Vyloy 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, ostatné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátok a liekov, ATC kód: L01FX31 Mechanizmus účinku Zolbetuximab je chimérická (myšia/ľudská IgG1) monoklonálna protilátka cielená proti molekule tesného spoja CLDN18.2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Predklinické údaje naznačujú, že sa zolbetuximab selektívne viaže na bunkové línie transfekované CLDN18.2 alebo tie, ktoré endogénne exprimujú CLDN18.2. Zolbetuximab vyčerpáva CLDN18.2-pozitívne bunky prostredníctvom bunkovej cytotoxicity závislej od protilátok (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a cytotoxicity závislej od komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Cytotoxické lieky vykazovali zvýšenie expresie CLDN18.2 na ľudských nádorových bunkách a zlepšovali zolbetuximabom indukované ADCC a CDC aktivity. Farmakodynamické účinky Na základe analýz vystavenia-odpovede účinnosti a bezpečnosti u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastázujúcim HER2-negatívnym adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, ktorých nádory sú CLDN18.2-pozitívne, nie sú predpokladané klinicky významné rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti medzi dávkami zolbetuximabu 800/400 mg/m 2 každé 2 týždne a 800/600 mg/m 2 každé 3 týždne. Imunogenita Na základe súhrnnej analýzy údajov z dvoch štúdií fázy 3 bola celková incidencia imunogenity 9,5 % (46 z celkového počtu 485 pacientov liečených zolbetuximabom 800/600 mg/m 2 každé 3 týždne v kombinácii s mFOLFOX6/CAPOX bolo pozitívne testovaných na protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA). Výskyt neutralizujúcich protilátok bol 3,3 % (16 zo všetkých 485 pacientov). Kvôli nízkemu výskytu ADA je účinok týchto protilátok na farmakokinetiku, bezpečnosť a/alebo účinnosť zolbetuximabu neistý. Klinická účinnosť a bezpečnosť Adenokarcinóm žalúdka alebo GEJ SPOTLIGHT (8951-CL-0301) a GLOW (8951-CL-0302) Bezpečnosť a účinnosť zolbetuximabu v kombinácii s chemoterapiou boli hodnotené v dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, multicentrických štúdiách fázy 3, do ktorých bolo zaradených 1 072 pacientov s CLDN18.2-pozitívnymi, HER2-negatívnymi nádormi s lokálne pokročilými neresekovateľnými alebo metastázujúcimi adenokarcinómami žalúdka alebo GEJ. CLDN18.2-pozitivita (definovaná ako ≥ 75 % nádorových buniek preukazujúcich stredné až silné farbenie CLDN18 v membráne) bola stanovená imunohistochemicky na vzorkách nádorového tkaniva žalúdka alebo GEJ od všetkých pacientov pomocou testu VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx vykonaného v centrálnom laboratóriu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na podávanie zolbetuximabu v kombinácii s chemoterapiou (n = 283 v štúdii SPOTLIGHT, n = 254 v štúdii GLOW) alebo placeba v kombinácii s chemoterapiou (n = 282 v štúdii SPOTLIGHT, n = 253 v štúdii GLOW). Zolbetuximab bol podávaný intravenózne s nasycovacou dávkou 800 mg/m 2 (1. deň 1. cyklu) a následnými udržiavacími dávkami 600 mg/m 2 každé 3 týždne v kombinácii buď s mFOLFOX6 (oxaliplatina, kyselina folínová a fluorouracil) alebo CAPOX (oxaliplatina a kapecitabín). Pacienti v štúdii SPOTLIGHT dostali 1 – 12 liečebných cyklov mFOLFOX6 [oxaliplatina 85 mg/m 2 , kyselina folínová (leukovorín alebo miestny ekvivalent) 400 mg/m 2 , fluorouracil 400 mg/m 2 podávaný ako bolus a fluorouracil 2 400 mg/m 2 podávaný ako kontinuálna infúzia] podávaný v 1., 15. a 29. deň 42-dňového cyklu. Po 12 liečebných cykloch mohli pacienti pokračovať liečbou zolbetuximabom, 5-fluorouracilom a kyselinou folínovou (leukovorín alebo miestny ekvivalent) podľa rozhodnutia skúšajúceho do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti v štúdii GLOW dostali 1 – 8 liečebných cyklov CAPOX podaných v 1. deň (oxaliplatina 130 mg/m 2 ) a 1. až 14. deň (kapecitabín 1 000 mg/m 2 ) 21-dňového cyklu. Po 8 liečebných cykloch oxaliplatinou mohli pacienti pokračovať liečbou zolbetuximabom a kapecitabínom podľa rozhodnutia skúšajúceho do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Východiskové charakteristiky boli vo všeobecnosti medzi štúdiami podobné okrem podielu pacientov patriacich k Aziatom a neaziatom v každej štúdii. Medián veku v štúdii SPOTLIGHT bol 61 rokov (rozsah: 20 až 86), 62 % bolo mužského pohlavia, 53 % bolo belochov, 38 % bolo Aziatov, 31 % bolo z Ázie a 69 % nebolo z Ázie. U pacientov bola východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) na úrovni 0 (43 %) alebo 1 (57 %). Pacienti mali priemernú povrchovú plochu tela 1,7 m 2 (rozsah: 1,1 až 2,5). Medián času od diagnózy bol 56 dní (rozsah: 2 až 5 366), 36 % nádorov bolo difúzneho typu, 24 % bolo črevných, 76 % malo adenokarcinóm žalúdka, 24 % malo adenokarcinóm GEJ, 16 % malo lokálne pokročilé ochorenie a 84 % malo metastázujúce ochorenie. Medián veku v štúdii GLOW bol 60 rokov (rozsah: 21 až 83), 62 % bolo mužského pohlavia, 37 % bolo belochov, 63 % bolo Aziatov, 62 % bolo z Ázie a 38 % nebolo z Ázie. Pacienti mali východiskový stav výkonnosti ECOG 0 (43 %) alebo 1 (57 %). Pacienti mali priemernú povrchovú plochu tela 1,7 m 2 (rozsah: 1,1 až 2,3). Medián času od diagnózy bol 44 dní (rozsah: 2 až 6 010), 37 % nádorov bolo difúzneho typu, 15 % bolo črevných, 84 % malo adenokarcinóm žalúdka, 16 % malo adenokarcinóm GEJ, 12 % malo lokálne pokročilé ochorenie a 88 % malo metastázujúce ochorenie. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) podľa hodnotenia nezávislou kontrolnou komisiou (independent review committee, IRC) na základe kritérií RECIST v1.1. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Ďalšími sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli objektívna miera odpovede (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede (duration of response, DOR) hodnotené IRC podľa kritérií RECIST v1.1. V primárnej analýze (finálne PFS a priebežné OS) štúdia SPOTLIGHT preukázala štatisticky významný prínos v PFS (podľa hodnotenia IRC) a OS u pacientov, ktorí dostali zolbetuximab v kombinácii s mFOLFOX6 oproti pacientom, ktorí dostali placebo v kombinácii s liečbou mFOLFOX6. PFS HR bol 0,751 (95 % interval spoľahlivosti (CI, confidence interval): 0,598; 0,942; 1-stranná p-hodnota = 0,0066) a OS HR bol 0,750 (95 % CI: 0,601; 0,936; 1-stranná p-hodnota = 0,0053). Aktualizovaná analýza PFS a finálna analýza OS pre štúdiu SPOTLIGHT je uvedená v tabuľke 5 a obrázky 1 – 2 zobrazujú Kaplanove-Meierove krivky. V primárnej analýze (finálne PFS a priebežné OS) štúdia GLOW preukázala štatisticky významný prínos v PFS (podľa hodnotenia IRC) a OS u pacientov, ktorí dostali zolbetuximab v kombinácii s CAPOX oproti pacientom, ktorí dostali placebo v kombinácii s liečbou CAPOX. PFS HR bol 0,687 (95 % CI: 0,544; 0,866; 1-stranná p-hodnota = 0,0007) a OS HR bol 0,771 (95 % CS: 0,615; 0,965; 1- stranná p-hodnota = 0,0118). Aktualizovaná analýza PFS a finálna analýza OS pre štúdiu GLOW je uvedená v tabuľke 5 a obrázky 3 – 4 zobrazujú Kaplanove-Meierove krivky. Tabuľka 5. Výsledky účinnosti v štúdiách SPOTLIGHT a GLOW Cieľový ukazovateľ SPOTLIGHT a GLOW b Zolbetuximab s mFOLFOX6n = 283 Placebos mFOLFOX6 n = 282 Zolbetuximab s CAPOXn = 254 Placebo s CAPOXn = 253 Prežívanie bez progresie Počet (%) pacientov s udalosťami 159 (56,2) 187 (66,3) 153 (60,2) 182 (71,9) Medián v mesiacoch (95 % CI) c 11,0(9,7; 12,5) 8,9(8,2; 10,4) 8,2(7,3; 8,8) 6,8(6,1; 8,1) Pomer rizík (95 % CI) d, e 0,734 (0,591; 0,910) 0,689 (0,552; 0,860) Celkové prežívanie Počet (%) pacientov s udalosťami 197 (69,6) 217 (77,0) 180 (70,9) 207 (81,8) Medián v mesiacoch(95 % CI) c 18,2(16,1; 20,6) 15,6(13,7; 16,9) 14,3(12,1; 16,4) 12,2(10,3; 13,7) Pomer rizík (95 % CI) d, e 0,784 (0,644; 0,954) 0,763 (0,622; 0,936) Objektívna miera odpovede (ORR), trvanie odpovede (DOR) ORR (%) (95 % CI) 48,1 (42,1; 54,1) 47,5 (41,6; 53,5) 42,5 (36,4; 48,9) 39,1 (33,1;45,4) Medián DORv mesiacoch (95 % CI) 9,0 (7,5; 10,4) 8,1 (6,5; 11,4) 6,3 (5,4; 8,3) 6,1 (4,4; 6,3) a. Ukončenie zberu dát pre štúdiu SPOTLIGHT: 8. september 2023, medián času sledovania v ramene zolbetuximabu v kombinácii s mFOLFOX6 bol 18,0 mesiaca. b. Ukončenie zberu dát pre štúdiu GLOW: 12. január 2024, medián času sledovania v ramene zolbetuximabu v kombinácii s CAPOX bol 20,6 mesiaca. c. Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu. d. Stratifikačnými faktormi boli oblasť, počet metastatických miest, predchádzajúca gastrektómia z technológie interaktívnej odpovede a ID štúdie (SPOTLIGHT/GLOW). e. Na základe Coxovho proporčného modelu rizík s liečbou, oblasťou, počtom orgánov s metastatickými miestami, predchádzajúcou gastrektómiou ako vysvetľujúcimi premennými a ID štúdie (SPOTLIGHT/GLOW). f. Na základe hodnotenia IRC a nepotvrdených odpovedí. Kombinovaná analýza účinnosti štúdií SPOTLIGHT a GLOW finálneho OS a aktualizovaného PFS viedla k mediánu PFS (podľa hodnotenia IRC) 9,2 mesiaca (95 % CI: 8,4; 10,4) pre zolbetuximab v kombinácii s mFOLFOX6/CAPOX oproti 8,2 mesiaca (95 % CI: 7,6; 8,4) pre placebo s mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712, 95 % CI: 0,610; 0,831] a mediánu OS pre zolbetuximab v kombinácii s mFOLFOX6/CAPOX 16,4 mesiaca (95 % CI: 15,0; 17,9) oproti 13,7 mesiaca (95 % CI: 12,3; 15,3) pre placebo s mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774, 95 % CI: 0,672; 0,892]. Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFOX6 N v riziku Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFOX6 Trvanie prežívania bez progresie (mesiace) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie, SPOTLIGHT Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFOX6 N v riziku Trvanie celkového prežívania (mesiace) Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFOX6 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania, SPOTLIGHT Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX N v riziku Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX Trvanie prežívania bez progresie (mesiace) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Pravdepodobnosť prežívania bez progresie Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie, GLOW Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX N v riziku Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX Trvanie celkového prežívania (mesiace) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Pravdepodobnosť celkového prežívania Obrázok 4. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania, GLOW Prieskumná analýza v podskupinách pre štúdie SPOTLIGHT a GLOW ukázala rozdiel PFS a OS pre belošských pacientov oproti aziatskym. V štúdii SPOTLIGHT to u belošských pacientov viedlo k PFS (podľa hodnotenia IRC) s HR 0,872 [95 % CI: 0,653; 1,164] a OS HR 0,940 [95 % CI: 0,718; 1,231] pre zolbetuximab v kombinácii s mFOLFOX6 oproti placebu s mFOLFOX6. U aziatskych pacientov to viedlo k PFS (podľa hodnotenia IRC) s HR 0,526 [95 % CI: 0,354; 0,781] a OS HR 0,636 [95 % CI: 0,450; 0,899] pre zolbetuximab v kombinácii s mFOLFOX6 oproti placebu s mFOLFOX6. V štúdii GLOW to u belošských pacientov viedlo k PFS (podľa hodnotenia IRC) s HR 0,891 [95 % CI: 0,622; 1,276] a OS HR 0,805 [95 % CI: 0,579; 1,120] pre zolbetuximab v kombinácii s CAPOX oproti placebu s CAPOX. U aziatskych pacientov to viedlo k PFS (podľa hodnotenia IRC) s HR 0,616 [95 % CI: 0,467; 0,813] a OS HR 0,710 [95 % CI: 0,549; 0,917] pre zolbetuximab v kombinácii s CAPOX oproti placebu s CAPOX. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so zolbetuximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre adenokarcinóm žalúdka alebo GEJ (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).