Kerendia 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: diuretiká, antagonisty aldosterónu, ATC kód: C03DA05 Mechanizmus účinku Finerenón je nesteroidný, selektívny antagonista mineralokortikoidného receptora (MR), ktorý je aktivovaný aldosterónom a kortizolom a reguluje génovú transkripciu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Jeho väzba na MR vedie k špecifickému komplexu receptora-ligandu, ktorý blokuje zapojenie transkripčných koaktivátorov zapojených do exprimácie prozápalových a profibrotických mediátorov. Farmakodynamické účinky V štúdii FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy III u dospelých pacientov s CKD a DM2 bolo relatívne zníženie pomeru močového albumínu/kreatinínu (Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio, UACR) upravené podľa placeba u pacientov randomizovaných na liečbu finerenónom 31 % a 32 %, v uvedenom poradí, v 4. mesiaci a UACR zostalo znížené počas oboch štúdií. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy IIb ARTS-DN u dospelých pacientov s CKD a DM2 bolo relatívne zníženie UACR upravené podľa placeba v 90. dni 25 % a 38 % u pacientov liečených finerenónom 10 mg a 20 mg jedenkrát denne, v uvedenom poradí. Elektrofyziológia srdca Štúdia zameraná na interval QT s 57 zdravými účastníkmi ukázala, že finerenón nemá žiadny účinok na repolarizáciu srdca. Nepreukázal sa žiadny účinok finerenónu predlžujúci interval QT/QTc po podaní jednorazových dávok 20 mg (terapeutická dávka) alebo 80 mg (supraterapeutická dávka). Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD skúmali účinok finerenónu v porovnaní s placebom na obličky a kardiovaskulárne (KV) výsledky u dospelých pacientov s CKD a DM2. Pacienti museli dostávať štandardnú liečbu vrátane maximálnej tolerovanej registrovanej dávky inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (Angiotensin-Converting Enzyme inhibitor, ACEi) alebo blokátora angiotenzínového receptora (Angiotensin Receptor Blocker, ARB). Pacienti s diagnostikovaným srdcovým zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou a NYHA triedou II-IV (New York Heart Association) boli vylúčení z dôvodu odporúčania triedy 1A pre liečbu MRA. V štúdii FIDELIO-DKD boli pacienti spôsobilí na základe dôkazu pretrvávajúcej albuminúrie (≥30 mg/g až ≤5 000 mg/g), hodnoty eGFR ≥25 až <75 ml/min/1,73 m 2 a hladiny draslíka v sére ≤4,8 mmol/l pri skríningu.. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol kompozit času do prvého výskytu zlyhania obličiek (definovaného ako chronická dialýza alebo transplantácia obličky alebo trvalé zníženie hodnoty eGFR na <15 ml/min/1,73 m 2 počas najmenej 4 posledných týždňov), trvalé zníženie hodnoty eGFR o 40 % alebo viac v porovnaní s počiatočnou hodnotou počas najmenej 4 posledných týždňov alebo renálne úmrtie. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol kompozit času do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM), nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania. Celkovo bolo 5 674 pacientov náhodne priradených na podávanie buď finerenónu (N=2 833) alebo placeba (N=2 841) a zaradených do analýzy. Medián času sledovania bol 2,6 roka. Dávka finerenónu alebo placeba sa mohla v priebehu štúdie upraviť medzi 10 mg a 20 mg jedenkrát denne, hlavne na základe koncentrácie draslíka v sére. V 24. mesiaci bolo z osôb liečených finerenónom 67 % liečených 20 mg jedenkrát denne, 30 % bolo liečených 10 mg jedenkrát denne a 3 % prerušili liečbu. Po ukončení štúdie sa vitálny stav získal od 99,7 % pacientov. Populáciu štúdie tvorilo 63 % belochov, 25 % Ázijcov a 5 % černochov. Priemerný vek pri zaradení do štúdie bol 66 rokov a 70 % pacientov boli muži. Na začiatku štúdie bola priemerná hodnota eGFR 44,3 ml/min/1,73 m 2 , s 55 % pacientov s hodnotou eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 , medián UACR bol 852 mg/g a priemerná hodnota HbA1c bola 7,7 %, 46 % pacientov malo v anamnéze aterosklerotické KV ochorenie, 30 % malo v anamnéze ochorenie koronárnych artérií, 8 % malo v anamnéze srdcové zlyhávanie a priemerný krvný tlak bol 138/76 mm Hg. Priemerné trvanie DM2 na začiatku štúdie bolo 16,6 rokov a u 47 % a 26 % pacientov sa hlásila diabetická retinopatia a diabetická neuropatia v anamnéze, v uvedenom poradí. Na začiatku štúdie boli skoro všetci pacienti liečení ACEi (34 %) alebo ARB (66 %) a 97 % pacientov používalo jeden alebo viacero antidiabetík (inzulín [64 %], biguanidy [44 %], agonisty receptorov glukagónu podobného peptidu-1 [GLP-1] [7 %], inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 [SGLT2] [5 %]). Ďalšími často užívanými liekmi na začiatku štúdie boli statíny (74 %) a blokátory vápnikového kanála (63 %). Štatisticky významný rozdiel v prospech finerenónu sa ukázal pre primárny kompozitný cieľový ukazovateľ a hlavný sekundárny kompozitný cieľový ukazovateľ (pozri obrázok 1/tabuľku 4 nižšie). Účinok liečby bol pre primárne a sekundárne cieľové ukazovatele vo všeobecnosti konzistentný vo všetkých podskupinách, vrátane regiónu, hodnoty eGFR, UACR, systolického krvného tlaku (STK) a HbA1c na začiatku štúdie. V štúdii FIGARO-DKD boli pacienti spôsobilí na základe dôkazu pretrvávajúcej albuminúrie, pričom mali UACR ≥30 mg/g až <300 mg/g a hodnotu eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m 2 , alebo UACR ≥300 mg/g a hodnotu eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 pri skríningu. Vyžadovalo sa, aby pacienti mali pri skríningu hladinu sérového draslíka ≤4,8 mmol/l. Primárny cieľový ukazovateľ bol kompozit času do prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho IM, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhania. Sekundárny cieľový ukazovateľ bol kompozit času do zlyhania obličiek, trvalého zníženia hodnoty eGFR o 40 % alebo viac v porovnaní s východiskovou hodnotou počas najmenej 4 týždňov alebo renálneho úmrtia. Celkovo bolo randomizovaných 7 352 pacientov buď na liečbu finerenónom (N = 3 686), alebo placebom (N = 3 666) a zahrnutých do analýz. Medián sledovania bol 3,4 roka. Dávka finerenónu alebo placeba sa mohla upraviť v rozsahu od 10 mg do 20 mg jedenkrát denne počas trvania štúdie, predovšetkým na základe koncentrácie sérového draslíka. V 24. mesiaci bolo 82 % pacientov na finerenóne liečených dávkou 20 mg jedenkrát denne, 15 % dávkou 10 mg jedenkrát denne a 3 % malo prerušenú liečbu. Po skončení štúdie bol vitálny stav zistený u 99,8 % pacientov. Populáciu štúdie tvorilo 72 % belochov, 20 % aziatov a 4 % černochov. Priemerný vek pri zaradení do štúdie bol 64 rokov a 69 % pacientov bolo mužského pohlavia. Na začiatku bola priemerná hodnota eGFR 67,8 ml/min/1,73 m 2 , pričom 62 % pacientov malo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , medián UACR bol 308 mg/g a priemerná hodnota HbA1c bola 7,7 %, 45 % pacientov malo v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie, 8 % malo v anamnéze srdcové zlyhávanie a priemerná hodnota krvného tlaku bola 136/77 mm Hg. Priemerné trvanie DM2 na začiatku bolo 14,5 roka a u 31 % a 28 % pacientov bola hlásená v anamnéze diabetická retinopatia a diabetická neuropatia, v uvedenom poradí. Na začiatku takmer všetci pacienti boli na ACEi (43 %) alebo ARB (57 %) a 98 % pacientov používalo jeden alebo viacero antidiabetických liekov (inzulín [54 %], biguanidy [69 %], agonisti receptora GLP-1 [7 %], inhibítory SGLT2 [8 %]). Druhým najčastejšie užívaným liekom na začiatku boli statíny (71 %). Štatisticky významný rozdiel v prospech finerenónu sa preukázal v prípade primárneho KV kompozitného cieľového ukazovateľa (pozri obrázok 2/tabuľka 5 nižšie). Účinok liečby na primárny cieľový ukazovateľ bol konzistentný vo všetkých podskupinách vrátane regiónu, eGFR, UACR, STK a HbA1c na začiatku. V skupine s finerenónom sa v porovnaní s placebom pozorovala nižšia miera výskytu sekundárneho kompozitného ukazovateľa zlyhania obličiek, trvalého poklesu eGFR o 40 % alebo viac alebo renálneho úmrtia, tento rozdiel však nedosiahol štatistickú významnosť (pozri tabuľku 5 nižšie). Účinok liečby pre obličkový sekundárny kompozitný cieľový ukazovateľ bol konzistentný vo všetkých podskupinách eGFR na začiatku, ale pre podskupinu pacientov s UACR <300 mg/g bol HR 1,16 (95 % CI 0,91; 1,47) a pre podskupinu pacientov s UACR ≥300 mg/g bol HR 0,74 (95 % CI 0,62; 0,90). Ďalšie vopred špecifikované sekundárne cieľové ukazovatele sú zahrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 4: Analýza primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov času do výskytu príhody (a ich jednotlivých komponentov) v štúdii fázy III FIDELIO-DKD Kerendia* (N=2 833) Placebo (N=2 841) Účinok liečby N (%) Príhody/100-pr N (%) Príhody/100-pr HR (95 % CI) Primárny renálny kompozitný cieľový ukazovateľ a jeho komponenty Kompozit zlyhania obličiek, trvalého zníženia eGFR ≥ 40 % alebo renálneho úmrtia 504 (17,8) 7,59 600 (21,1) 9,08 0,82 (0,73; 0,93) p=0,0014 Zlyhanie obličiek 208 (7,3) 2,99 235 (8,3) 3,39 0,87 (0,72; 1,05) Trvalé zníženie eGFR o ≥40 % 479 (16,9) 7,21 577 (20,3) 8,73 0,81 (0,72; 0,92) Renálne úmrtie 2 (<0,1) - 2 (<0,1) - - Kľúčový sekundárny KV kompozitný cieľový ukazovateľ a jeho komponenty Kompozit KV úmrtia, nefatálneho IM, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania 367 (13,0) 5,11 420 (14,8) 5,92 0,86 (0,75; 0,99) p=0,0339 KV úmrtie 128 (4,5) 1,69 150 (5,3) 1,99 0,86 (0,68; 1,08) Nefatálny IM 70 (2,5) 0,94 87 (3,1) 1,17 0,80 (0,58; 1,09) Nefatálna cievna mozgová príhoda 90 (3,2) 1,21 87 (3,1) 1,18 1,03 (0,76; 1,38) Hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania 139 (4,9) 1,89 162 (5,7) 2,21 0,86 (0,68; 1,08) Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti Mortalita zo všetkých príčin 219 (7,7) 2,90 244 (8,6) 3,23 0,90 (0,75; 1,07)** Hospitalizácia zo všetkých príčin 1 263 (44,6) 22,56 1 321 (46,5) 23,87 0,95 (0,88; 1,02)** Kompozit zlyhania obličiek, trvalého zníženia eGFR ≥57% alebo renálneho úmrtia 252 (8,9) 3,64 326 (11,5) 4,74 0,76 (0,65; 0,90)** * Liečba 10 mg alebo 20 mg jedenkrát denne dodatočne k maximálnej tolerovanej registrovanej dávke ACEi alebo ARB. ** p=nie je štatisticky významné po úprave o multiplicitu CI: Interval spoľahlivosti HR: Pomer rizík pr: pacientorokov 0,50 0,45 Plánovaná liečba 1: Finerenón (N = 2 833) 2: Placebo (N = 2 841) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Čas do prvej udalosti (mesiace) (mesiace) Počet subjektov v riziku Pravdepodobnosť kumulatívneho výskytu Obrázok 1: Čas do prvého výskytu zlyhania obličiek, trvalého zníženia eGFR o ≥ 40 % od počiatočnej hodnoty alebo renálne úmrtie v štúdii FIDELIO-DKD 1 2 833 2 705 2 607 2 397 1 808 1 274 787 441 83 2 2 841 2 724 2 586 2 379 1 759 1 248 792 453 82 Tabuľka 5: Analýza primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov času do výskytu príhody (a ich jednotlivých komponentov) v štúdii fázy III FIGARO-DKD Kerendia* (N=3 686) Placebo (N=3 666) Účinok liečby N (%) Príhody/ 100-pr N (%) Príhody/ 100-pr HR (95 % CI) Primárny KV kompozitný cieľový ukazovateľ a jeho komponenty Kompozit KV úmrtia, nefatálneho IM, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania 458 (12,4) 3,87 519 (14,2) 4,45 0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0264 KV úmrtie 194 (5,3) 1,56 214 (5,8) 1,74 0,90 (0,74; 1,09) Nefatálny IM 103 (2,8) 0,85 102 (2,8) 0,85 0,99 (0,76; 1,31) Nefatálna cievna mozgová príhoda 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,92 0,97 (0,74; 1,26) Hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania 117 (3,2) 0,96 163 (4,4) 1,36 0,71 (0,56; 0,90) Sekundárny renálny kompozitný cieľový ukazovateľ a jeho komponenty Kompozit zlyhania obličiek, trvalého zníženia eGFR ≥40 % alebo renálneho úmrtia 350 (9,5) 3,15 395 (10,8) 3,58 0,87 (0,76; 1,01) p=0,0689 ** Zlyhanie obličiek 46 (1,2) 0,40 62 (1,7) 0,54 0,72 (0,49; 1,05) Trvalé zníženie eGFR ≥40 % 338 (9,2) 3,04 385 (10,5) 3,49 0,87 (0,75; >1,00) Renálne úmrtie 0 - 2 (<0,1) - - Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti Mortalita zo všetkých príčin 333 (9,0) 2,68 370 (10,1) 3,01 0,89 (0,77; 1,04) ** Hospitalizácia zo všetkých príčin 1 573 (42,7) 16,91 1 605 (43,8) 17,52 0,97 (0,90; 1,04) ** Kompozit zlyhania obličiek, trvalého zníženia eGFR ≥57 % alebo renálneho úmrtia 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60; 0,99) ** * Liečba 10 alebo 20 mg jedenkrát denne dodatočne k maximálnej tolerovanej registrovanej dávke ACEi alebo ARB. ** nie je štatisticky významné po úprave z hľadiska multiplicity CI: Interval spoľahlivosti HR: Pomer rizík pr: pacientoroky subjektov v riziku Obrázok 2: Čas do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania v štúdii FIGARO-DKD Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kerendiou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu chronickej choroby obličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).