Lynkuet 60 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, iné gynekologiká, ATC kód: G02CX07 Mechanizmus účinku Elinzanetant je nehormonálny, selektívny antagonista receptorov neurokinínu 1 (NK‑1) a 3 (NK‑3).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Blokuje receptory NK‑1 a NK‑3 signalizáciou na neurónoch kisspeptínu/neurokinínu B/dynorfínu (KNDy), pričom sa predpokladá, že tým normalizuje neuronálnu aktivitu podieľajúcu sa na regulácii telesnej teploty a spánku. Farmakodynamické účinky Po jednorazovom perorálnom podaní elinzanetantu v dávkach až 5‑násobne vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka sa nepozorovalo žiadne klinicky významné predĺženie intervalu QTc. U zdravých žien pred menopauzou, ktoré dostávali elinzanetant počas 21 dní, ukázali výsledky zmeny v plazmatických koncentráciách pohlavných hormónov (t. j. zníženia hladín LH, estradiolu a progesterónu závislé od dávky) a predĺženie menštruačného cyklu. Pozorované zmeny hladín ženských pohlavných hormónov sú v súlade s očakávanými farmakologickými účinkami elinzanetantu na hypotalamické neuróny kisspeptínu, neurokinínu B a dynorfínu. U žien po menopauze liečených elinzanetantom sa pozorovalo prechodné zníženie hladín luteinizačného hormónu (LH). V tejto populácii sa nezaznamenali žiadne významné zmeny hladín estrogénu, folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) ani testosterónu. Tieto účinky nie sú klinicky významné. Klinická účinnosť a bezpečnosť Liečba stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou (OASIS 1‑3) Účinnosť a bezpečnosť elinzanetantu pri liečbe stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou sa skúmali v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy III (OASIS 1, 2 a 3). V štúdiách OASIS 1 a 2 bolo celkovo 796 žien po menopauze randomizovaných v pomere 1:1 na užívanie 120 mg elinzanetantu alebo placeba jedenkrát denne pred spaním po dobu 12 týždňov, nasledovaných liečbou elinzanetantom po dobu 14 týždňov, celkovo teda až 26 týždňov liečby. Do štúdií OASIS 1 a 2 boli zaradené ženy, ktoré mali aspoň 50 stredne závažných až závažných VMS, vrátane nočných VMS, za týždeň. V štúdii OASIS 3 bolo celkovo 628 žien po menopauze randomizovaných v pomere 1:1 na užívanie 120 mg elinzanetantu alebo placeba jedenkrát denne pred spaním po dobu 52 týždňov. Pre zaradenie do štúdie sa nevyžadoval minimálny počet VMS. V štúdiách OASIS 1 a 2 boli nasledujúce demografické charakteristiky pacientok vyvážené medzi liečebnými skupinami. Priemerný vek žien bol 54,6 rokov (rozsah 40 − 65 rokov). Väčšina žien boli belošky (80,4 %), 17,1 % boli černošky alebo Afroameričanky, 0,5 % boli Aziatky a 8,5 % bolo hispánskeho pôvodu alebo Latinoameričanky. Populácia štúdie zahŕňala ženy po menopauze so spontánnou amenoreou ≥ 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (62,1 %), spontánnou amenoreou/hysterektómiou ≥ 6 mesiacov s koncentráciou FSH > 40 IU/l (29,4 %) alebo uni‑/bilaterálnou ooforektómiou (20,6 %). 31,4 % predtým používalo hormonálnu substitučnú liečbu (HSL). Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v štúdiách OASIS 1 a 2 boli priemerné zmeny frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa, vrátane denných a nočných VMS, meraných pomocou denníka návalov tepla (Hot Flash Daily Diary, HFDD). V štúdiách OASIS 1 a 2 sa u žien liečených elinzanetantom preukázalo štatisticky významné zníženie frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa v porovnaní s placebom. Výsledky zmeny priemernej frekvencie stredne závažných až závažných VMS počas 24 hodín zo štúdií OASIS 1 a 2 sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2: Priemerná zmena frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa (OASIS 1 a 2) OASIS 1 OASIS 2 Súhrnné štúdie (OASIS 1 a 2) Parameter Elinzanetant 120 mg(N = 199) Placebo (N = 197) Elinzanetant 120 mg(N = 200) Placebo (N = 200) Elinzanetant 120 mg(N = 399) Placebo (N = 397) Za 24 hodín Na začiatku štúdie Priemer (SD) 13,38 (6,57) 14,26 14,66 (11,08) 16,16 14,02 (9,12) 15,22 (13,94) (11,15) (12,63) Zmena od začiatku štúdie do 4. týždňa Priemer LS (SE) ‑7,60 (0,43) ‑4,31 (0,43) ‑8,58 (0,49) ‑5,54 (0,49) ‑8,05 (0,34) ‑4,94 (0,34) Rozdiel priemeru LS oproti placebu ‑3,29 (0,61) ‑3,04 (0,69) ‑3,11 (0,48) (SE) 95 % IS ‑4,47; ‑2,10 ‑4,40; ‑1,68 ‑4,06; ‑2,16 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS (SE) ‑8,66 (0,58) ‑5,44 (0,59) ‑9,72 (0,50) ‑6,48 (0,49) ‑9,16 (0,39) ‑5,97 (0,39) Rozdiel priemeru LS oproti placebu ‑3,22 (0,81) ‑3,24 (0,69) ‑3,19 (0,54) (SE) 95 % IS ‑4,81; ‑1,63 ‑4,60; ‑1,88 ‑4,26; ‑2,13 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b a jednostranná hodnota p (α = 0,025) b nominálna hodnota p IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie (Least Squares), SD: štandardná odchýlka (Standard Deviation), SE: štandardná chyba (Standard Error) V štúdiách OASIS 1 a 2 sa u žien liečených elinzanetantom preukázali štatisticky významné výsledky v porovnaní s placebom pre kľúčové sekundárne koncové ukazovatele: zníženie frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 1. týždňa, zníženie závažnosti stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa, zlepšenie celkového T‑skóre PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od začiatku štúdie do 12. týždňa, zlepšenie celkového skóre MENQOL (kvalita života súvisiaca s menopauzou) od začiatku štúdie do 12. týždňa. Výsledky štúdií OASIS 1 a 2 sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3: Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (OASIS 1 a 2) OASIS 1 OASIS 2 Súhrnné štúdie (OASIS 1 a 2) Parameter Elinzanetant 120 mg(N = 199) Placebo (N = 197) Elinzanetant 120 mg(N = 200) Placebo (N = 200) Elinzanetant 120 mg(N = 399) Placebo (N = 397) Za 24 hodín Frekvencia VMS – na začiatku štúdie Priemer (SD) 13,38 (6,57) 14,26 14,66 16,16 14,02 (9,12) 15,22 (13,94) (11,08) (11,15) (12,63) Frekvencia VMS – zmena od začiatku štúdie do 1. týždňa Priemer LS ‑5,13 (0,33) ‑2,68 (0,33) ‑4,93 (0,39) ‑3,28 ‑5,01 (0,26) ‑2,98 (0,26) (SE) (0,39) Rozdiel ‑2,45 (0,46) ‑1,66 (0,55) ‑2,03 (0,37) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑3,36; ‑1,55 ‑2,73; ‑0,58 ‑2,75; ‑1,31 Hodnota p a < 0,0001 0,0013 < 0,0001 b Závažnosť VMS – na začiatku štúdie Priemer (SD) c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) Závažnosť VMS – zmena od začiatku štúdie do 4. týždňa Priemer LS ‑0,55 (0,04) ‑0,17 (0,05) ‑0,56 (0,05) ‑0,30 ‑0,55 (0,03) ‑0,24 (0,03) (SE) (0,05) Rozdiel ‑0,38 (0,06) ‑0,25 (0,07) ‑0,32 (0,05) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑0,51; ‑0,26 ‑0,39; ‑0,11 ‑0,41; ‑0,22 Hodnota p a < 0,0001 0,0002 < 0,0001 b Závažnosť VMS – zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS ‑0,80 (0,06) ‑0,33 (0,06) ‑0,71 (0,07) ‑0,41 ‑0,80 (0,04) ‑0,37 (0,05) (SE) (0,06) Rozdiel ‑0,47 (0,08) ‑0,38 (0,09) ‑0,42 (0,06) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑0,64; ‑0,31 ‑0,56; ‑0,20 ‑0,55; ‑0,30 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Za 7 dní Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b – na začiatku štúdie Priemer (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b – zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS ‑10,41 (0,60) ‑4,83 (0,62) ‑10,28 ‑5,97 ‑10,33 ‑5,39 (0,41) (SE) (0,54) (0,53) (0,40) Rozdiel priemeru LS ‑5,58 (0,82) ‑4,32 (0,74) ‑4,94 (0,55) oproti placebu (SE) 95 % IS ‑7,18; ‑3,98 ‑5,77; ‑2,86 ‑6,02; ‑3,85 Hodnota p a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Celkové skóre MENQOL – na začiatku štúdie Priemer (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) Celkové skóre MENQOL – zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS ‑1,36 (0,08) ‑0,94 (0,08) ‑1,29 (0,09) ‑1,00 ‑1,32 (0,06) ‑0,96 (0,06) (SE) (0,08) Rozdiel ‑0,42 (0,11) ‑0,30 (0,12) ‑0,36 (0,08) priemeru LS oproti placebu (SE) 95 % IS ‑0,64; ‑0,20 ‑0,53; ‑0,07 ‑0,52; ‑0,20 Hodnota p a < 0,0001 0,0059 < 0,0001 b a jednostranná hodnota p (α = 0,025) b nominálna hodnota p c hlásené na stupniciach od 1 (mierne) do 3 (závažné); údaje z post hoc analýzy s použitím stredne závažných až závažných VMS IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie, MENQOL: kvalita života špecifická pre menopauzu (Menopause‑Specific Quality of Life), PROMIS SD SF 8b: krátky formulár 8b hodnotenia poruchy spánku informačného systému merania výsledkov hlásených pacientkami (Patient‑Reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance Short Form 8b), SD: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba Liečba stredne závažných až závažných VMS spôsobených adjuvantnou endokrinnou liečbou (OASIS 4) Účinnosť a bezpečnosť elinzanetantu pri liečbe stredne závažných až závažných VMS spôsobených adjuvantnou endokrinnou liečbou sa skúmali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy III (OASIS 4) u žien s karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory alebo s vysokým rizikom jeho vývoja. Celkovo 474 žien bolo randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie 120 mg elinzanetantu alebo placeba jedenkrát denne pred spaním po dobu 12 týždňov, nasledovaných liečbou elinzanetantom po dobu 40 týždňov, celkovo teda až 52 týždňov liečby. Z nich malo 473 žien karcinóm prsníka v anamnéze a 1 žena mala vysoké riziko rozvoja karcinómu prsníka. Do štúdie OASIS 4 boli zaradené ženy, ktoré mali aspoň 35 stredne závažných až závažných VMS, vrátane nočných VMS, za týždeň. Všetky ženy súbežne dostávali adjuvantnú endokrinnú liečbu tamoxifénom (55,4 %) alebo inhibítormi aromatázy (44,6 % napr. anastrozolom), a to s používaním analógov GnRH a aj bez nich. Demografické charakteristiky pacientok boli vo všeobecnosti medzi liečebnými skupinami vyvážené. Priemerný vek žien bol 51 rokov (rozsah 28 − 70 rokov), pričom 18 žien (3,8 %) bolo vo veku 65 rokov alebo starších. Väčšina žien boli belošky (88,2 %), 1,5 % boli černošky alebo Afroameričanky, 0,4 % boli Aziatky a 2,5 % bolo hispánskeho pôvodu alebo Latinoameričanky. Populácia štúdie zahŕňala ženy s predchádzajúcou hysterektómiou (12,4 %) alebo predchádzajúcou uni‑/bilaterálnou ooforektómiou (12,2 %). Zo 474 žien bolo 321 (67,7 %) klasifikovaných ako ženy, ktoré nie sú vo fertilnom veku a 153 (32,3 %) bolo klasifikovaných ako ženy vo fertilnom veku. U žien klasifikovaných ako ženy vo fertilnom veku sa vyžadovalo používanie vysoko účinnej metódy antikoncepcie. Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli priemerné zmeny frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa, vrátane denných a nočných VMS, meraných pomocou HFDD. V štúdii OASIS 4 sa u žien liečených elinzanetantom preukázalo štatisticky významné zníženie frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa v porovnaní s placebom, so stabilným účinkom až do 50. týždňa. Výsledky zmeny priemernej frekvencie stredne závažných až závažných VMS počas 24 hodín zo štúdie OASIS 4 sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Priemerná zmena frekvencie stredne závažných až závažných VMS od začiatku štúdie do 4. a 12. týždňa (OASIS 4) OASIS 4 Parameter Elinzanetant 120 mg(N = 316) Placebo (N = 158) Za 24 hodín Na začiatku štúdie Priemer (SD) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43) Zmena od začiatku štúdie do 4. týždňa Priemer LS (SE) ‑6,47 (0,26) ‑2,99 (0,36) Rozdiel priemeru LS oproti placebu ‑3,48 (0,44) (SE) 95 % IS ‑4,35; ‑2,61 Hodnota p a < 0,0001 Zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS (SE) ‑7,53 (0,25) ‑4,16 (0,35) Rozdiel priemeru LS oproti placebu ‑3,38 (0,43) (SE) 95 % IS ‑4,21; ‑2,54 Hodnota p a < 0,0001 a jednostranná hodnota p (α = 0,025) IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie, SD: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba V štúdii OASIS 4 sa u žien liečených elinzanetantom preukázali štatisticky významné výsledky v porovnaní s placebom pre kľúčové sekundárne koncové ukazovatele: zlepšenie celkového T‑skóre PROMIS SD SF 8b (poruchy spánku) od začiatku štúdie do 12. týždňa, zlepšenie celkového skóre MENQOL (kvalita života súvisiaca s menopauzou) od začiatku štúdie do 12. týždňa. Príslušné výsledky zo štúdie OASIS 4 boli konzistentné s výsledkami preukázanými u pacientok so stredne závažnými až závažnými VMS súvisiacimi s menopauzou (OASIS 1 a 2). Výsledky kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov zo štúdie OASIS 4 sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (OASIS 4) OASIS 4 Parameter Elinzanetant 120 mg(N = 316) Placebo (N = 158) Za 7 dní Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b – na začiatku štúdie Priemer (SD) 60,60 (6,33) 60,74 (6,80) Celkové T‑skóre PROMIS SD SF 8b - zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS (SE) ‑10,06 (0,41) ‑3,94 (0,57) Rozdiel priemeru LS oproti ‑6,12 (0,70) placebu (SE) 95 % IS ‑7,49; ‑4,75 Hodnota p a < 0,0001 Celkové skóre MENQOL – na začiatku štúdie Priemer (SD) 4,82 (1,17) 4,77 (1,25) Celkové skóre MENQOL –zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa Priemer LS (SE) ‑1,23 (0,06) ‑0,55 (0,08) Rozdiel priemeru LS oproti ‑0,68 (0,10) placebu (SE) 95 % IS ‑0,88; ‑0,48 Hodnota p a < 0,0001 a jednostranná hodnota p (α = 0,025) IS: interval spoľahlivosti, LS priemer: priemer najmenších štvorcov odhadnutý zo zmiešaného modelu pre analýzu opakovaných meraní s analýzou kovariancie, MENQOL: kvalita života špecifická pre menopauzu, PROMIS SD SF 8b: krátky formulár 8b hodnotenia poruchy spánku informačného systému merania výsledkov hlásených pacientkami, SD: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba Endometriálna bezpečnosť Endometriálna bezpečnosť elinzanetantu sa primárne hodnotila v klinickej štúdii OASIS 3 prostredníctvom transvaginálneho ultrazvuku a 142 endometriálnych biopsií zozbieraných v 52. týždni liečby elinzanetantom. Transvaginálny ultrazvuk neodhalil zhrubnutie endometria. Na základe endometriálnych biopsií sa nevyskytli žiadne prípady endometriálnej hyperplázie ani malignity. Bezpečnosť pre prsníky V klinickej štúdii OASIS 4 bola hlásená miera recidívy rakoviny prsníka u pacientok pri použití tamoxifénu 0,4 % a pri použití inhibítorov aromatázy 1,9 % v porovnaní s 3,4 % a 2,1 %, pričom tieto hodnoty sú uvedené v publikovanej literatúre. Bezpečnosť pre kosti Bezpečnosť elinzanetantu pre kosti sa hodnotila u 343/628 žien v klinickej štúdii OASIS 3 prostredníctvom meraní minerálnej hustoty kostí (Bone Mineral Density, BMD). Po 52 týždňoch liečby bola pozorovaná priemerná percentuálna zmena BMD od začiatku štúdie porovnateľná pre elinzanetant a placebo a bola v rámci očakávaných zmien súvisiacich s vekom za rok. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lynkuetom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou alebo spôsobených adjuvantnou endokrinnou liečbou spojenou s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).