ZURZUVAE 20MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX31 Mechanismus účinku Zuranolon je syntetický neuroaktivní steroid (NAS), který vykazuje silnou pozitivní alosterickou modulaci A receptoru kyseliny gama-aminomáselné (GABAA).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Zuranolon zvyšuje GABAergní aktivitu na synaptických a extrasynaptických GABAA receptorech a ve studiích in vitro bylo také prokázáno, že zvyšuje expresi GABAA receptorů na povrchu buněk. Zuranolon může vykazovat antidepresivní účinky tím, že zvyšuje GABAergní inhibici. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie V dávce až do dvojnásobku MRHD nezpůsobuje zuranolon klinicky významné prodloužení intervalu QTc ani žádný jiný klinicky významný účinek na ostatní elektrokardiografické (EKG) parametry. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost zuranolonu při léčbě žen s PPD byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními skupinami (217‑PPD‑301 [NCT04442503]). Subjekty ženského pohlaví ve věku 18 až 45 let byly randomizovány v poměru 1:1 k perorálnímu užívání 50 mg zuranolonu nebo placeba jednou denně. Zařazené subjekty musely mít na počátku studie celkové skóre ≥ 26 v 17položkové Hamiltonově škále pro hodnocení deprese (17-item Hamilton Depression Rating, HAMD-17). Subjekty rovněž splňovaly kritéria pro MDE podle vydání Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th edition, DSM-5). Kritéria byla omezena na výskyt příznaků ve třetím trimestru nebo do 4 týdnů po porodu. Subjekty zahájily léčbu až 12 měsíců po porodu. Subjekty byly sledovány po dobu 4 týdnů po 14denním cyklu léčby. Tabulka 2. Populační charakteristiky Parametr 217-PPD-301†(SKYLARK) Věk (roky) – průměr (min.; max.) 30 (19; 44) Užívání stabilní dávky perorálně podávaných antidepresiv * po dobunejméně 30 dnů před vstupem do studie. 15 % Rasa Běloši 70 % Černoši nebo Afroameričané 22 % Asijci 1 % Jiné/Míšenci 7 % Etnická příslušnost Hispánci nebo Latinoameričané 39 % Index tělesné hmotnosti (kg/m 2 ) – průměr (min.; max.) 30 (19; 45) Subjekty s nástupem PPD po porodu a během prvních 4 týdnů poporodu 67 % Celkové skóre HAMD-17 na počátku studie – průměr (min.; max.) 28,7 (21; 36) Celkové skóre MADRS na počátku studie – průměr (min.; max.) 35,3 (22; 49) HAMD-17 = Hamiltonova škála pro hodnocení deprese; MADRS = Montgomeryho a Åsbergové škála pro hodnocení deprese (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale); min. = minimum; max. = maximum Do studií mohly být zařazeny subjekty užívající stabilní dávky (≥ 30 dní) antidepresiv (antidepressant therapies, ADT), s výjimkou nefazodonu, trazodonu nebo brexanolonu. Nejčastěji užívaným ADT byl sertralin. † Úplný soubor pro analýzu (full analysis set, FAS) Studie prokázala statistickou superioritu u primárního cílového parametru, tj. změny depresivních symptomů stanovených dle celkového skóre HAMD-17 na počátku studie a 15. den, oproti placebu. Souhrn výsledků účinnosti ze studie 217-PPD-301 je uveden v tabulce 3. Tabulka 3 Souhrn výsledků účinnosti ze studie 217-PPD-301 Cílový parametr účinnosti Placebo (N = 97) Zuranolon 50 mg(N = 98) p- hodno ta* Primární cílový parametr:15. den (EOT)Průměrná změna v celkovém skóre HAMD-17 oproti výchozímu stavuvypočtená metodou nejmenších čtverců (SE) (n = 90)-11,6(0,823) (n = 93)-15,6 (0,817) 0,0007 Průměrný léčebný rozdíl vypočtený metodou nejmenších čtverců (95% CI) -4,0 (-6,3; -1,7) Sekundární cílové parametry: 3. denPrůměrná změna v celkovém skóre HAMD-17 oproti výchozímu stavuvypočtená metodou nejmenších čtverců (SE) (n = 96)-6,1 (0,710) (n = 98)-9,5 (0,704) 0,0008 Průměrný léčebný rozdíl vypočtený metodou nejmenších čtverců (95% CI) -3,4 (-5,4; -1,4) 28. denPrůměrná změna v celkovém skóre HAMD-17 oproti výchozímu stavuvypočtená metodou nejmenších čtverců (SE) (n = 85)-13,4(0,875) (n = 77)-16,3 (0,884) 0,0203 Průměrný léčebný rozdíl vypočtený metodou nejmenších čtverců (95% CI) -2,9 (-5,4; -0,5) 45. denPrůměrná změna v celkovém skóre HAMD-17 oproti výchozímu stavuvypočtená metodou nejmenších čtverců (SE) (n = 85)-14,4(0,902) (n = 84)-17,9 (0,903) 0,0067 Průměrný léčebný rozdíl vypočtený metodou nejmenších čtverců (95% CI) -3,5 (-6,0; -1,0) 15. denPočet subjektů (%) s odpovědí dle HAMD-17 ** † (n = 90)35 (38,9) (n = 93)53 (57,0) Relativní riziko (95% CI)Rozdíl rizik (95% CI) 1,409 (1,038; 1,912)0,164 (0,022; 0,307) 0,02780,0239 Cílový parametr účinnosti Placebo (N = 97) Zuranolon 50 mg(N = 98) p- hodno ta* 15. den (n = 90) (n = 93) Počet subjektů (%) s odpovědí dle CGI-I ‡ 42 (46,7) 62 (66,7) Relativní riziko (95% CI) 1,422 (1,097; 1,843) 0,0078 Rozdíl rizik (95% CI) 0,195 (0,055; 0,336) 0,0065 CGI-I = Škála globálního klinického dojmu zlepšení (Clinical Global Impression Improvement scale); EOT = Konec léčby (End of treatment); HAMD-17 = Hamiltonova škála pro hodnocení deprese; N: počet subjektů ve FAS; n = počet subjektů při návštěvě; CI = interval spolehlivosti (confidence interval); SE = standardní chyba (standard error) Průměry vypočtené metodou nejmenších čtverců a odpovídající p-hodnoty a CI jsou z analýzy smíšeného modelu pro opakovaná měření (mixed model for repeated measures, MMRM). Relativní rizika, rozdíly rizik a odpovídající p-hodnoty a CI pocházejí z modelové analýzy zobecněné odhadovací rovnice (generalized estimation equation, GEE). ** Odpověď dle HAMD-17 je definována jako ≥ 50% snížení celkového skóre HAMD-17 oproti výchozímu stavu. † Mezi účastníky s odpovědí dle HAMD-17 v 15. den došlo u tří (5,7 %) subjektů ve skupině s 50 mg zuranolonu k relapsu (definovanému jako nejméně 2 po sobě jdoucí celkové skóre HAMD-17 ≥ 20 po 15. dni) a u žádného z nich nedošlo k rebound fenoménu (definovanému jako jakékoli celkové skóre HAMD-17 vyšší nebo stejné jako výchozí po 15. dni). ‡ Odpověď dle CGI-I je definována jako skóre CGI-I velmi výrazně zlepšené nebo výrazně zlepšené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Zurzuvae u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě poporodní deprese (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).