ELFABRIO 2MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB20. Mechanismus účinku Léčivá látka přípravku Elfabrio je pegunigalsidáza alfa.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pegunigalsidáza alfa je pegylovaná rekombinantní forma lidské α-galaktosidázy-A. Sekvence aminokyselin v rekombinantní formě je podobná jako v přirozeně se vyskytujícím enzymu. Pegunigalsidáza alfa doplňuje nebo nahrazuje α-galaktosidázu-A, enzym, který katalyzuje hydrolýzu terminálních α-galaktosylových částí oligosacharidů a polysacharidů v lysozomu a snižuje tak míru akumulace globotriaosylceramidu (Gb3) a globotriaosylsfingosinu (Lyso-Gb3). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost Účinnost a bezpečnost pegunigalsidázy alfa byly hodnoceny u 141 pacientů. Z těchto pacientů byla účinnost hodnocena u 111 pacientů, kteří dostávali pegunigalsidázu alfa v dávce 1 mg/kg jednou za dva týdny, a u 29 pacientů, kteří dostávali pegunigalsidázu alfa v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za čtyři týdny. Substrát onemocnění Analýzy biopsií ledvin u dříve neléčených pacientů léčených ve studii fáze 1/2 pegunigalsidázou alfa v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny vykazovaly v celkové populaci (včetně žen, mužů s klasickou formou choroby a mužů s neklasickou formou choroby s expozicí různým testovacím dávkám; n = 13) po 6 měsících léčby 68 % snížení množství substrátu globotriaosylceramidu (Gb3) v ledvinných peritubulárních kapilárách měřeného metodou BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System). Dále došlo u 11 z 13 pacientů s dostupnými biopsiemi po 6 měsících léčby k významnému snížení (≥ 50 %) skóre BLISS. Plazmatická hladina Lyso-Gb3 se po 12 měsících léčby snížila o 49 % (n = 16) a po 60 měsících léčby o 83 % (n = 10). Ve studii fáze 3, v níž byli pacienti převedeni z agalsidázy beta na pegunigalsidázu alfa v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny, zůstala plazmatická hladina Lyso-Gb3 po 24 měsících léčby stabilní (průměrná hodnota +3,3 nM, n = 48). V otevřené studii fáze 3 byly u 29 pacientů se stabilní Fabryho chorobou léčených ERT (agalsidázou alfa nebo agalsidázou beta) vyšetřeny hodnoty Lyso-Gb3 před a po převedení na pegunigalsidázu alfa v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 4 týdny. Zjištěný medián (Q1, Q3) plazmatických hladin Lyso-Gb3 ve výchozím stavu byl 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l u mužských účastníků (n = 23) a 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l u ženských účastnic (n = 6). U mužů byly změny mediánu (Q1, Q3) hladin Lyso-Gb3 v porovnání s výchozím stavem za 1 rok +5,1 (0,3; 7,8), za 2 roky +4,5 (-0,1; 9,4) a za 4 roky +2,7 (-2,0; 7,4) nmol/l. U žen byly změny mediánu (Q1, Q3) hladin Lyso-Gb3 v porovnání s výchozím stavem za 1 rok -0,1 (-0,4; 0,2), za 2 roky +0,2 (-0,2; 0,7) a za 4 roky -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l. Renální funkce Renální funkce byla hodnocena pomocí odhadované glomerulární filtrace (rovnice eGFR – CKD-EPI). Sklon jejího anualizovaného stanovení byl primárním cílovým ukazatelem účinnosti v několika studiích fáze 3. Ve dvou studiích fáze 3 byla hodnocena pegunigalsidáza alfa v dávce 1 mg/kg jednou za 2 týdny u dospělých pacientů s Fabryho chorobou dříve léčených ERT: ve studii BALANCE (hlavní studie), randomizované, dvojitě zaslepené studii určené k přímému porovnání s agalsidázou beta po převedení z agalsidázy beta ve 12. měsíci (primární analýza) a ve 24. měsíci, a v otevřené studii s jedním ramenem po převedení z agalsidázy alfa; po obou těchto studiích následovala dlouhodobá rozšiřující studie. Z hlavní studie nelze stanovením anualizované eGFR dospět k finálnímu závěru o non-inferioritě v porovnání s agalsidázou beta, protože údaje při porovnání primárního cílového ukazatele ve 12. měsíci nebyly vzhledem k uspořádání a velikosti studie samy o sobě dostatečně informativní. Nicméně mediány sklonu eGFR od výchozího stavu do 24. měsíce u pegunigalsidázy a u komparátoru, agalsidázy beta, se zdály být navzájem blízké. Ve 12. měsíci byly průměrné sklony eGFR -2,5 ml/min/1,73 m²/rok v rameni s pegunigalsidázou alfa a -1,7 v rameni s agalsidázou beta (rozdíl -0,8 [-3,0; 1,5]. Ve 24. měsíci byly mediány sklonu eGFR -2,5 [-3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/rok v rameni s pegunigalsidázou alfa a -2,2 [-3,8; -0,5] v rameni s agalsidázou beta (rozdíl -0,36 [-2,4; 1,7]). Renální funkce byly také hodnoceny pomocí anualizovaného sklonu eGFR ve studii fáze 3, ve které se hodnotila pegunigalsidáza alfa v dávce 2 mg/kg jednou za 4 týdny u dospělých pacientů s Fabryho chorobou dříve léčených ERT: tato studie byla otevřená, s jedním ramenem, po převedení z agalsidázy beta nebo z agalsidázy alfa; po ní následovala dlouhodobá prodloužená studie. Průměrný (SD) anualizovaný sklon eGFR v populaci s hodnocením účinnosti byl -1,8 (3,7), resp. −2,0 (2,1) ml/min/1,73 m 2 /rok ve výchozím stavu před léčbou a během léčby pegunigalsidázou alfa v dávce 2 mg/kg jednou za 4 týdny v trvání ≥ 4 roky. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Elfabrio u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Fabryho choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).