Z 98 pacientov liečených RAL/EVG ako súčasti súčasnej zlyhávajúcej liečby malo88 zistiteľné primárne mutácie súvisiace s INI na začiatku štúdie a výsledok plazmatickej HIV-1 RNA na 8. deň, čo bolo potrebné pre hodnoteniea Zahrnuté boli primárne mutácie v IN súvisiace s rezistenciou: N155H, Y143C/H/R, T66A,E92Qb Sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. U pacientov bez primárnej mutácie zistenej na začiatku liečby (N = 60) (t.j. RAL/EVG neboli súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby) došlo na 8. deň k zníženiu vírusovej záťaže o 1,63 log10. Po fáze funkčnej monoterapie mali osoby príležitosť znovu optimalizovať svoj základný režim, keď to bolo možné. Výskyt celkovej odpovede na liečbu dosiahnutej počas 24 týždňov liečby sa u 69 % (126/183) spravidla udržal počas 48 týždňov, pričom 116/183 (63 %) pacientov malo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus). Keď boli konkrétne z analýzy populácie s virologickým výsledkom (Virological Outcome (VO) populácia) vylúčení pacienti, ktorí ukončili liečbu z dôvodu neúčinnosti, a pacienti s významnými odchýlkami od protokolu (nesprávne dávkovanie dolutegraviru, súbežné užitie nepovoleného lieku), zodpovedajúci výskyt odpovede na liečbu bol 75 % (120/161, 24. týždeň) a 69 % (111/160, 48. týždeň). Výskyt odpovede na liečbu bol nižší, keď bola na začiatku liečby prítomná mutácia Q148 a najmä v prítomnosti ≥ 2 sekundárných mutácií, tabuľka 10. Celkové skóre citlivosti (overall susceptibility score, OSS) optimalizovaného základného režimu (OBR) nesúviselo s odpoveďou na liečbu v 24. týždni ani s odpoveďou na liečbu v 48. týždni. Tabuľka 10 Odpoveď na liečbu podľa rezistencie na začiatku štúdie,VIKING-3, populácia s VO (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, „Snapshot“ algoritmus) 24. týždeň (N = 161) 48. týždeň(N = 160) Skupina odvodených mutáciív IN OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Celkovo Celkovo Žiadna primárnamutácie v IN 1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 (82 %) 38/55 (69 %) Primárna mutácia iná ako Q148H/K/R 2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) 51/59 (86 %) 50/58 (86 %) Q148 + 1 sekundárna mutácia 3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 (65 %) 19/31 (61 %) Q148+ ≥ 2 sekundárne mutácie 3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %) 1 Rezistencia na INI preukázaná len v minulosti alebo fenotypovo. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: kombinovaná genotypová a fenotypová rezistencia (Sieťové hodnotenie od spoločnosti Monogram Biosciences) V štúdii VIKING-3 bola priemerná zmena počtu CD4+ T-buniek oproti východiskovému počtu na základe pozorovaných údajov 61 buniek/mm 3 v 24. týždni a 110 buniek/mm 3 v 48. týždni. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii VIKING-4 (ING116529) bolo 30 dospelých infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali primárnu genotypovú rezistenciu na INI pri skríningu, randomizovaných na liečbu dolutegravirom 50 mg dvakrát denne, alebo placebom, ktoré sa podávali so súčasnou zlyhávajúcou liečbou počas 7 dní, po ktorej nasledovala fáza otvorenej liečby u všetkých osôb liečených dolutegravirom. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 49 rokov, 20 % bolo žien, 58 % bolo inej ako belošskej rasy a 23 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol 160 buniek/mm 3 , medián trvania predchádzajúcej ART bol 13 rokov a 63 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na viaceré skupiny antiretrovirotík: 80 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 73 % malo rezistenciu na ≥ 1 NNRTI a 67 % malo významné mutácie súvisiace s rezistenciou na ≥ 2 PI; 83 % malo non-R5 vírus. Na začiatku štúdie malo 16 z 30 osôb (53 %) vírus Q148. Primárny cieľ na 8. deň ukázal, že dolutegravir 50 mg dvakrát denne bol účinnejší ako placebo, pričom upravený priemerný rozdiel medzi liečbami týkajúci sa zmeny v plazmatickej HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote bol -1,2 log10 kópií/ml (95 % IS -1,5 až -0,8 log10 kópií/ml, p < 0,001). Na 8. deň sa odpovede na liečbu v tejto placebom kontrolovanej štúdii plne zhodovali s odpoveďami na liečbu pozorovanými v štúdii VIKING-3 (nekontrolovanej placebom), vrátane odpovedí na liečbu podľa kategórií rezistencie na inhibítory integrázy na začiatku liečby. V 48. týždni malo 12/30 (40 %) osôb HIV RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus). Na základe kombinovanej analýzy VIKING-3 a VIKING-4 (n = 186, populácia s VO) bol podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni 123/186 (66 %). Podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml bol 96/126 (76 %) u osôb bez mutácie Q148, 22/41 (54 %) u osôb s mutáciou Q148 + 1 sekundárnou mutáciou a 5/19 (26 %) u osôb s mutáciou Q148+ ≥ 2 sekundárnymi mutáciami. Pediatrická populácia V prebiehajúcej 48-týždňovej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy I/II (P1093/ING112578) sa hodnotili farmakokinetické parametre, bezpečnosť, tolerabilita a účinnosť dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet a dispergovateľných tabliet podávaných jedenkrát denne v kombinovaných režimoch u HIV-1 infikovaných dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov, z ktorých väčšina už podstúpila predchádzajúcu liečbu. Výsledky účinnosti (tabuľka 11) sa týkajú účastníkov, ktorým boli jedenkrát denne podávané odporúčané dávky buď filmom obalených tabliet, alebo dispergovateľných tabliet. Tabuľka 11 Antivírusová a imunologická aktivita až do 24. týždňa a 48. týždňa u pediatrických pacientov 24. týždeňN = 75 48. týždeňN = 66 n/N % (95 % IS) n/N % (95 % IS) Podiel účastníkovs HIV RNA < 50 kópií/ml a, b 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5) Podiel účastníkovs HIV RNA < 400 kópií/ml b 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1) Medián (n) (Q1, Q3) Medián (n) (Q1, Q3) Zmena počtu CD4+ buniek (bunky/mm 3 ) oprotivýchodiskovému počtu 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665) Zmena percenta CD4+ buniek oproti východiskovému percentu 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11) Q1, Q3 = prvý a tretí kvartil v uvedenom poradí.a V tejto analýze boli výsledky < 200 kópií/ml zistené testom HIV-1 RNA, v ktorom bola použitá dolná hranica detegovateľnosti (lower limit of detection, LLOD) 200 kópií/ml, cenzúrované na > 50 kópií/ml. b V týchto analýzach bol použitý „Snapshot“ algoritmus. U 5/36 účastníkov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa vyvinula substitúcia G118R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy. Štyria z týchto piatich účastníkov mali ďalšie substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy, a to: L74M, E138E/K, E92E/Q and T66I. U štyroch z 5 účastníkov, u ktorých vznikla substitúcia G118R, boli dostupné fenotypové údaje. U týchto štyroch účastníkov sa FC (násobná zmena v citlivosti v porovnaní s divokým typom vírusu) dolutegraviru pohybovala v rozmedzí od 6- do 25-násobku. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tivicayom u pediatrických pacientov s infekciou HIV vo veku od 4 týždňov do menej ako 6 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). K dispozícii nie sú údaje o použití dolutegraviru plus lamivudínu ako režimu s dvojkombináciou u pediatrických pacientov.