AGAMREE 40 mg/ml Perorálna suspenzia

Farmakoterapeutická skupina: glukokortikoidy, ATC kód: H02AB18 Mechanizmus účinku Vamorolón je disociačný kortikosteroid, ktorý sa selektívne viaže na glukokortikoidný receptor, čo spúšťa protizápalové účinky inhibíciou génových prepisov sprostredkovaných NF-kB, ale vedie k nižšej transkripčnej aktivácii iných génov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Okrem toho vamorolón inhibuje aktiváciu mineralokortikoidného receptora aldosterónom. Vzhľadom na svoju špecifickú štruktúru vamorolón pravdepodobne nie je substrátom pre 11ß-hydroxysteroidové dehydrogenázy, a preto nepodlieha lokálnej amplifikácii tkaniva. Presný mechanizmus, ktorým vamorolón uplatňuje svoje terapeutické účinky u pacientov s DMD, nie je známy. Farmakodynamické účinky Vamorolón v klinických štúdiách spôsobil pokles hladín ranného kortizolu v závislosti od dávky. V klinických štúdiách s vamorolónom sa pozorovalo zvýšenie hodnôt hemoglobínu, hematokritu, erytrocytov, počtu leukocytov a počtu lymfocytov v závislosti od dávky. Nepozorovali sa žiadne relevantné zmeny priemerného počtu neutrofilov alebo nezrelých granulocytov. Hodnoty HDL cholesterolu (lipoproteínom s vysokou hustotou) a triglyceridov sa zvýšili v závislosti od dávky. Počas 30 mesiacov liečby sa nepozoroval žiadny významný účinok na glukózový metabolizmus. Vamorolón na rozdiel od kortikosteroidov neviedol v klinických štúdiách k zníženiu metabolizmu kostí, ktoré sa meralo podľa markerov kostného obratu, ani k významnému zníženiu mineralizačných parametrov lumbálnej chrbtice prostredníctvom duálnej röntgenovej absorpciometrie (DXA) po 48 týždňoch. Riziko zlomenín kostí u pacientov s DMD liečených vamorolónom nebolo stanovené. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť lieku AGAMREE pri liečbe DMD sa hodnotila v štúdii 1, čo bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, kontrolovaná placebom a aktívne kontrolovaná štúdia trvajúca 24 týždňov, po ktorej nasledovala dvojito zaslepená predĺžená fáza. Populácia v štúdii pozostávala zo 121 mužských pediatrických pacientov vo veku 4 až < 7 rokov v čase zaradenia do štúdie, ktorí neboli liečení kortikosteroidmi a boli ambulantní s potvrdenou diagnózou DMD. Štúdia 1 randomizovala 121 pacientov na jednu z nasledujúcich terapií: vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň (n = 30), vamorolón v dávke 2 mg/kg/deň (n = 30), aktívny porovnávací liek prednizón v dávke 0,75 mg/kg/deň (n = 31) alebo placebo (n = 30). Po 24 týždňoch (obdobie 1, analýza primárnej účinnosti) boli pacienti, ktorí dostávali prednizón alebo placebo, preradení podľa pôvodne definovanej randomizačnej schémy buď na vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň alebo 2 mg/kg/deň počas ďalších 20 týždňov liečby (obdobie 2). V štúdii 1 sa účinnosť hodnotila posúdením zmeny rýchlosti v teste TTSTAND (Time to Stand Test) z východiskovej hodnoty do 24. týždňa v prípade vamorolónu v dávke 6 mg/kg/deň v porovnaní s placebom. Vopred špecifikovaná hierarchická analýza príslušných sekundárnych koncových ukazovateľov pozostávala zo zmeny rýchlosti v teste TTSTAND pre vamorolón v dávke 2 mg/kg/deň v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo, zmeny oproti východiskovej hodnote vo vzdialenosti prejdenej počas šesťminútového testu chôdze (6 Minute Walk Test, 6MWT) pre vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň s následnou dávkou 2 mg/kg/deň v porovnaní s placebom. Liečba vamorolónom v dávke 6 mg/kg/deň a 2 mg/kg/deň viedla k štatisticky významnému zlepšeniu zmeny rýchlosti TTSTAND a zmene vzdialenosti 6MWT medzi východiskovým bodom a 24. týždňom v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 2). Štúdia 1 nebola navrhnutá tak, aby sa zachovala celková miera chybovosti typu I pre porovnanie každej skupiny užívajúcej vamorolón vs. prednizón, a preto je celkové hodnotenie rozdielov liečby v rámci sledovaných koncových ukazovateľov, vyjadrené v percentuálnej zmene oproti východiskovej hodnote s 95 % intervalmi spoľahlivosti, je uvedené na obrázku 1 pre tieto koncové sledované parametre. Tabuľka: Analýza zmeny oproti východiskovej hodnote pri použití vamorolónu v dávke 6 mg/kg/deň alebo vamorolónu v dávke 2 mg/kg/deň v porovnaní s placebom v 24. týždni (štúdia 1) Rýchlosť TTSTAND (počet postavení/s)/TTSTAND v sekundách (s/postavenie) Placebo Vam2 mg/kg/deň Vam6 mg/kg/deň Pred0,75 mg/kg/deň Východisková priemerná hodnota počet postavení/sVýchodisková priemerná hodnota s/postavenie 0,205,555 0,186,07 0,195,97 0,224,92 Priemerná zmena po 24 týždňochPočet postavení/s Zlepšenie v s/postavenie -0,012-0,62 0,0310,31 0,0461,05 0,0661,24 Rozdiel v porovnaní s placebom*Počet postavení/s s/postavenie - 0,043(0,007 ; 0,079)0,927 (0,042 ;1,895) 0,059(0,022 ; 0,095)1,67 (0,684 ;2,658) neuvádza sa neuvádza sa Hodnota p - 0,020 0,002 neuvádza sa Vzdialenosť podľa 6MWT(metre) Placebo Vam2 mg/kg/deň Vam6 mg/kg/deň Pred0,75 mg/kg/deň Východisková priemerná hodnota (m) 354,5 316,1 312,5 343,3 Priemerná zmena po 24 týždňoch -11,4 +25,0 +24,6 +44,1 Rozdiel v porovnaní s placebom* - 36,3(8,3 ; 64,4) 35,9(8,0 ; 63,9) neuvádza sa Hodnota p - 0,011 0,012 neuvádza sa Priemerné zmeny a rozdiely sú priemerné hodnoty založené na modeli najmenších štvorcov (least-squares means LSM) a priemerné rozdiely. Kladné čísla naznačujú zlepšenie v porovnaní s východiskovou hodnotou. * Rozdiely v LSM prezentované s 95 % IS Obrázok 1 Porovnania vamorolónu a prednizónu v testoch motorickej funkcie s meraným časom, analyzované ako percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote (populácia mITT-1) TTSTANDV (VAM6 vs PDN) Koncový sledovaný parameter (porovnanie) 6MWT (VAM6 vs PDN) TTSTANDV (VAM2 vs PDN) 6MWT (VAM2 vs PDN) Rozdiel v % (95 % IS) Údaje z testov sú štandardizované použitím percentuálnej zmeny oproti východiskovej hodnote ako sledovaného koncového ukazovateľa. Percentilné zmeny sa vypočítavajú ako (hodnota pri návšteve – východisková hodnota) / východisková hodnota x 100 %. VAM: Vamorolón, PDN: Prednizón Všetky zmeny percentuálnych hodnôt z dvoch sledovaných koncových ukazovateľov sa zadávajú do jedného štatistického modelu (MMRM) Pokiaľ ide o vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň, zlepšenia vo všetkých testovaných meraniach funkcie dolných končatín pozorované počas 24 týždňov sa vo veľkej miere zachovali počas 48 týždňov liečby, zatiaľ čo výsledky v rámci meraní výsledkov účinnosti v prípade vamorolónu v dávke 2 mg/kg/deň boli skôr nekonzistentné s poklesom príslušných parametrov funkčných výsledkov v 48. týždni, t. j. rýchlosť v rámci TTSTAND a 6MWT, pričom sa dosiahli klinicky významné rozdiely v porovnaní s vamorolónom v dávke 6 mg/kg/deň, ale len minimálne zníženie skóre NSAA. Zdá sa, že u pacientov, ktorí počas štúdie 1 prešli z prednizónu v dávke 0,75 mg/kg/deň v období 1 na vamorolón v dávke 6 mg/kg/deň v období 2, sa zachoval prínos z hľadiska týchto sledovaných koncových ukazovateľov motorických funkcií, zatiaľ čo u pacientov, ktorí prešli na vamorolón v dávke 2 mg/kg/deň, sa pozoroval pokles. Vo východiskovom bode bola výška detí v skupinách s vamorolónom nižšia (medián –0,74 SD a – 1,04 SD v výškovom Z-skóre pre skupiny s dávkou 2 mg/kg/deň, resp. 6 mg/kg/deň) ako u detí v skupine s placebom (-0,54 SD) alebo prednizónom v dávke 0,75 mg/kg/deň (-0,56 SD). Zmena v percentile výšky a výškovom Z-skóre bola podobná u detí liečených vamorolónom alebo placebom počas 24 týždňov, pričom tieto hodnoty sa v skupine s prednizónom znížili. Percentily výšky a Z-skóre sa pri použití vamorolónu počas 48-týždňového obdobia štúdie v štúdii 1 neznížili. Prechod z prednizónu po 24 týždňoch v období 1 na vamorolón v období 2 viedol k zvýšeniu priemerného a stredného výškového z- skóre až do 48. týždňa.