BEGIRAX 50MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence, ATC kód: G04BD12. Mechanismus účinku Mirabegron je účinný a selektivní agonista beta 3-adrenoreceptorů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mirabegron prokázal uvolnění hladkého svalstva močového měchýře v potkaní a lidské izolované tkáni, zvýšení koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) ve tkáni močového měchýře potkanů a prokázal relaxační účinek na potkaních funkčních modelech močového měchýře. Mirabegron zvýšil průměrný objem vyloučené moči za jedno močení a snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by měl vliv na mikční tlak, nebo reziduální moč na potkaních modelech hyperaktivity močového měchýře. U opičího modelu vykázal mirabegron snížení frekvence močení. Tyto výsledky naznačují, že mirabegron zlepšuje jímací funkci zadržování moči tím, že stimuluje beta 3-adrenoreceptory v močovém měchýři. Během jímací fáze, kdy se moč hromadí v močovém měchýři, převládá stimulace sympatických nervů. Noradrenalin se uvolňuje z nervových zakončení, což vede převážně k aktivaci beta-adrenoreceptorů ve svalstvu močového měchýře, a tedy k uvolnění hladkého svalstva močového měchýře. Během mikční fáze je močový měchýř ovládán převážně parasympatickou nervovou soustavou. Acetylcholin uvolněný z pánevních nervových zakončení stimuluje cholinergní receptory M2 a M3, čímž navozuje kontrakci močového měchýře. Aktivace dráhy M2 také inhibuje nárůst cAMP vyvolaný prostřednictvím beta 3- adrenoreceptorů. Proto by stimulace beta 3-adrenoreceptorů neměla zasahovat do procesu močení. To bylo potvrzeno u potkanů s částečnou obstrukcí močové trubice, kde mirabegron snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by ovlivnil objem vyloučené moči za jedno močení, mikční tlak nebo objem reziduální moči. Farmakodynamické účinky Urodynamika Mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů u mužů s příznaky symptomů dolních cest močových (LUTS) a obstrukce výtoku z močového měchýře (BOO) neprokázal žádný vliv na parametry cystometrie a byl bezpečný a dobře snášen. Účinky mirabegronu na maximální průtok a tlak detruzoru při maximálním proudu moči byly hodnoceny v této urodynamické studii zahrnující 200 mužských pacientů s LUTS a BOO. Podávání mirabegronu v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů nemělo nežádoucí účinek na maximální průtok nebo tlak detruzoru při maximálním proudu moči. V této studii u mužských pacientů s LUTS /BOO činila upravená průměrná (SE) změna v reziduálním objemu po vymočení (v ml) od výchozího stavu do ukončení léčby 0,55 (10,702) pro placebo skupinu, 17,89 (10,190) pro skupinu léčnou mirabegronem 50 mg a 30,77 (10,598) pro skupinu léčenou mirabegronem 100 mg. Vliv na QT interval Mirabegron v dávkách 50 mg nebo 100 mg neměl žádný vliv na QT interval individuálně korigovaný na srdeční frekvenci (QTcI interval) při hodnocení buď podle pohlaví, nebo podle celkové skupiny. V provedené QT studii (TQT) (n = 164 zdravých dobrovolníků a n = 153 zdravých dobrovolnic s průměrným věkem 33 let) byl hodnocen vliv opakovaného perorálního podání mirabegronu v indikované dávce (50 mg jednou denně) a dvou supraterapeutických dávek (100 a 200 mg jednou denně) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky představují přibližně 2,6násobek, resp. 6,5násobek expozice léčebné dávky. Jako pozitivní kontrola byla použita jedna dávka 400 mg moxifloxacinu. Každá výše dávky mirabegronu a moxifloxacinu byla hodnocena v samostatných léčebných skupinách, přičemž každá zahrnovala kontrolu placebem (paralelní, zkřížené uspořádání). U mužů i u žen, kterým byl podáván mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg, nepřesáhla horní mez jednostranného, 95 % intervalu spolehlivosti 10 ms v žádném časovém okamžiku pro největší časově odpovídající průměrný rozdíl oproti placebu v QTcI intervalu. U žen, kterým byl podáván mirabegron v dávce 50 mg, byl průměrný rozdíl v QTcI intervalu oproti placebu 5 hodin po podání dávky 3,67 ms (horní mez jednostranného 95 % CI 5,72 ms). U mužů činil rozdíl 2,89 ms (horní mez jednostranného 95 % CI 4,90 ms). Při dávce mirabegronu 200 mg nepřesáhl u mužů QTcI interval 10 ms v žádném časovém okamžiku, zatímco u žen horní mez jednostranného 95 % intervalu spolehlivosti překročila 10 ms mezi 0,5 – 6 hod, s maximálním rozdílem oproti placebu v 5 hodině, kdy průměrný účinek byl 10,42 ms (horní mez jednostranného 95 % CI 13,44 ms). Výsledky pro QTcF a QTcIf byly konzistentní s QTcI. V této TQT studii zvyšoval mirabegron srdeční frekvenci na EKG v závislosti na dávce, v rozpětí zkoumané dávky od 50 mg do 200 mg. Maximální průměrný rozdíl oproti placebu v srdeční frekvenci byl v rozmezí od 6,7 úderů za minutu (bpm) s mirabegronem 50 mg až do 17,3 bpm s mirabegronem 200 mg u zdravých jedinců. Účinky na tepovou frekvenci a krevní tlak u pacientů s OAB U pacientů s OAB (průměrný věk 59 let), kterým byl podáván mirabegron v dávce 50 mg jednou denně, byl ve třech 12-ti týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 pozorován nárůst průměrného rozdílu oproti placebu přibližně o 1 bpm u tepové frekvence a přibližně o 1 mm Hg nebo méně u systolického krevního tlaku / diastolického krevního tlaku (SBP /DBP). Změny tepové frekvence a krevního tlaku jsou reverzibilní po ukončení léčby. Účinek na nitrooční tlak (IOP) Mirabegron v dávce 100 mg jednou denně nezvýšil IOP u zdravých jedinců po 56 dnech léčby. Ve studii fáze 1, která hodnotila účinek mirabegronu na IOP pomocí Goldmannovy aplanační tonometrie u 310 zdravých subjektů, nebyla dávka mirabegronu 100 mg horší než placebo u primárního cílového parametru - rozdílu léčby v průměrné změně IOP oproti výchozímu stavu do 56. dne u pacientů s průměrným IOP; horní mez oboustranného 95 % CI rozdílu léčby mezi mirabegronem 100 mg a placebem byla 0,3 mm Hg. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost mirabegronu byla zkoumána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12ti týdenních studiích fáze 3, v léčbě hyperaktivního močového měchýře s příznaky urgence a frekvence, s inkontinencí nebo bez inkontinence. Do studií byli zařazeni pacienti – ženy (72 %) a muži (28 %) v průměrném věku 59 let (rozpětí 18 – 95 let). Studovaná populace se skládala z přibližně 48 % pacientů dosud neléčených antimuskariniky, a také z přibližně 52 % pacientů dříve léčených antimuskariniky. V jedné studii dostávalo 495 pacientů aktivní kontrolu (tolterodin s prodlouženým uvolňováním). Koprimární cílové parametry účinnosti byly (1) změna od výchozího stavu do konce léčby v průměrném počtu epizod inkontinence za 24 hodin a (2) změna od výchozího stavu do konce léčby v průměrném počtu mikcí za 24 hodin, na základě 3denního mikčního deníku. Mirabegron prokázal statisticky významně větší zlepšení v porovnání s placebem u obou koprimárních cílových parametrů, jakož i u sekundárních cílových parametrů (viz tabulky 2 a 3). Tabulka 2: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro společné studie Parametr Společné studie(046, 047, 074) Placebo Mirabegron 50 mg Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin (FAS-I) (koprimární) n 878 862 Průměrný výchozí stav 2,73 2,71 Průměrná změna oproti výchozímu stavu † -1,10 -1,49 Průměrný rozdíl oproti placebu † (95% CI) -- -0,40 (-0,58, -0,21) p-hodnota -- <0,001# Průměrný počet mikcí za 24 hodin (FAS) (koprimární) n 1328 1324 Průměrný výchozí stav 11,58 11,70 Průměrná změna oproti výchozímu stavu † -1,20 -1,75 Průměrný rozdíl oproti placebu † (95% CI) -- -0,55 (-0,75, -0,36) p-hodnota -- <0,001# Průměrný vymočený objem (ml) za mikci (FAS) (sekundární) n 1328 1322 Průměrný výchozí stav 159.2 159,0 Parametr Společné studie(046, 047, 074) Placebo Mirabegron 50 mg Průměrná změna oproti výchozímu stavu † 9,4 21,4 Průměrný rozdíl oproti placebu † (95% CI) -- 11,9 (8,3, 15,5) p-hodnota -- <0,001# Průměrná hladina urgence (FAS) (sekundární) n 1325 1323 Průměrný výchozí stav 2,39 2,42 Průměrná změna oproti výchozímu stavu † -0,15 -0,26 Průměrný rozdíl oproti placebu † (95% CI) -- -0,11 (-0,16, -0,07) p-hodnota -- <0,001# Průměrný počet epizod urgentní inkontinence za 24 hodin (FAS-I) (sekundární) n 858 834 Průměrný výchozí stav 2,42 2,42 Průměrná změna oproti výchozímu stavu † -0,98 -1,38 Průměrný rozdíl oproti placebu † (95% CI) -- -0,40 (-0,57, -0,23) p-hodnota -- <0,001# Průměrný počet epizod urgencí 3. nebo 4. stupně za 24 hodin (FAS) (sekundární) n 1324 1320 Průměrný výchozí stav 5,61 5,80 Průměrná změna oproti výchozímu stavu † -1,29 -1,93 Průměrný rozdíl oproti placebu † (95% CI) -- -0,64 (-0,89, -0,39) p-hodnota -- <0,001# Spokojenost s léčbou – Vizuální analogová škála (FAS) (sekundární) n 1195 1189 Průměrný výchozí stav 4,87 4,82 Průměrná změna oproti výchozímu stavu † 1,25 2,01 Průměrný rozdíl oproti placebu † (95% CI) -- 0,76 (0,52, 1,01) p-hodnota -- <0,001* Společné studie se skládaly ze studií 046 (Evropa / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (Evropa /NA). † Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a studie. Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné úpravy. # Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou. FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě. FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě. CI: Interval spolehlivosti Tabulka 3: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro studie 046, 047 a 074 Parametr Studie 046 Studie 047 Studie 074 Placebo Mirabegron50 mg TolterodinER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin (FAS I) (koprimární) n 291 293 300 325 312 262 257 Průměrnývýchozí stav 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Prům. změna proti výchozímustavu† -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Průměrný rozdílproti placebu† -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 Parametr Studie 046 Studie 047 Studie 074 Placebo Mirabegron50 mg TolterodinER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg 95% intervalspolehlivosti -- (-0,72; -0,09) (-0,42; 0,21) -- (-0,66; -0,03) -- (-0,76; -0,08) p- hodnota -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# Průměrný počet mikcí za 24 hodin (FAS) (koprimární) n 480 473 475 433 425 415 426 Průměrnývýchozí stav 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Prům. změna proti výchozímustavu† -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Průměrný rozdílproti placebu† -- -0,60 -025 -- -061 -- -0,42 95% intervalspolehlivosti -- (-0,90; -0,29) (-0,55; 0,06) -- (-0,98; -0,24) -- (-0,76; -0,08) p- hodnota -- <0,001# 0,11 -- 0,001# -- 0,015# Průměrný vymočený objem (ml) za mikci (FAS) (sekundární) n 480 472 475 433 424 415 426 Průměrnývýchozí stav 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Prům. změna proti výchozímustavu† 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 Průměrný rozdílproti placebu† -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 95% intervalspolehlivosti -- (6,3; 17,4) (7,1; 18,2) -- (4,4; 17,9) -- (6,3; 18,6) p-hodnota -- <0,001# <0,001* -- 0,001# -- <0,001# Průměrná hladina urgence (FAS) (sekundární) n 480 472 473 432 425 413 426 Průměrnývýchozí stav 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Prům. změna proti výchozímustavu† -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 Průměrný rozdílproti placebu† -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 95% intervalspolehlivosti -- (-0,17; -0,02) (-0,15; 0,01) -- (-0,18; -0,04) -- (-0,22; -0,06) p- hodnota -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- <0,001‡ Průměrný počet epizod urgentní inkontinence za 24 hodin (FAS-I) (sekundární) n 283 286 289 319 297 256 251 Průměrnývýchozí stav 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Prům. změna proti výchozímustavu† -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 Průměrný rozdílproti placebu† -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 95% intervalspolehlivosti -- (-0,65, -0.05) (-0.38, 0.23) -- (-0.72, -0.15) -- (-0.69, -0.08) p- hodnota -- 0.003* 0.26 -- 0.005* -- 0.002‡ Průměrný počet epizod urgencí 3. nebo 4. stupně za 24 hodin (FAS) (sekundární) Parametr Studie 046 Studie 047 Studie 074 Placebo Mirabegron50 mg TolterodinER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg n 479 470 472 432 424 413 426 Průměrnývýchozí stav 5.78 5.72 5.79 5.61 5.90 5.42 5.80 Prům. změna proti výchozímustavu† -1.65 -2.25 -2.07 -0.82 -1.57 -1.35 -1.94 Průměrný rozdílproti placebu† -- -0.60 -0.42 -- -0.75 -- -0.59 95% intervalspolehlivosti -- (-1.02; -0.18) (-0,84; 0,00) -- (-1,20; -0,30) -- (-1,01; -0,16) p-hodnota -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡ Spokojenost s léčbou – Vizuální analogová škála (FAS) (sekundární) n 428 414 425 390 387 377 388 Průměrnývýchozí stav 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Prům. změna proti výchozímustavu† 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 Průměrný rozdílproti placebu† -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 95% intervalspolehlivosti -- (0,25; 1,07) (0,14; 0,95) -- (0,4; 1,3) -- (0,41; 1,25) p- hodnota -- 0,001* 0,008* -- <0,001* -- <0,001* † Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti. Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné úpravy. # Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou. ‡ Nestatisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou. FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě. FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě. Mirabegron 50 mg jednou denně byl účinný v prvním měřeném časovém bodu 4. týdne, a účinnost byla zachována po celou dobu 12týdenního období léčby. Randomizovaná, aktivně kontrolovaná, dlouhodobá studie prokázala, že účinnost byla zachována po celé 1leté období léčby. Subjektivní zlepšení v kvalitě života Ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 vedla léčba příznaků OAB mirabegronem podávaným jednou denně ke statisticky významnému zlepšení oproti placebu u následujících měření kvality života: spokojenost s léčbou a obtěžující příznaky. Účinnost u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky nebo bez ní Účinnost byla prokázána u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky i bez předchozí léčby OAB antimuskariniky. Krom toho prokázal mirabegron účinnost u pacientů, kteří předtím přerušili léčbu OAB antimuskariniky kvůli nedostatečnému účinku (viz tabulka 4). Tabulka 4: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s předchozí OAB léčbou antimuskariniky Parametr Společné studie(046, 047, 074) Studie 046 Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg TolterodinER 4 mg Pacienti s předchozí OAB léčbou antimuskariniky Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin (FAS-I) n 518 506 167 164 160 Průměrný výchozí stav 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Prům. změna oproti výchozímustavu† -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Průměrný rozdíl oproti placebu† -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95% interval spolehlivosti -- (-0,81; -0,33) -- (-0,90; -0,06) (-0,52; 0,32) Průměrný počet mikcí za 24 hodin (FAS) n 704 688 238 240 231 Průměrný výchozí stav 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Prům. změna oproti výchozímustavu† -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Průměrný rozdíl oproti placebu† -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95% interval spolehlivosti -- (-1,01; -0,47) -- (-1,12; -0,25) (-0,64; 0,23) Pacienti s předchozí léčbou OAB antimuskariniky, kteří léčbu přerušili kvůli nedostatečnému účinku Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Průměrný výchozí stav 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Prům. změna oproti výchozímustavu† -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Průměrný rozdíl oproti placebu† -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95% interval spolehlivosti -- (-1,01; -0,38) -- (-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50) Průměrný počet mikcí za 24 hodin (FAS) n 466 464 159 160 155 Průměrný výchozí stav 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Prům. změna oproti výchozímustavu† -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Průměrný rozdíl oproti placebu† -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95% interval spolehlivosti -- (-0,99; -0,36) -- (-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47) Společné studie se skládaly ze studií 046 (Evropa / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (Evropa /NA). † Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví, studie, podskupiny a podskupiny podle léčebného působení pro společné studie a průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti, podskupiny a podskupiny podle léčebného působení pro studii 046. FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě. FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií referenčního léčivého přípravku obsahujícího mirabegron u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u „Léčby idiopatického hyperaktivního močového měchýře“ a „Léčby neurogenní hyperaktivity detruzoru“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).