Zurzuvae 20 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, iné antidepresíva, ATC kód: N06AX31 Mechanizmus účinku Zuranolón je syntetický neuroaktívny steroid (neuroactive steroid, NAS), ktorý vykazuje silnú pozitívnu alosterickú moduláciu receptora A kyseliny gama-aminomaslovej (GABAA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Zuranolón zvyšuje GABAergnú aktivitu na synaptických a extrasynaptických receptoroch GABAA a v štúdiách in vitro sa tiež preukázalo, že zvyšuje expresiu receptorov GABAA na povrchu buniek. Zuranolón môže vykazovať antidepresívne účinky v dôsledku zosilnenia GABAergnej inhibície. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca Pri dávke do 2-násobku MRHD zuranolón nespôsobuje klinicky významné predĺženie QTc intervalu ani žiadny iný klinicky významný účinok na iné elektrokardiografické (EKG) parametre. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť zuranolónu pri liečbe žien s PPD sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrovej štúdii s paralelnými skupinami (217‑PPD‑301 [NCT04442503]). Ženy vo veku 18 až 45 rokov boli randomizované v pomere 1 : 1 na perorálne podávanie zuranolónu 50 mg alebo placeba raz denne. Zaradené pacientky museli mať na začiatku štúdie celkové skóre ≥ 26 na 17 položkovej Hamiltonovej stupnici hodnotenia depresie (17-item Hamilton Depression Rating, HAMD-17). Pacientky tiež spĺňali kritériá MDE podľa kritérií Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch – 5. vydanie (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th edition, DSM-5). Kritériá boli obmedzené na nástup príznakov v treťom trimestri alebo do 4 týždňov po pôrode. Pacientky začali liečbu najneskôr 12 mesiacov po pôrode. Pacientky boli po 14-dňovom liečebnom cykle sledované počas 4 týždňov. Tabuľka 2: Charakteristiky populácie Parameter 217-PPD-301†(SKYLARK) Vek (roky) – priemer (min.; max.) 30 (19; 44) Užívanie stabilnej dávky perorálnych antidepresív * najmenej 30 dní pred začiatkom štúdie 15 % Rasa Biela 70 % Čierna alebo afroamerická 22 % Ázijská 1 % Iná/zmiešaná 7 % Etnická príslušnosť Hispánska alebo latinskoamerická 39 % Index telesnej hmotnosti (kg/m 2 ) – priemer (min., max.) 30 (19; 45) Pacientky s nástupom PPD po pôrode a v priebehu prvých 4 týždňov po pôrode 67 % Celkové skóre HAMD-17 na začiatku – priemer (min.; max.) 28,7 (21; 36) Celkové skóre MADRS na začiatku – priemer (min.; max.) 35,3 (22; 49) HAMD-17 = Hamiltonova stupnica hodnotenia depresie; MADRS = Montgomeryho a Åsbergovej stupnica hodnotenia depresie (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale), min. = minimum; max. = maximum Do štúdií sa mohli zapojiť pacientky užívajúce stabilne dávkované (≥ 30 dní) antidepresíva (antidepressant therapy, ADT) s výnimkou nefazodónu, trazodónu alebo brexanolónu. Najčastejšie používaným ADT bol sertralín. † Úplný súbor analýzy (full analysis set, FAS) V štúdii sa preukázala štatistická superiorita primárneho cieľového ukazovateľa, t. j. zmeny depresívnych príznakov od začiatku do 15. dňa meranej celkovým skóre HAMD-17, v porovnaní s placebom. Súhrn výsledkov účinnosti v štúdii 217-PPD-301 je uvedený v tabuľke 3. Tabuľka 3: Súhrn výsledkov účinnosti v štúdii 217-PPD-301 Cieľový ukazovateľ účinnosti placebo (N = 97) zuranolón 50 mg(N = 98) p- hodno ta* Primárny cieľový ukazovateľ:15. deň (EOT)Zmena priemeru LS (SE) celkového skóre HAMD-17 od začiatku (n = 90)-11,6(0,823) (n = 93)-15,6 (0,817) 0,0007 Priemer LS rozdielu liečby (95 % IS) -4,0 (-6,3; -1,7) Sekundárne cieľové ukazovatele 3. deňZmena priemeru LS (SE) celkového skóre HAMD-17 od začiatku (n = 96)-6,1(0,710) (n = 98)-9,5 (0,704) 0,0008 Priemer LS rozdielu liečby (95 % IS) -3,4 (-5,4; -1,4) 28. deňZmena priemeru LS (SE) celkového skóre HAMD-17 od začiatku (n = 85)-13,4(0,875) (n = 77)-16,3 (0,884) 0,0203 Priemer LS rozdielu liečby (95 % IS) -2,9 (-5,4; -0,5) 45. deňZmena priemeru LS (SE) celkového skóre HAMD-17 od začiatku (n = 85)-14,4(0,902) (n = 84)-17,9 (0,903) 0,0067 Priemer LS rozdielu liečby (95 % IS) -3,5 (-6,0; -1,0) 15. deňPočet pacientiek (%) s odpoveďou HAMD-17 ** † (n = 90)35 (38,9) (n = 93)53 (57,0) Relatívne riziko (95 % IS)Rozdiel rizika (95 % IS) 1,409 (1,038; 1,912)0,164 (0,022; 0,307) 0,02780,0239 Cieľový ukazovateľ účinnosti placebo (N = 97) zuranolón 50 mg(N = 98) p- hodno ta* 15. deň (n = 90) (n = 93) Počet pacientiek (%) s odpoveďou CGI-I‡ 42 (46,7) 62 (66,7) Relatívne riziko (95 % IS) 1,422 (1,097; 1,843) 0,0078 Rozdiel rizika (95 % IS) 0,195 (0,055; 0,336) 0,0065 CGI-I = stupnica celkového klinického dojmu zlepšenia (Clinical Global Impression Improvement); EOT = koniec liečby (end of treatment); HAMD-17 = Hamiltonova stupnica hodnotenia depresie; N = počet pacientiek vo FAS; n = počet pacientiek pri návšteve; IS = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce (least squares); SE = štandardná chyba (standard error) Priemery LS a zodpovedajúce p-hodnoty a IS sú z analýzy zmiešaného modelu pre opakované merania (mixed model for repeated measures, MMRM). Relatívne riziká, rozdiely rizika a zodpovedajúce p-hodnoty a IS sú z modelovej analýzy zo všeobecnenej odhadovacej rovnice (generalized estimation equation, GEE). ** Odpoveď HAMD-17 je definovaná ako ≥ 50 % zníženie celkového skóre HAMD-17 oproti východiskovej hodnote. † Spomedzi pacientiek s odpoveďou HAMD-17 v 15. deň sa u troch (5,7 %) pacientiek v skupine s 50 mg zuranolónu vyskytol relaps (definovaný ako najmenej 2 po sebe nasledujúce celkové skóre HAMD-17 ≥ 20 po 15. dni) a u žiadnej sa nevyskytol tzv. rebound efekt (definovaný ako akékoľvek celkové skóre HAMD-17 vyššie alebo rovné východiskovému skóre po 15. dni). ‡ Odpoveď CGI-I je definovaná ako veľmi výrazne zlepšené alebo výrazne zlepšené skóre CGI-I. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Zurzuvae v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe popôrodnej depresie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).