LYNKUET 60MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Jiná gynekologika, jiná gynekologika, ATC kód: G02CX07 Mechanismus účinku Elinzanetant je nehormonální selektivní antagonista receptorů neurokininu 1 (NK‑1) a 3 (NK‑3).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Blokuje signalizaci receptorů NK‑1 a NK‑3 na neuronech kisspeptinu / neurokininu B / dynorfinu (KNDy), o čem se předpokládá, že tím normalizuje aktivitu neuronů při regulaci teploty a spánku. Farmakodynamické účinky Po jednorázovém perorálním podání elinzanetantu v dávkách až do 5násobku maximální doporučené dávky nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QTc. U zdravých žen před menopauzou, které dostávaly elinzanetant po dobu 21 dnů, výsledky prokázaly změny koncentrace pohlavních hormonů v plazmě (tj. snížení LH, estradiolu a progesteronu v závislosti na dávce) a prodloužení menstruačního cyklu. Pozorované změny ženských pohlavních hormonů odpovídají předpokládaným farmakologickým účinkům elinzanetantu na hypotalamické neurony kisspeptinu, neurokininu B a dynorfinu. U postmenopauzálních žen léčených elinzanetantem bylo pozorováno přechodné snížení hladiny luteinizačního hormonu (LH). V této populaci nebyly zaznamenány žádné výrazné změny hladiny estrogenu, folikulostimulačního hormonu (FSH) a testosteronu. Tyto účinky nejsou klinicky relevantní. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba středně těžkých až těžkých VMS spojených s menopauzou (OASIS 1‑3) Účinnost a bezpečnost elinzanetantu při léčbě středně těžkých až těžkých VMS spojených s menopauzou byly hodnoceny ve 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze III (OASIS 1, 2 a 3). Ve studii OASIS 1 a 2 bylo celkem 796 postmenopauzálních žen randomizováno v poměru 1:1 k podávání 120 mg elinzanetantu nebo placeba jednou denně před spaním po dobu 12 týdnů, poté následovalo podávání elinzanetantu po dobu 14 týdnů, celkem tedy léčba trvala až 26 týdnů. Do studie OASIS 1 a 2 byly zařazeny ženy, které měly nejméně 50 středně těžkých až těžkých VMS, včetně nočních VMS, za týden. Ve studii OASIS 3 bylo celkem 628 postmenopauzálních žen randomizováno v poměru 1 : 1 k podávání 120 mg elinzanetantu nebo placeba jednou denně před spaním po dobu 52 týdnů. Zařazení nevyžadovalo minimální počet VMS. Ve studiích OASIS 1 a 2 byly vyrovnané následující demografické charakteristiky pacientek v jednotlivých léčebných skupinách. Průměrný věk žen byl 54,6 roku (rozmezí 40-65 let). Většina žen byla bělošské etnicity (80,4 %), 17,1 % černošské nebo afroamerické etnicity, 0,5 % asijské etnicity a 8,5 % žen hispánské nebo latinskoamerické etnicity. Hodnocená populace zahrnovala postmenopauzální ženy se spontánní amenoreou po dobu ≥ 12 po sobě následujících měsíců (62,1 %), se spontánní amenoreou / hysterektomií po dobu ≥ 6 měsíců s hodnotou FSH > 40 IU/l (29,4 %) nebo s prodělanou uni‑ či bilaterální ooforektomií (20,6 %). Celkem 34,1 % z nich už podstoupilo hormonální substituční terapii (HRT). Primárními cílovými parametry účinnosti ve studiích OASIS 1 a 2 byla průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne, včetně denních a nočních VMS určovaných s pomocí deníku návalů horka (hot flash daily diary, HFDD). Ve studiích OASIS 1 a 2 bylo u žen léčených elinzanetantem ve srovnání s placebem zaznamenáno statisticky významné snížení frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne. Výsledky změny průměrné frekvence středně těžkých až těžkých VMS za 24 hodin ze studií OASIS 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne (OASIS 1 a 2) OASIS 1 OASIS 2 Sdružené studie (OASIS 1 a 2) Parametr Elinzanetant 120 mg(n = 199) Placebo (n = 197) Elinzanetant 120 mg(n = 200) Placebo (n = 200) Elinzanetant 120 mg(n = 399) Placebo (n = 397) Za 24 hodin Výchozí stav Průměr (SD) 13,38 (6,57) 14,26 (13,94) 14,66 (11,08) 16,16 (11,15) 14,02 (9,12) 15,22 (12,63) Změna od výchozího stavu do 4. týdne Průměr dle metody LS(SE) c −7,60 (0,43) −4,31 (0,43) −8,58 (0,49) −5,54 (0,49) −8,05 (0,34) −4,94 (0,34) V průměru dle metody LS rozdíl meziplacebem (SE) −3,29 (0,61) −3,04 (0,69) −3,11 (0,48) 95% CI −4,47; -2,10 −4,40; −1,68 −4,06; -2,16 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Změna od výchozího stavu do 12. týdne Průměr dlemetody LS (SE) −8,66 (0,58) −5,44 (0,59) −9,72 (0,50) −6,48 (0,49) −9,16 (0,39) −5,97 (0,39) V průměru dle metody LS rozdíl meziplacebem (SE) −3,22 (0,81) −3,24 (0,69) −3,19 (0,54) 95% CI −4,81; -1,63 −4,60; −1,88 −4,26;−2,13 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b a jednostranná hodnota p (α = 0,025) b nominální hodnota p CI: interval spolehlivosti, LS-průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba Ve studiích OASIS 1 a 2 vykazovaly ženy léčené elinzanetantem ve srovnání s placebem statisticky významné výsledky u klíčových sekundárních cílových parametrů: snížení frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 1. týdne, snížení závažnosti středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne, zlepšení celkového T‑skóre v dotazníku PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od výchozího stavu do 12. týdne, zlepšení celkového skóre v dotazníku MENQOL (kvalita života v souvislosti s menopauzou) od výchozího stavu do 12. týdne. Výsledky ze studií OASIS 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Klíčové sekundární cílové parametry (OASIS 1 a 2) OASIS 1 OASIS 2 Sdružené studie (OASIS 1 a 2) Parametr Elinzanetant 120 mg(n = 199) Placebo (n = 197) Elinzanetant 120 mg(n = 200) Placebo (n = 200) Elinzanetant 120 mg(n = 399) Placebo (n = 397) Za 24 hodin Frekvence VMS – ve výchozím stavu Průměr (SD) 13,38 (6,57) 14,26 (13,94) 14,66 (11,08) 16,16 (11,15) 14,02 (9,12) 15,22 (12,63) Frekvence VMS – změna od výchozího stavu do 1. týdne Průměr dle metody LS(SE) −5,13 (0,33) −2,68 (0,33) −4,93 (0,39) −3,28 (0,39) −5,01 (0,26) −2,98 (0,26) V průměru dle metody LSrozdíl meziplacebem (SE) −2,45 (0,46) −1,66 (0,55) −2,03 (0,37) 95% CI −3,36; −1,55 −2,73; −0,58 −2,75; −1,31 Hodnota pa < 0,0001 0,0013 < 0,0001 b Závažnost VMS – ve výchozím stavu Průměr (SD) c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) Závažnost VMS – změna od výchozího stavu do 4. týdne Průměr dle metody LS(SE) −0,55 (0,04) −0,17 (0,054) −0,56 (0,05) −0,30 (0,05) −0,55 (0,03) −0,24 (0,03) V průměru dle metody LS rozdíl mezi placebem(SE) −0,38 (0,06) −0,25 (0,07) −0,32 (0,05) 95% CI −0,51; −0,26 −0,39; −0,11 −0,41; −0,22 Hodnota pa < 0,0001 0,0002 < 0,0001 b Závažnost VMS – změna od výchozího stavu do 12. týdne Průměr dle metody LS(SE) −0,80 (0,06) −0,33 (0,06) −0,71 (0,07) −0,41 (0,06) −0,80 (0,04) −0,37 (0,05) V průměru dle metody LS rozdíl meziplacebem (SE) −0,47 (0,08) −0,38 (0,09) −0,42 (0,06) 95% CI −0,64; −0,31 −0,56; −0,20 −0,55; −0,30 Hodnota pa < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Za 7 dní Celkové T-skóre PROMIS SD SF 8b – výchozí stav Průměr (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) Celkové T-skóre PROMIS SD SF 8b – změna od výchozího stavu do 12. týdne Průměr dle metody LS(SE) −10,41 (0,60) −4,83 (0,62) −10,28 (0,54) −5,97 (0,53) −10,33 (0,40) −5,39 (0,41) V průměru dle metody LS rozdíl mezi placebem(SE) −5,58 (0,82) −4,32 (0,74) −4,94 (0,55) 95% CI −7,18; −3,98 −5,77; −2,86 −6,02; −3,85 Hodnota pa < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Celkové skóre MENQOL – výchozí stav Průměr (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) Celkové skóre MENQOL – změna od výchozího stavu do 12. týdne Průměr dlemetody LS (SE) −1,36 (0,08) −0,94 (0,08) −1,29 (0,09) −1,00 (0,08) −1,32 (0,06) −0,96 (0,06) V průměru dle metody LS rozdíl mezi placebem(SE) −0,42 (0,11) −0,30 (0,12) −0,36 (0,08) 95% CI −0,64; −0,20 −0,53; −0,07 −0,52; −0,20 Hodnota pa < 0,0001 0,0059 < 0,0001 b a jednostranná hodnota p (α=0,025) b nominální hodnota p c hlášeno na stupnici od 1 (mírné) až 3 (závažné); data z post hoc analýzy s použitím středně těžké až těžké VMS CI: interval spolehlivosti, LS průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, MENQOL: kvalita života specifická pro menopauzu, PROMIS SD SF 8b: stručný dotazník 8b pro hodnocení pacientem hlášených výsledků poruch spánku, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba. Léčba středně těžkých až těžkých VMS způsobených adjuvantní endokrinní terapií (OASIS 4) Účinnost a bezpečnost elinzanetantu při léčbě středně těžkých až těžkých VMS způsobených adjuvantní endokrinní terapií byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze III (OASIS 4) u žen s karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů nebo s vysokým rizikem jeho vzniku. V poměru 2 : 1 bylo randomizováno celkem 474 žen, a to k podávání 120 mg elinzanetantu nebo placeba jednou denně večer před spaním po dobu 12 týdnů. Pak následovalo podávání elinzanetantu po dobu 40 týdnů, celkem tedy léčba trvala až 52 týdnů. Z uvedeného počtu mělo 473 žen v anamnéze karcinom prsu a 1 žena měla vysoké riziko vzniku karcinomu prsu. Do studie OASIS 4 byly zařazeny ženy, které měly nejméně 35 středně těžkých až těžkých VMS, včetně nočních VMS, za týden. Všechny ženy současně absolvovaly adjuvantní endokrinní terapii tamoxifenem (55.4 %) nebo inhibitory aromatázy (44.6 % např. anastrozolem), a to jak s použitím analogů GnRH, tak bez nich. Demografické charakteristiky pacientek byly v léčebných skupinách obecně vyrovnané. Průměrný věk žen byl 51 roku (rozmezí 28-70 let), přičemž 18 žen (3,8 %) bylo ve věku 65 let nebo starších. Většina žen byla bělošské etnicity (88,2 %), 1,5 % černošské nebo afroamerické etnicity, 0,4 % asijské etnicity a 2,5 % žen hispánské nebo latinskoamerické etnicity. Hodnocená populace zahrnovala ženy s prodělanou hysterektomií (12,4 %) nebo s prodělanou uni‑ či bilaterální ooforektomií (12,2 %). Ze 474 žen jich bylo 321 (67,7 %) klasifikováno jako ženy, které nejsou ve fertilním věku, a 153 (32,3 %) jako ženy ve fertilním věku (women of child-bearing potential, WOCBP). Ženy klasifikované jako WOCBP musely používat vysoce účinné antikoncepční metody. Primárními cílovými parametry účinnosti byla průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne, včetně denních a nočních VMS určovaných s pomocí deníku HFDD. Ve studii OASIS 4 bylo u žen léčených elinzanetantem ve srovnání s placebem zaznamenáno statisticky významné snížení frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne se stabilním účinkem až do 50. týdne. Výsledky změny průměrné frekvence středně těžkých až těžkých VMS za 24 hodin ze studie OASIS 4 jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Průměrná změna frekvence středně těžkých až těžkých VMS od výchozího stavu do 4. a 12. týdne (OASIS 4) Parametr OASIS 4 Elinzanetant 120 mg(n = 316) Placebo (n = 158) Za 24 hodin Výchozí stav Průměr (SD) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43) Změna od výchozího stavu do 4. týdne Průměr dle metody LS (SE) −6,47 (0,26) −2,99 (0,36) V průměru dle metody LS rozdílmezi placebem (SE) −3,48 (0,44) 95% CI −4,35; −2,61 Hodnota p a < 0,0001 Změna od výchozího stavu do 12. týdne Průměr dle metody LS (SE) −7,53 (0,25) −4,16 (0,35) V průměru dle metody LS rozdílplacebem (SE) −3,38 (0,43) 95% CI −4,21; −2,54 Hodnota p a < 0,0001 a jednostranná hodnota p (α = 0,025) CI: interval spolehlivosti, LS průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba Ve studii OASIS 4 vykazovaly ženy léčené elinzanetantem ve srovnání s placebem statisticky významné výsledky u klíčových sekundárních cílových parametrů: zlepšení celkového T‑skóre v dotazníku PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od výchozího stavu do 12. týdne, zlepšení celkového skóre v dotazníku MENQOL (kvalita života v souvislosti s menopauzou) od výchozího stavu do 12. týdne. Příslušné výsledky ze studie OASIS 4 byly v souladu s výsledky prokázanými u pacientek se středně těžkými až těžkými VMS spojenými s menopauzou (studie OASIS 1 a 2). Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů ze studie OASIS 4 jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Klíčové sekundární cílové parametry (OASIS 4) Parametr OASIS 4 Elinzanetant 120 mg(n = 316) Placebo (n = 158) Za 7 dní Celkové T-skóre PROMIS SD SF 8b – výchozí stav Průměr (SD) 60,60 (6,33) 60,74 (6,80) Změna od výchozího stavu do 12. týdne Průměr dle metody LS (SE) −10,06 (0,41) −3,94 (0,57) V průměru dle metody LS rozdílmezi placebem (SE) −6,12 (0,70) 95% CI −7,49; −4,75 Hodnota p a < 0,0001 Celkové skóre MENQOL – výchozí stav Průměr (SD) 4,82 (1,17) 4,77 (1,25) Změna od výchozího stavu do 12. týdne Průměr dle metody LS (SE) −1,23 (0,06) −0,55 (0,08) V průměru dle metody LS rozdílmezi placebem (SE) −0,68 (0,10) 95% CI −0,88; −0,48 Hodnota p a < 0,0001 a jednostranná hodnota p (α=0,025) CI: interval spolehlivosti, LS průměr: metoda nejmenších čtverců odhadnutý průměr ze smíšeného modelu pro analýzu kovariance s opakovanými měřeními, MENQOL: kvalita života specifická pro menopauzu, PROMIS SD SF 8b: stručný dotazník 8b pro hodnocení pacientem hlášených výsledků poruch spánku, SD: směrodatná odchylka, SE: standardní chyba Bezpečnost endometria při léčbě Endometriální bezpečnost elinzanetantu byla hodnocena především v klinické studii OASIS 3 pomocí transvaginálního ultrazvuku a 142 endometriálních biopsií odebraných po 52 týdnech léčby elinzanetantem. Transvaginální ultrazvuk neodhalil zvýšenou tloušťku endometria. Na základě endometriálních biopsií nebyly zjištěny žádné případy hyperplazie nebo malignity endometria. Bezpečnost prsu při léčbě Ve studii OASIS 4 byla hlášená míra recidivy rakoviny prsu u pacientek užívajících tamoxifen 0,4 % a u pacientek užívajících inhibitory aromatázy 1,9 % ve srovnání s 3,4 %, respektive 2,1 % uváděnými v publikované literatuře. Bezpečnost kostní tkáně při léčbě Bezpečnost kostní tkáně při léčbě elinzanetantem byla hodnocena u 343/628 žen v klinické studii OASIS 3 pomocí měření hustoty kostních minerálů (bone mineral density, BMD). Po 52 týdnech léčby byla pozorovaná průměrná procentuální změna BMD oproti výchozí hodnotě u elinzanetantu srovnatelná s placebem a pohybovala se v rámci očekávaných změn na rok, k nimž dochází v souvislosti s věkem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lynkuet u všech podskupin pediatrické populace při léčbě středně těžkých až těžkých VMS spojených s menopauzou nebo způsobených adjuvantní endokrinní terapií v souvislosti s karcinomem prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).