AGAMREE 40MG/ML Perorální suspenze

Farmakoterapeutická skupina: glukokortikoidy, ATC kód: H02AB18 Mechanismus účinku Vamorolon je disociativní kortikosteroid, který se selektivně váže na glukokortikoidní receptor, což v důsledku inhibice transkripcí genů zprostředkovaných NF-kB vyvolává protizánětlivé účinky, ale vede k menší aktivaci transkripcí jiných genů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kromě toho vamorolon inhibuje aktivaci mineralokortikoidního receptoru aldosteronem. Vzhledem ke své specifické struktuře není vamorolon pravděpodobně substrátem 11ß-hydroxysteroid dehydrogenázy, a tudíž nepodléhá místnímu zvětšení tkání. Přesný mechanismus léčebného účinku vamorolonu u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií není znám. Farmakodynamické účinky V klinických studiích vedla léčba vamorolonem k poklesu ranních hladin kortizolu v závislosti na dávce. V klinických studiích s vamorolonem bylo pozorováno na dávce závislé zvýšení hodnot hemoglobinu a hematokritu a počtu erytrocytů, leukocytů a lymfocytů. Nebyly pozorovány žádné významné změny průměrného počtu neutrofilů nebo nezralých granulocytů. Hodnoty HDL cholesterolu (lipoproteinu o vysoké hustotě) a triacylglycerolů se zvýšily v závislosti na dávce. Po dobu až 30 měsíců léčby nedošlo k žádnému významnému účinku na metabolismus glukózy. Podávání vamorolonu po dobu 48 týdnů nevedlo v klinických studiích na rozdíl od kortikosteroidů ke snížení metabolismu kostí, hodnoceno pomocí markerů kostního obratu, ani k významnému snížení parametrů mineralizace lumbální páteře, hodnoceno pomocí duální rentgenové absorpciometrie (DXA; Dual-Energy X-Ray Absorptiometry). Riziko zlomenin kostí u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií léčených vamorolonem nebylo stanoveno. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku AGAMREE v rámci léčby Duchennovy svalové dystrofie byla hodnocena ve studii 1, což byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem a aktivně kontrolovaná studie s paralelními skupinami, která trvala 24 týdnů a po níž následovala dvojitě zaslepená prodloužená fáze studie. Studovaná populace sestávala ze 121 pediatrických pacientů mužského pohlaví s potvrzenou diagnózou Duchennovy svalové dystrofie, kteří byli v době zařazení do studie ve věku od 4 do 7 let, nebyli léčeni kortikosteroidy a byli léčeni ambulantně. Ve studii 1 bylo 121 pacientů randomizováno do jedné z těchto léčeb: vamorolon v dávce 6 mg/kg/den (n = 30), vamorolon v dávce 2 mg/kg/den (n = 30), aktivní komparátor prednison v dávce 0,75 mg/kg/den (n = 31), nebo placebo (n = 30). Po 24 týdnech (období 1, primární analýza účinnosti) byli pacienti, kterým byl podáván prednison, nebo placebo, zařazeni podle původně stanoveného plánu randomizace na dalších 20 týdnů léčby (období 2) buď do skupiny léčené vamorolonem v dávce 6 mg/kg/den, nebo do skupiny léčené vamorolonem v dávce 2 mg/kg/den. Ve studii 1 byla účinnost hodnocena na základě změny rychlosti v testu doby do vstání (Time to Stand Test, TTSTAND) po 24 týdnech léčby oproti výchozí hodnotě, přičemž se porovnávala skupina léčená vamorolonem v dávce 6 mg/kg/den se skupinou, které bylo podáváno placebo. Předem specifikovaná hierarchická analýza příslušných sekundárních cílových parametrů zkoumala změnu rychlosti v testu TTSTAND ve skupině léčené vamorolonem v dávce 2 mg/kg/den oproti skupině, které bylo podáváno placebo, a změnu oproti výchozí hodnotě ušlé vzdálenosti v šestiminutovém testu chůzí (6 Minute Walk Test, 6MWT) ve skupině léčené nejprve vamorolonem v dávce 6 mg/kg/den a poté v dávce 2 mg/kg/den oproti skupině, které bylo podáváno placebo. Léčba vamorolonem v dávce 6 mg/kg/den a poté v dávce 2 mg/kg/den vedla ve srovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení z hlediska změny rychlosti v testu TTSTAND a změny ušlé vzdálenosti v testu 6MWT, přičemž se porovnávala výchozí hodnota s hodnotou po 24 týdnech léčby (viz tabulka 2). Studie 1 nebyla navržena tak, aby při porovnávání skupin léčených různými dávkami vamorolonu a skupiny léčené prednisonem byla zachována celková míra chybovosti typu I, a proto je celkové hodnocení rozdílů v léčbě (vyjádřené v procentuální změně oproti výchozí hodnotě s 95% intervaly spolehlivosti) zobrazeno pro tyto cílové parametry na obrázku 1. Tabulka 3: Analýza změny ve 24. týdnu léčby oproti výchozí hodnotě při léčbě vamorolonem v dávce 6 mg/kg/den, nebo v dávce 2 mg/kg/den v porovnání s placebem (studie 1) Rychlost v testu TTSTAND (vstání/s) / TTSTANDv sekundách (s/vstání) Placebo Vamorolon v dávce2 mg/kg/den Vamorolon v dávce6 mg/kg/den Prednison v dávce 0,75 mg/kg/den Výchozí průměrná hodnota vstání/sVýchozí průměrná hodnota s/vstání 0,205,555 0,186,07 0,195,97 0,224,92 Průměrná změna ve 24. týdnu léčbyVstání/sZlepšení z hlediska s/vstání -0,012-0,62 0,0310,31 0,0461,05 0,0661,24 Rozdíly oproti placebu* Vstání/ss/vstání - 0,043(0,007; 0,079)0,927 (0,042;1,895) 0,059(0,022; 0,095)1,67 (0,684;2,658) nepodáván nepodáván Hodnota p - 0,020 0,002 nepodáván Ušlá vzdálenost v testu 6MWT (v metrech) Placebo Vamorolon v dávce2 mg/kg/den Vamorolon v dávce6 mg/kg/den Prednison v dávce 0,75 mg/kg/den Výchozí průměrná hodnota (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Průměrná změna ve 24. týdnu léčby -11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Rozdíly oproti placebu* - 36,3(8,3; 64,4) 35,9(8,0; 63,9) nepodáván Hodnota p - 0,011 0,012 nepodáván Průměrné změny a rozdíly jsou průměrné hodnoty nejmenších čtverců (least-squares mean, LSM) založené na modelech a průměrné rozdíly. Kladné hodnoty znamenají zlepšení oproti výchozí hodnotě. * Rozdíly v LSM prezentované s 95% intervalem spolehlivosti (CI). Obrázek 1 Porovnání vamorolonu s prednisonem v testech motorických funkcí s měřeným časem na základě analýzy jako procentuální změny oproti výchozí hodnotě (populace mITT-1) Rychlost v testu TTSTAND (VAM 6 mg/kg/den oproti PDN) Cílový parametr (porovnání) 6MWT (VAM 6 mg/kg/den oproti PDN) Rychlost v testu TTSTAND (VAM 2 mg/kg/den oproti PDN) 6MWT (VAM 2 mg/kg/den oproti PDN) Rozdíl v % (95% CI) Údaje z testů jsou standardizovány pomocí procentuální změny oproti výchozí hodnotě jako cílového parametru. Změny v percentilu jsou vypočítány podle tohoto vzorce: (hodnota při kontrole – výchozí hodnota) / výchozí hodnota x 100 %. VAM: vamorolon; PDN: prednison. Veškeré hodnoty procentuálních změn u těchto dvou cílových parametrů jsou zaneseny do jediného statistického modelu (MMRM). U vamorolonu v dávce 6 mg/kg/den byla zlepšení ve všech testovaných parametrech funkce dolních končetin pozorovaná ve 24. týdnu léčby z velké části zachována i ve 48. týdnu léčby. Oproti tomu výsledky parametrů týkajících se účinnosti vamorolonu v dávce 2 mg/kg/den byly spíše v rozporu se zhoršením příslušných parametrů motorických funkcí ve 48. týdnu léčby, tj. rychlosti v testu TTSTAND a výsledkem v testu 6MWT. Jednalo se o klinicky významné rozdíly ve srovnání s vamorolonem v dávce 6 mg/kg/den, ale pouze o minimální snížení skóre NSAA. Zdá se, že u pacientů, kteří byli během studie 1 převedeni z prednisonu v dávce 0,75 mg/kg/den (období 1) na vamorolon v dávce 6 mg/kg/den (období 2), byl přínos z hlediska těchto cílových parametrů motorických funkcí zachován, zatímco u pacientů, kteří byli převedeni na vamorolon v dávce 2 mg/kg/den, bylo pozorováno zhoršení. Při zahrnutí do studie byly děti ve skupinách léčených vamorolonem z hlediska výšky menší (medián - 0,74 SD u Z-skóre výšky při léčbě dávkou 2 mg/kg/den a -1,04 SD u Z-skóre výšky při léčbě dávkou 6 mg/kg/den) než děti, kterým bylo podáváno placebo (-0,54 SD), nebo prednison v dávce 0,75 mg/kg/den (-0,56 SD). Po 24 týdnech byla změna v percentilu a Z-skóre výšky u dětí léčených vamorolonem podobná jako u dětí, kterým bylo podáváno placebo, zatímco u dětí léčených prednisonem se tyto parametry snížily. Ve studii 1 se při podávání vamorolonu po dobu 48 týdnů percentily a Z-skóre výšky nesnížily. Při přechodu z prednisonu po 24 týdnech (období 1) na vamorolon v období 2 vykazovali pacienti zvýšení průměrných a středních hodnot Z-skóre výšky až do 48. týdne.