VYLOY 100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka–léčivo, ATC kód: L01FX31 Mechanismus účinku Zolbetuximab je chimérická (myší/lidská IgG1) monoklonální protilátka cílená proti molekule těsných mezibuněčných spojů CLDN18.2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Neklinické údaje nasvědčují, že zolbetuximab se selektivně váže na buněčné linie, do kterých byla vložena molekula CLDN18.2 nebo které endogenně exprimují CLDN18.2. Zolbetuximab vyčerpává CLDN18.2-pozitivní buňky pomocí mechanismů protilátkově zprostředkované buněčné cytotoxicity (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a komplementem zprostředkované cytotoxicity (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Bylo prokázáno, že cytostatika zvyšují expresi CLDN18.2 na lidských nádorových buňkách, čímž posilují zolbetuximabem zprostředkované procesy ADCC a CDC. Farmakodynamické účinky Na základě analýz účinnosti a bezpečnosti typu expozice–odpověď u pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým HER2-negativním adenokarcinomem žaludku nebo GEJ, jejichž nádory byly CLDN18.2-pozitivní, nejsou očekávány klinicky významné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkami zolbetuximabu 800/400 mg/m 2 každé 2 týdny a 800/600 mg/m 2 každé 3 týdny. Imunogenita Na základě poolované analýzy údajů ze dvou studií fáze 3 byla celková incidence imunogenity 9,5 % (46 z celkových 485 pacientů léčených zolbetuximabem v dávce 800/600 mg/m 2 každé 3 týdny v kombinaci s režimem mFOLFOX6/CAPOX bylo testováno jako pozitivní na přítomnost protilátek proti léčivu [ADA]). Výskyt neutralizujících protilátek byl 3,3 % (16 z celkového počtu 485 pacientů). Kvůli nízkému výskytu protilátek ADA je nejistý jejich vliv na farmakokinetiku, bezpečnost a/nebo účinnost zolbetuximabu. Klinická účinnost a bezpečnost Adenokarcinom žaludku nebo GEJ SPOTLIGHT (8951-CL-0301) a GLOW (8951-CL-0302) Bezpečnost a účinnost zolbetuximabu v kombinaci s chemoterapií byly hodnoceny ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, multicentrických studiích fáze 3, které zahrnovaly 1 072 pacientů s CLDN18.2-pozitivními, HER2-negativními, lokálně pokročilými neresekovatelnými nebo metastazujícími adenokarcinomy žaludku nebo GEJ. Pozitivita CLDN18.2 (definována jako ≥ 75 % nádorových buněk se středně silnou nebo silnou membranózní pozitivitou barvení na CLDN18) byla u všech pacientů stanovována na vzorcích tkáně nádoru žaludku nebo GEJ imunohistochemicky pomocí testu VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx. Stanovení probíhalo v centrální laboratoři. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání zolbetuximabu v kombinaci s chemoterapií (n = 283 ve studii SPOTLIGHT, n = 254 ve studii GLOW), nebo placeba v kombinaci s chemoterapií (n = 282 ve studii SPOTLIGHT, n = 253 ve studii GLOW). Zolbetuximab byl podáván intravenózně v nasycovací dávce 800 mg/m 2 (1. den 1. cyklu) a následně v udržovací dávce 600 mg/m 2 každé 3 týdny v kombinaci buď s režimem mFOLFOX6 (oxaliplatina, kyselina folinová a fluoruracil), nebo s režimem CAPOX (oxaliplatina a kapecitabin). Pacienti ve studii SPOTLIGHT podstoupili 1–12 léčebných cyklů mFOLFOX6 [oxaliplatina v dávce 85 mg/m 2 , kyselina folinová (leukovorin nebo místní ekvivalent) 400 mg/m 2 , fluoruracil 400 mg/m 2 bolusově a fluoruracil 2 400 mg/m 2 v kontinuální infuzi], ve dnech 1, 15 a 29 každého 42denního cyklu. Po 12 léčebných cyklech bylo pacientům se souhlasem zkoušejícího lékaře umožněno pokračovat v léčbě zolbetuximabem, fluoruracilem a kyselinou folinovou (leukovorin nebo místní ekvivalent) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti ve studii GLOW podstoupili 1–8 léčebných cyklů CAPOX, léčba byla podávána 1. den (oxaliplatina v dávce 130 mg/m 2 ) a 1. až 14. den (kapecitabin v dávce 1 000 mg/m 2 ) každého 21denního cyklu. Po 8 léčebných cyklech oxaliplatiny bylo pacientům se souhlasem zkoušejícího lékaře umožněno pokračovat v léčbě zolbetuximabem a kapecitabinem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma studiemi podobné, s výjimkou zastoupení asijských a neasijských pacientů v jednotlivých studiích. Ve studii SPOTLIGHT byl medián věku 61 let (rozsah: 20 až 86); 62 % byli muži; 53 % patřilo ke kavkazské populaci, 38 % byli Asijci; 31 % pocházelo z Asie a 69 % nepocházelo z Asie. Výchozí výkonnostní stav dle Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) byl u pacientů 0 (43 %) nebo 1 (57 %). Pacienti měli průměrnou plochu povrchu těla 1,7 m 2 (rozsah: 1,1 až 2,5). Medián doby od stanovení diagnózy byl 56 dnů (rozsah: 2 až 5 366); 36 % nádorů bylo difuzního typu, 24 % bylo intestinálních; 76 % mělo adenokarcinom žaludku, 24 % mělo adenokarcinom GEJ; 16 % mělo lokálně pokročilé onemocnění a 84 % metastazující onemocnění. Ve studii GLOW byl medián věku 60 let (rozsah: 21 až 83); 62 % byli muži; 37 % patřilo ke kavkazské populaci, 63 % byli Asijci; 62 % pocházelo z Asie a 38 % nepocházelo z Asie. Výchozí výkonnostní stav dle ECOG byl u pacientů 0 (43 %) nebo 1 (57 %). Pacienti měli průměrnou plochu povrchu těla 1,7 m 2 (rozsah: 1,1 až 2,3). Medián doby od stanovení diagnózy byl 44 dnů (rozsah: 2 až 6 010); 37 % nádorů bylo difuzního typu, 15 % bylo intestinálních; 84 % mělo adenokarcinom žaludku, 16 % mělo adenokarcinom GEJ; 12 % mělo lokálně pokročilé onemocnění a 88 % metastazující onemocnění. Primární ukazatel účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS, progression-free survival) podle kritérií RECIST v1.1, které bylo hodnoceno nezávislou komisí (IRC). Klíčovým sekundárním ukazatelem účinnosti bylo celkové přežití (OS, overall survival). Další sekundární ukazatele účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR, objective response rate) a doba trvání odpovědi (DOR, duration of response) podle kritérií RECIST v1.1, které byly hodnoceny IRC. V primární analýze (finální PFS a předběžné OS) studie SPOTLIGHT prokázala statisticky významné zlepšení PFS (dle hodnocení IRC) a OS u pacientů léčených zolbetuximabem v kombinaci s režimem mFOLFOX6 ve srovnání s pacienty léčenými placebem v kombinaci s režimem mFOLFOX6. Poměr rizik (HR, hazard ratio) PFS byl 0,751 (95% interval spolehlivosti (IS, confidence interval): 0,598; 0,942; 1stranné p = 0,0066) a HR OS byl 0,750 (95% IS: 0,601; 0,936; 1stranné p = 0,0053). Aktualizovaná analýza PFS a finální analýza OS pro studii SPOTLIGHT jsou uvedeny v tabulce 5 a obrázky 1–2 zobrazují Kaplan-Meierovy křivky. V primární analýze (finální PFS a předběžné OS) studie GLOW prokázala statisticky významné zlepšení PFS (dle hodnocení IRC) a OS u pacientů léčených zolbetuximabem v kombinaci s režimem CAPOX ve srovnání s pacienty léčenými placebem v kombinaci s režimem CAPOX. HR PFS byl 0,687 (95% IS: 0,544; 0,866; 1stranné p = 0,0007) a HR OS byl 0,771 (95% IS: 0,615; 0,965; 1stranné p = 0,0118). Aktualizovaná analýza PFS a finální analýza OS pro studii GLOW jsou uvedeny v tabulce 5 a obrázky 3–4 zobrazují Kaplanovy–Meierovy křivky. Tabulka 5. Výsledky účinnosti ve studiích SPOTLIGHT a GLOW Cílový parametr SPOTLIGHT a GLOW b Zolbetuximab s mFOLFOX6n = 283 Placebo smFOLFOX6 n = 282 Zolbetuximab sCAPOX n = 254 Placebo s CAPOXn = 253 Přežití bez progrese (PFS) Počet (%) pacientů s příhodami 159 (56,2) 187 (66,3) 153 (60,2) 182 (71,9) Medián v měsících (95% IS) c 11,0(9,7; 12,5) 8,9(8,2; 10,4) 8,2(7,3; 8,8) 6,8(6,1; 8,1) Poměr rizik (HR) (95% IS) d,e 0,734 (0,591; 0,910) 0,689 (0,552; 0,860) Celkové přežití (OS) Počet (%) pacientů s příhodami 197 (69,6) 217 (77,0) 180 (70,9) 207 (81,8) Medián v měsících(95% IS) c 18,2(16,1; 20,6) 15,6(13,7; 16,9) 14,3(12,1; 16,4) 12,2(10,3; 13,7) Poměr rizik (HR) (95% IS) d,e 0,784 (0,644; 0,954) 0,763 (0,622; 0,936) Míra objektivní odpovědi (ORR), doba trvání odpovědi (DOR) ORR (%) (95% CI) 48,1 (42,1;54,1) 47,5 (41,6;53,5) 42,5 (36,4; 48,9) 39,1 (33,1; 45,4) DOR Mediánv měsících (95% CI) 9,0 (7,5; 10,4) 8,1 (6,5; 11,4) 6,3 (5,4; 8,3) 6,1 (4,4; 6,3) a. Doba uzavření sběru údajů pro studii SPOTLIGHT: 8. září 2023, medián doby následného sledování ramene zolbetuximabu v kombinaci s režimem mFOLFOX6 byl 18,0 měsíců. b. Doba uzavření sběru údajů pro studii GLOW: 12. ledna 2024, medián doby následného sledování ramene zolbetuximabu v kombinaci s režimem CAPOX byl 20,6 měsíců. c. Na základě Kaplanova–Meierova odhadu. d. Stratifikačními faktory byly region, počet oblastí postižených metastázami, předchozí gastrektomie na základě technologie interaktivní odpovědi a ID studie (SPOTLIGHT/GLOW). e. Na základě Coxova modelu proporcionálního rizika zahrnujícího léčbu, region, počet orgánových oblastí postižených metastázami a předchozí gastrektomii jako nezávislé proměnné a ID studie (SPOTLIGHT/GLOW). f. Na základě hodnocení IRC a nepotvrzených odpovědí. Kombinovaná analýza účinnosti studií SPOTLIGHT a GLOW finálního OS a aktualizovaného PFS vedlo k mediánu PFS (dle hodnocení IRC) 9,2 měsíce (95% IS: 8,4; 10,4) pro zolbetuximab v kombinaci s režimem mFOLFOX6/CAPOX oproti 8,2 měsíce (95% IS: 7,6; 8,4) u placeba v kombinaci s režimem mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712, 95% IS: 0,610; 0,831]. Medián OS u zolbetuximabu v kombinaci s režimem mFOLFOX6/CAPOX byl 16,4 měsíce (95% IS: 15,0; 17,9) oproti 13,7 měsíce (95% IS: 12,3; 15,3) u placeba v kombinaci s režimem mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774, 95% IS: 0,672; 0,892]. Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFX6 Počet subjektů v riziku Doba trvání přežití bez progrese (měsíce) Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFOX6 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Přežití bez progrese Obrázek 1. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese, SPOTLIGHT Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFX6 Počet subjektů v riziku Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFOX6 Doba celkového přežití (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Celkové přežití Obrázek 2. Kaplanův–Meierův graf celkového přežití, SPOTLIGHT Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX Počet subjektů v riziku Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX Doba trvání přežití bez progrese (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Přežití bez progrese Obrázek 3. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese, GLOW 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX Počet subjektů v riziku Počet subjektů v riziku Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX Doba trvání přežití bez progrese (měsíce) Doba celkového přežití (měsíce) Celkové přežití Obrázek 4. Kaplanův–Meierův graf celkového přežití, GLOW Exploratorní analýzy účinnosti podskupin pro studie SPOTLIGHT a GLOW ukázaly rozdíl v PFS a OS mezi subjekty patřící ke kavkazské populaci a Asijci. Ve studii SPOTLIGHT to vedlo u pacientů patřící ke kavkazské populaci k PFS (podle hodnocení IRC) s HR 0,872 [95% CI: 0,653; 1,164] a OS s HR 0,940 [95% CI: 0,718; 1,231] pro zolbetuximab v kombinaci s mFOLFOX6 oproti placebu s mFOLFOX6. U asijských pacientů to vedlo k PFS (podle hodnocení IRC) s HR 0,526 [95% CI: 0,354; 0,781] a OS s HR 0,636 [95% CI: 0,450; 0,899] pro zolbetuximab v kombinaci s mFOLFOX6 oproti placebu s mFOLFOX6. Ve studii GLOW to vedlo u kavkazských pacientů k PFS (podle hodnocení IRC) s HR 0,891 [95% CI: 0,622; 1,276] a OS s HR 0,805 [95% CI: 0,579; 1,120] pro zolbetuximab v kombinaci s CAPOX oproti placebu s CAPOX. U asijských pacientů to vedlo k PFS (podle hodnocení IRC) s HR 0,616 [95% CI: 0,467; 0,813] a OS s HR 0,710 [95% CI: 0,549; 0,917] pro zolbetuximab v kombinaci s CAPOX oproti placebu s CAPOX. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se zolbetuximabem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci adenokarcinomu žaludku nebo GEJ (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).