KERENDIA 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté aldosteronu, ATC kód: C03DA05 Mechanismus účinku Finerenon je nesteroidní selektivní antagonista mineralokortikoidního receptoru (MR), který je aktivován aldosteronem a kortizolem a řídí transkripci genů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Jeho vazba na MR vede ke vzniku specifických komplexů receptor-ligand, které blokují zapojení transkripčních koaktivátorů podílejících se na expresi prozánětlivých a profibrotických mediátorů. Farmakodynamické účinky Ve studiích FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze III s dospělými pacienty s CKD a T2D, bylo u pacientů randomizovaných pro finerenon ve 4. měsíci dosaženo placebem korigované 31%, resp. 32% relativní snížení poměru albuminu ke kreatininu v moči (urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) a hodnota UACR zůstala snížená po celou dobu trvání obou studií. Ve studii ARTS-DN, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze IIb s dospělými pacienty s CKD a T2D, bylo 90. den placebem korigované relativní snížení UACR u pacientů léčených 10 mg finerenonu jednou denně 25 % a u pacientů léčených 20 mg finerenonu jednou denně 38 %. Srdeční elektrofyziologie Speciální studie intervalu QT s 57 zdravými účastníky ukázala, že finerenon nemá vliv na srdeční repolarizaci. Po jednotlivé dávce 20 mg (terapeutická dávka) nebo 80 mg (supraterapeutická dávka) finerenonu nebyly zjištěny žádné známky prodloužení QT/QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Studie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD zkoumaly účinek finerenonu ve srovnání s placebem na ledvinné a kardiovaskulární (CV) výsledky u dospělých pacientů s CKD a T2D. Pacienti museli podstupovat standardní léčbu, mimo jiné maximálně tolerovanou indikovanou dávku inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB). Pacienti s diagnostikovaným srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a rozsahem selhání třídy II až IV podle klasifikace New York Heart Association byli vyloučeni, protože pro léčbu MRA je doporučení třídy 1A. Do studie FIDELIO-DKD byli pacienti vybíráni na základě prokázané perzistentní albuminurie (> 30 mg/g až 5 000 mg/g), eGFR 25 až 75 ml/min/1,73 m 2 a hladiny draslíku v séru ≤ 4,8 mmol/l při screeningu. Primárním cílovým parametrem byl složený parametr, sestávající z doby do prvního výskytu selhání ledvin (definovaného jako chronická dialýza nebo transplantace ledviny, nebo přetrvávajícího poklesu eGFR na < 15 ml/min/1,73 m 2 po dobu nejméně 4 týdnů), přetrvávajícího poklesu eGFR o 40 % nebo více ve srovnání s výchozí hodnotou po dobu nejméně 4 týdnů, nebo úmrtí z renálních příčin. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl složený parametr, sestávající z doby do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM), nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Celkové množství 5 674 pacientů bylo randomizováno k užívání finerenonu (N = 2 833) nebo placeba (N = 2 841) a zahrnuto do analýzy. Medián sledování činil 2,6 roku. V průběhu studie bylo možné upravovat dávkování finerenonu nebo placeba mezi 10 mg a 20 mg jednou denně, a to hlavně na základě koncentrace draslíku v séru. Ve 24. měsíci léčby finerenonem bylo 67 % pacientů léčeno 20 mg jednou denně, 30 % bylo léčeno 10 mg jednou denně a u 3 % byla léčba přerušena. Po ukončení studie byl zjištěn stav přežívání u 99,7 % pacientů. Studovaná populace se skládala z 63 % bělochů, 25 % Asiatů a 5 % černochů. Průměrný věk při zařazení do studie byl 66 let a 70 % pacientů byli muži. Při zařazení do studie byla průměrná eGFR 44,3 ml/min/1,73 m 2 , přičemž 55 % pacientů mělo eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 , medián UACR byl 852 mg/g, a průměrný HbA1c byl 7,7 %, 46 % pacientů mělo v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, 30 % mělo v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, 8 % mělo v anamnéze srdeční selhání, a průměrný krevní tlak byl 138/76 mmHg. Průměrná doba trvání T2D při zařazení do studie byla 16,6 roku a ve 47 % byla u pacientů uváděna anamnéza diabetické retinopatie a ve 26 % anamnéza diabetické neuropatie. Při zařazení do studie téměř všichni pacienti užívali ACEi (34 %) nebo ARB (66 %) a 97 % pacientů užívalo jeden nebo více antidiabetických léků (inzulin [64 %], biguanidy [44 %], agonistu receptoru pro peptid-1 podobný glukagonu [GLP-1] [7 %], inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 [SGLT2] [5 %]). Dalšími nejčastěji užívanými léky při zařazení do studie byly statiny (74 %) a blokátory kalciových kanálů (63 %). Byl prokázán statisticky významný rozdíl ve prospěch finerenonu pro primární složený cílový parametr a pro hlavní sekundární složený cílový parametr (viz obrázek 1/tabulka 4 níže). Účinek léčby na primární a hlavní sekundární cílový parametr byl obecně konzistentní mezi podskupinami, včetně regionu, eGFR, UACR, systolického krevního tlaku (STK) a HbA1c při výchozím stavu. Do studie FIGARO-DKD byli zařazováni pacienti, kteří měli při vstupních vyšetřeních prokázanou přetrvávající albuminurii s UACR ≥ 30 mg/g až < 300 mg/g a eGFR 25 až 90 ml/min/1,73 m 2 nebo UACR ≥ 300 mg/g a eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 . Při vstupních vyšetřeních museli mít pacienti hodnotu draslíku v séru ≤ 4,8 mmol/l. Primárním cílovým parametrem byl složený parametr doby do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Sekundární cílový parametr byl složený parametr doby do selhání ledvin, trvalý pokles eGFR o 40 % nebo více oproti výchozí hodnotě po dobu nejméně 4 týdnů nebo úmrtí na selhání ledvin. Randomizováno bylo celkem 7 352 pacientů, kteří byli rozděleni do skupin s finerenonem (N = 3 686) nebo placebem (N = 3 666). Všichni tito pacienti byli zařazeni do analýz. Medián sledování byl 3,4 roku. Dávka finerenonu nebo placeba mohla být v průběhu studie upravována v rozmezí od 10 mg do 20 mg jednou denně, a to především podle koncentrace draslíku v séru. Ve 24. měsíci dostávalo 82 % subjektů léčených finerenonem dávku 20 mg jednou denně, 15 % dávku 10 mg jednou denně a u 3 % byla léčba přerušena. Po ukončení studie byl zjištěn stav přežívání u 99,8 % pacientů. Ve zkoumaném souboru bylo 72 % bělochů, 20 % Asiatů a 4 % černochů. Průměrný věk při zařazení do studie byl 64 let a 69 % pacientů byli muži. Průměrná hodnota eGFR při zařazení do studie byla 67,8 ml/min/1,73 m 2 , přičemž 62 % pacientů mělo hodnotu eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , medián UACR byl 308 mg/g a průměrná hodnota HbA1c byla 7,7 %. Celkem 45 % pacientů mělo při zařazení do studie v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, 8 % mělo v anamnéze srdeční selhání, průměrný krevní tlak byl 136/77 mm Hg. Průměrná doba onemocnění T2D při zařazení do studie byla 14,5 roku a anamnézu diabetické retinopatie a diabetické neuropatie mělo 31 %, resp. 28 % pacientů. Téměř všichni pacienti užívali při zařazení do studie ACEi (43 %) nebo ARB (57 %) a 98 % pacientů užívalo minimálně jedno antidiabetikum (inzulin [54 %], biguanidy [69 %], agonisty receptoru GLP-1 [7 %], inhibitory SGLT2 [8 %]). Dalším nejčastějším lékem užívaným při zařazení do studie byly statiny (71 %). U primárního kardiovaskulárního složeného cílového parametru byl prokázán statisticky významný rozdíl ve prospěch finerenonu (viz obrázek 2 / tabulka 5 níže). Účinek léčby na primární cílový parametr byl konzistentní napříč podskupinami, včetně regionu, eGFR, UACR, STK a HbA1c při zařazení do studie. Ve skupině s finerenonem byla v porovnání s placebem pozorována nižší četnost výskytu sekundárního složeného výsledku selhání ledvin, trvalého poklesu eGFR o 40 % nebo více nebo úmrtí na selhání ledvin, avšak tento rozdíl nebyl statisticky významný (viz tabulka 5 níže). Účinek léčby na sekundární složený ledvinový cílový parametr byl konzistentní napříč podskupinami dle eGFR při zařazení do studie, ale pro podskupinu pacientů s UACR < 300 mg/g byl HR 1,16 (95% CI 0,91; 1,47) a pro podskupinu pacientů s UACR ≥ 300 mg/g byl HR 0,74 (95% CI 0,62; 0,90). V tabulce 5 jsou uvedeny předem stanovené sekundární cílové parametry doby do příhody. Tabulka 4: Analýza doby do výskytu příhody pro primární a sekundární cílové parametry (a jejich jednotlivé složky) ve studii fáze III FIDELIO-DKD Kerendia* (N = 2 833) Placebo (N = 2 841) Účinek léčby N (%) Příhody/ 100-pr N (%) Příhody/ 100-pr HR (95% CI) Primární renální složený cílový parametr a jeho složky Kompozit selhání ledvin, přetrvávající pokles eGFR o ≥ 40 % nebo úmrtíz renálních příčin 504 (17,8) 7,59 600 (21,1) 9,08 0,82 (0,73; 0,93)p = 0,0014 Selhání ledvin 208 (7,3) 2,99 235 (8,3) 3,39 0,87 (0,72; 1,05) Přetrvávající pokles eGFR o ≥ 40 % 479 (16,9) 7,21 577 (20,3) 8,73 0,81 (0,72; 0,92) Úmrtí z renálních příčin 2 (< 0,1) - 2 (< 0,1) - - Hlavní sekundární kardiovaskulární složený cílový parametr a jeho složky Kompozit úmrtí z CV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání 367 (13,0) 5,11 420 (14,8) 5,92 0,86 (0,75; 0,99)p = 0,0339 Úmrtí z CV příčin 128 (4,5) 1,69 150 (5,3) 1,99 0,86 (0,68; 1,08) Nefatální IM 70 (2,5) 0,94 87 (3,1) 1,17 0,80 (0,58; 1,09) Nefatální cévní mozková příhoda 90 (3,2) 1,21 87 (3,1) 1,18 1,03 (0,76; 1,38) Hospitalizace kvůli srdečnímu selhání 139 (4,9) 1,89 162 (5,7) 2,21 0,86 (0,68; 1,08) Sekundární cílové parametry účinnosti Mortalita z jakékoli příčiny 219 (7,7) 2,90 244 (8,6) 3,23 0,90 (0,75; 1,07) ** Hospitalizace z jakékoli příčiny 1 263 (44,6) 22,56 1 321 (46,5) 23,87 0,95 (0,88; 1,02) ** Kompozit selhání ledvin, přetrvávající pokles eGFR o ≥ 57 % nebo úmrtíz renálních příčin 252 (8,9) 3,64 326 (11,5) 4,74 0,76 (0,65; 0,90) ** * Léčba 10 nebo 20 mg jednou denně navíc k maximálním tolerovaným, indikovaným, dávkám ACEi nebo ARB. ** p = není statisticky významný po hodnocení multiplicity CI: Interval spolehlivosti HR: Poměr rizik pr: Pacientoroky 0,50 0,45 Plánovaná léčba 1: Finerenon (N=2 833) 2: Placebo (N=2 841) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Doba do první příhody (měsíce) Počet pacientů v riziku Pravděpodobnostní hodnota kumulativní incidence Obrázek 1: Doba do prvního výskytu selhání ledvin, přetrvávajícího poklesu eGFR o ≥ 40 % oproti výchozí hodnotě nebo úmrtí z renálních příčin ve studii FIDELIO-DKD 1 2 833 2 705 2 607 2 397 1 808 1 274 787 441 83 2 2 841 2 724 2 586 2 379 1 759 1 248 792 453 82 Tabulka 5: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů doby do příhody (a jejich jednotlivých složek) ve studii fáze III FIGARO-DKD Kerendia* (N = 3 686) Placebo (N = 3 666) Účinek léčby N (%) Příhody/ 100 pr N (%) Příhody/ 100 pr HR (95% CI) Primární složený kardiovaskulární cílový parametr a jeho složky Kompozit úmrtíz kardiovaskulární příčiny, nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání 458 (12,4) 3,87 519 (14,2) 4,45 0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0264 Úmrtí z kardiovaskulární příčiny 194 (5,3) 1,56 214 (5,8) 1,74 0,90 (0,74; 1,09) Nefatální IM 103 (2,8) 0,85 102 (2,8) 0,85 0,99 (0,76; 1,31) Nefatální cévní mozková příhoda 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,92 0,97 (0,74; 1,26) Hospitalizace kvůli srdečnímu selhání 117 (3,2) 0,96 163 (4,4) 1,36 0,71 (0,56; 0,90) Sekundární složený ledvinový cílový parametr a jeho složky Kompozit selhání ledvin, trvalého poklesu eGFR ≥ 40 % nebo úmrtí na selhání ledvin 350 (9,5) 3,15 395 (10,8) 3,58 0,87 (0,76; 1,01) p = 0,0689** Selhání ledvin 46 (1,2) 0,40 62 (1,7) 0,54 0,72 (0,49; 1,05) Trvalý pokles eGFR ≥ 40 % 338 (9,2) 3,04 385 (10,5) 3,49 0,87 (0,75; > 1,00) Úmrtí na selhání ledvin 0 - 2 (< 0,1) - - Sekundární cílové parametry účinnosti Úmrtí bez ohledu na příčinu 333 (9,0) 2,68 370 (10,1) 3,01 0,89 (0,77; 1,04)** Hospitalizace bez ohledu na příčinu 1 573 (42,7) 16,91 1 605 (43,8) 17,52 0,97 (0,90; 1,04)** Kompozit selhání ledvin, trvalého poklesu eGFR ≥ 57 % nebo úmrtí na selhání ledvin 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60; 0,99)** * Léčba dávkou 10 nebo 20 mg jednou denně navíc k maximálním tolerovaným indikovaným dávkám ACEi nebo ARB. ** není statisticky významný po hodnocení multiplicity CI: interval spolehlivosti HR: poměr rizik pr: pacientorok Obrázek 2: Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání ve studii FIGARO-DKD Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kerendia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci léčby chronického onemocnění ledvin (informace o použití u pediatrické indikace viz bod 4.2 ).