Betmiga 25 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, liečivá na časté močenie a inkontinenciu, ATC kód: G04BD12. Mechanizmus účinku Mirabegron je silný a selektívny agonista beta 3-adrenoreceptorov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mirabegron vykazoval relaxačný účinok na hladkú svalovinu močového mechúra u potkanov a na izolovanom ľudskom tkanive, zvyšoval koncentrácie cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) v tkanive močového mechúra potkanov a preukázal relaxačný účinok na funkčných modeloch močového mechúra potkanov. Mirabegron zvýšil priemerný vymočený objem na jedno močenie a znížil frekvenciu výskytu kontrakcií bez močenia, pričom neovplyvňoval mikčný tlak alebo reziduálny objem moču na potkaních modeloch hyperaktivity močového mechúra. Na modeli opice mirabegron preukázal zníženú frekvenciu močenia. Tieto výsledky ukazujú, že mirabegron zlepšuje funkciu uskladňovania moču v mechúre stimuláciou beta 3-adrenoreceptorov. Počas fázy uskladňovania moču, keď sa moč hromadí v močovom mechúre, prevažuje sympatiková nervová stimulácia. Noradrenalín sa uvoľňuje z nervových zakončení, čo vedie najmä k aktivácii beta- adrenoreceptorov v svalovine močového mechúra a k následnej relaxácii hladkej svaloviny močového mechúra. Počas fázy močenia je močový mechúr prevažne pod kontrolou parasympatikového nervového systému. Acetylcholín uvoľňovaný zo zakončení panvových nervov stimuluje cholinergné M2 a M3 receptory, čím indukuje kontrakciu močového mechúra. Aktivácia M2 dráhy tiež inhibuje beta 3-adrenoreceptormi indukované zvyšovanie cAMP. Stimulácia beta 3-adrenoceptora by preto nemala zasahovať do procesu vyprázdňovania. Toto sa potvrdilo u potkanov s čiastočnou obštrukciou močovej rúry, kde mirabegron znižoval výskyt kontrakcií bez močenia, bez toho aby ovplyvnil objem vymočeného moču, mikčný tlak alebo reziduálny objem moču. Farmakodynamické účinky Urodynamika Betmiga v dávkach 50 mg a 100 mg užívaných jedenkrát denne počas 12 týždňov u mužov s príznakmi dolných močových ciest (lower urinary tract symptoms, LUTS) a obštrukciou vývodu močového mechúra (bladder outlet obstruction, BOO) nepreukázala žiadny účinok na cystometrické parametre a bola bezpečná a dobre tolerovaná. Účinky mirabegronu na maximálny prietok moču a tlak detruzoru pri maximálnom prietoku boli hodnotené v urodynamickej štúdii u 200 pacientov – mužov s LUTS a BOO. Podávanie mirabegronu v dávkach 50 mg a 100 mg jedenkrát denne počas 12 týždňov neovplyvnilo nepriaznivo maximálny prietok moču alebo tlak detruzoru pri maximálnom prietoku moču. V tejto štúdii u pacientov mužského pohlavia s LUTS/BOO bola upravená stredná (SE) zmena v objeme (ml) reziduálneho moču od východiskového stavu do ukončenia liečby 0,55 (10,702) pre skupinu s placebom, 17,89 (10,190) pre skupinu liečenú mirabegronom 50 mg a 30,77 (10,598) pre skupinu liečenú mirabegronom 100 mg. Účinok na QT interval Betmiga v dávkach 50 mg alebo 100 mg nemala žiadny účinok na QT interval individuálne korigovaný na srdcovú frekvenciu (QTcI interval), či už pri hodnotení podľa pohlavia alebo podľa celej skupiny. Podrobná QT (TQT) štúdia (n=164 zdravých dobrovoľníkov a n= 153zdravých dobrovoľníčok s priemerným vekom 33 rokov) hodnotila vplyv opakovaného perorálneho podávania mirabegronu v indikovanej dávke (50 mg jedenkrát denne) a v dvoch supraterapeutických dávkach (100 a 200 mg jedenkrát denne) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky predstavovali približne 2,6- a 6,5-násobok expozície terapeutickej dávky. Ako pozitívna kontrola bola použitá jednorazová dávka 400 mg moxifloxacínu. Každá úroveň dávky mirabegronu a moxifloxacínu bola hodnotená v samostatných liečebných ramenách, pričom každé zahŕňalo kontrolu placebom (paralelný cross-over dizajn). U mužov aj žien, podávanie mirabegronu v dávke 50 mg a 100 mg neviedlo nikdy k prekročeniu hornej hranice jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti 10 ms v žiadnom časovom okamžiku najväčšieho priemerného časovo príslušného rozdielu QTcI intervalu oproti placebu. U žien, ktorým bol podávaný mirabegron v dávke 50 mg denne, bol priemerný rozdiel v QTcI intervale oproti placebu po 5 hodinách od podania dávky 3,67 ms (horná hranica jednostranného 95 % CI 5,72 ms). U mužov bol tento rozdiel 2,89 ms (horná hranica jednostranného 95 % CI 4,90 ms). Pri dávke mirabegronu 200 mg u mužov predĺženie QTcI intervalu nikdy neprekročilo 10 ms, kým u žien horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti prekročila 10 ms medzi 0,5 – 6 hodinami, s maximálnym rozdielom oproti placebu po 5 hodinách, kedy priemerný účinok predstavoval 10,42 ms (horná hranica jednostranného 95 % CI 13,44 ms). Výsledky pre QTcF a QTcIf boli konzistentné s výsledkami QTcI. V tejto TQT štúdii mirabegron zvyšoval srdcovú frekvenciu na EKG v závislosti od dávky v rámci skúmaného rozsahu dávok 50 mg až 200 mg. U zdravých subjektov sa maximálny priemerný rozdiel srdcovej frekvencie oproti placebu pohyboval v rozsahu 6,7 úderu za minútu pri mirabegrone v dávke 50 mg až po 17,3 úderu za minútu pri mirabegrone v dávke 200 mg. Účinky na tepovú frekvenciu a krvný tlak u dospelých pacientov s OAB U pacientov s OAB (priemerný vek 59 rokov) užívajúcich Betmigu v dávke 50 mg jedenkrát denne v rámci troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 bolo pozorované zvýšenie priemerného rozdielu oproti placebu približne o 1 úder za minútu pri tepovej frekvencii a približne 1 mm Hg alebo menej pri systolickom tlaku krvi/diastolickom tlaku krvi (systolic blood pressure, SBP/diastolic blood pressure, DBP). Po prerušení liečby sú zmeny v tepovej frekvencii a krvnom tlaku reverzibilné. Účinky na krvný tlak u pediatrických pacientov s NDO Mirabegron môže zvýšiť krvný tlak u pediatrických pacientov. Zvýšenia krvného tlaku môžu byť väčšie u detí (vek 3 až menej ako 12 rokov) ako u dospievajúcich (vek 12 až menej ako 18 rokov). Krvný tlak sa má merať od začiatku užívania a pravidelne počas liečby mirabegronom. Účinok na vnútroočný tlak (VOT) Mirabegron v dávke 100 mg jedenkrát denne nezvyšoval VOT u zdravých dospelých účastníkov po 56 dňoch terapie. V štúdii fázy 1, ktorá hodnotila účinok Betmigy na VOT pomocou Goldmannovej aplanačnej tonometrie u 310 zdravých účastníkov, nebol mirabegron v dávke 100 mg horší oproti placebu v primárnom cieľovom ukazovateli stanovenia rozdielu priemernej zmeny medzi vstupnou hodnotou a 56. dňom liečby priemerného VOT účastníkov; horná hranica dvojstranného 95 % CI rozdielu medzi liečbou mirabegronom v dávke 100 mg a placebom bola 0,3 mm Hg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Hyperaktívny močový mechúr u dospelých Účinnosť mirabegronu bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu hyperaktívneho močového mechúra s príznakmi urgencie a častého močenia s inkontinenciou alebo bez inkontinencie. Zaradené boli ženy (72 %) a muži (28 %) s priemerným vekom 59 rokov (rozsah 18 – 95 rokov). Skúmanú populáciu tvorilo približne 48 % pacientov bez dovtedajšej antimuskarínovej liečby a približne 52 % pacientov už predtým liečených antimuskarínovými liekmi. V jednej štúdii dostávalo 495 pacientov aktívnu kontrolu (tolterodín s predĺženým uvoľňovaním). Ako spoločné primárne cieľové ukazovatele účinnosti boli stanovené (1) zmena priemerného počtu epizód inkontinencie počas 24 hodín medzi začiatkom a ukončením liečby a (2) zmena priemerného počtu močení za 24 hodín podľa 3-dňového denníka močenia medzi začiatkom a ukončením liečby. Mirabegron preukázal štatisticky signifikantne významnejšie zlepšenia oproti placebu v obdivoch spoločných primárnych cieľových ukazovateľoch, ako aj v sekundárnych cieľových ukazovateľoch (pozri tabuľky 3 a 4). Tabuľka 3: Spoločné primárne a vybrané sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti na konci liečby pre súbor štúdií u dospelých Parameter Súbor skúšaní(046, 047, 074) Placebo Mirabegron50 mg Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (spoločný primárny) n 878 862 Priemerná vstupná hodnota 2,73 2,71 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty* -1,10 -1,49 Priemerný rozdiel oproti placebu* (CI95 %) -- -0,40 (-0,58; -0,21) hodnota p -- < 0,001‡ Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) (spoločný primárny) n 1 328 1 324 Priemerná vstupná hodnota 11,58 11,70 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty* -1,20 -1,75 Priemerný rozdiel oproti placebu*(95 % CI) -- -0,55 (-0,75; -0,36) hodnota p -- < 0,001‡ Priemerný vymočený objem (ml) pri jednom močení (FAS) (sekundárny) n 1 328 1 322 Priemerná vstupná hodnota 159,2 159,0 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty* 9,4 21,4 Priemerný rozdiel oproti placebu*(95 % CI) -- 11,9 (8,3; 15,5) hodnota p -- < 0,001‡ Priemerná úroveň urgencie (FAS) (sekundárny) n 1 325 1 323 Priemerná vstupná hodnota 2,39 2,42 Priemerná zmena vstupnej hodnoty* -0,15 -0,26 Priemerný rozdiel oproti placebu*(95 % CI) -- -0,11 (-0,16; -0,07) hodnota p -- < 0,001‡ Priemerný počet epizód urgentnej inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (sekundárny) n 858 834 Priemerná vstupná hodnota 2,42 2,42 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty* -0,98 -1,38 Priemerný rozdiel oproti placebu*(95 % CI) -- -0,40 (-0,57; -0,23) hodnota p -- < 0,001‡ Priemerný počet epizód urgencie stupeň 3 alebo 4 za 24 hodín (FAS) (sekundárny) n 1 324 1 320 Priemerná vstupná hodnota 5,61 5,80 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty* -1,29 -1,93 Priemerný rozdiel oproti placebu*(95 % CI) -- -0,64 (-0,89; -0,39) hodnota p -- < 0,001‡ Spokojnosť s terapiou – Vizuálne analógová škála (FAS) (sekundárny) n 1 195 1 189 Priemerná vstupná hodnota 4,87 4,82 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty* 1,25 2,01 Priemerný rozdiel oproti placebu*(95 % CI) -- 0,76 (0,52; 1,01) hodnota p -- < 0,001† Súbor tvorili klinické skúšania 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA). * Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a klinické skúšanie. † Štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity. ‡ Štatisticky singifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity. FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito- zaslepeného skúšaného lieku a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy. FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia. CI: Interval spoľahlivosti. Tabuľka 4: Spoločné primárne a vybrané sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti na konci liečby pre štúdie 046, 047 a 074 u dospelých Parameter Klinické skúšanie 046 Klinické skúšanie 047 Klinické skúšanie 074 Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodín s predĺženým uvoľňovaním4 mg Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (spoločný primárny) N 291 293 300 325 312 262 257 Priemerná vstupná hodnota 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Priemerná zmena odvstupnej hodnoty* -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Priemerný rozdiel oproti placebu* -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 95 % intervalspoľahlivosti -- (-0,72;-0,09) (-0,42; 0,21) -- (-0,66;-0,03) -- (-0,76;-0,08) hodnota p -- 0,003‡ 0,11 -- 0,026‡ -- 0,001‡ Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) (spoločný primárny) N 480 473 475 433 425 415 426 Priemerná vstupnáhodnota 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Priemerná zmena od vstupnejhodnoty* -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Priemernýrozdiel oproti placebu* -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,90;-0,29) (-0,55; 0,06) -- (-0,98;-0,24) -- (-0,76;-0,08) p-value -- <0,001‡ 0,11 -- 0,001‡ -- 0,015‡ Priemerný vymočený objem (ml) pri jednom močení (FAS) (sekundárny) N 480 472 475 433 424 415 426 Parameter Klinické skúšanie 046 Klinické skúšanie047 Klinické skúšanie074 Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodín s predĺženým uvoľňovaním4 mg Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Priemernávstupná hodnota 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Priemerná zmena od vstupnejhodnoty* 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 Priemernýrozdiel oproti placebu* -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 95 % interval spoľahlivosti -- (6,3; 17,4) (7,1; 18,2) -- (4,4; 17,9) -- (6,3; 18,6) hodnota p -- <0,001‡ <0,001† -- 0,001‡ -- < 0,001‡ Priemerná úroveň urgencie (FAS) (sekundárny) N 480 472 473 432 425 413 426 Priemerná vstupnáhodnota 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Priemerná zmena od vstupnejhodnoty* -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 Priemerný rozdiel oprotiplacebu* -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,17;-0,02) (-0,15; 0,01) -- (-0,18;-0,04) -- (-0,22;-0,06) hodnota p -- 0,018† 0,085 -- 0,004† -- < 0,001§ Priemerný počet epizód urgentnej inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (sekundárny) N 283 286 289 319 297 256 251 Priemerná vstupná hodnota 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Priemerná zmena odvstupnej hodnoty* -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 Priemerný rozdiel oproti placebu* -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 95 % intervalspoľahlivosti -- (-0,65,-0,05) (-0,38; 0,23) -- (-0,72;-0,15) -- (-0,69;-0,08) hodnota p -- 0,003† 0,26 -- 0,005† -- 0,002§ Priemerný počet epizód urgencie stupeň 3 alebo 4 za 24 hodín (FAS) (sekundárny) N 479 470 472 432 424 413 426 Priemerná vstupná hodnota 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Priemerná zmena -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 Parameter Klinické skúšanie 046 Klinické skúšanie047 Klinické skúšanie074 Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodín s predĺženým uvoľňovaním4 mg Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg vstupnej hodnoty* Priemernýrozdiel oproti placebu* -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 95 % interval spoľahlivosti -- (-1,02;-0,18) (-0,84; -0,00) -- (-1,20;-0,30) -- (-1,01;-0,16) hodnota p -- 0,005† 0,050† -- 0,001† -- 0,007§ Spokojnosť s terapiou – Vizuálne analógová škála (FAS) (sekundárny) N 428 414 425 390 387 377 388 Priemerná vstupnáhodnota 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Priemerná zmena od vstupnejhodnoty* 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 Priemernýrozdiel oproti placebu* -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 95 % interval spoľahlivosti -- (0,25; 1,07) (0,14; 0,95) -- (0,4; 1,3) -- (0,41; 1,25) hodnota p -- 0,001† 0,008† -- <0,001† -- < 0,001† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a geografický región. † Štatisticky signifikantne lepšie oproti placebu na úrovni 0,05 bez úpravy multiplicity. ‡ Štatisticky singifikantne lepšie oproti placebu na úrovni 0,05 s úpravou multiplicity. § Štatisticky nesingifikantné zlepšenie oproti placebu na úrovni 0,05 s úpravou multiplicity. FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito- zaslepeného skúšaného lieku a ktorí mali merané močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy. FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí tiež mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia. Betmiga v dávke 50 mg jedenkrát denne bola účinná pri prvom hodnotení v 4. týždni a účinnosť pretrvávala počas 12-týždňového obdobia liečby. Randomizovaná, aktívne kontrolovaná, dlhodobá štúdia preukázala, že účinnosť pretrvávala počas 1-ročného obdobia liečby. Subjektívne zlepšenie podľa parametrov kvality života V troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 viedla liečba príznakov OAB mirabegronom podávaným jedenkrát denne oproti placebu k štatisticky signifikantnému zlepšeniu nasledujúcich parametrov kvality života súvisiacich so zdravím: spokojnosť s liečbou a obťažovanie príznakmi. Účinnosť u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez liečby Účinnosť bola preukázaná u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez nej. Navyše mirabegron preukázal účinnosť u pacientov, ktorí predtým prerušili liečbu antimuskarinikami OAB kvôli nedostatočnému účinku (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Spoločné cieľové ukazovatele účinnosti u dospelých pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB Parameter Súbor štúdií(046, 047, 074) Skúšanie 046 Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodín s predĺženým uvoľňovaním4 mg Pacienti s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) n 518 506 167 164 160 Priemerná vstupná hodnota 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Priemerná zmena od vstupnejhodnoty* -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Priemerný rozdiel oprotiplacebu* -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,81; -0,33) -- (-0,90; -0,06) (-0,52; 0,32) Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) n 704 688 238 240 231 Priemerná vstupná hodnota 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Priemerná zmena od vstupnejhodnoty* -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Priemerný rozdiel oprotiplacebu* -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95 % interval spoľahlivosti -- (-1,01; -0,47) -- (-1,12; -0,25) (-0,64; 0,23) Pacienti s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB, ktorí prerušili liečbu kvôli jej nedostatočnému účinku Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Priemerná vstupná hodnota 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Priemerná zmena od vstupnejhodnoty* -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Priemerný rozdiel oprotiplacebu* -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95 % interval spoľahlivosti -- (-1,01; -0,38) -- (-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50) Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) n 466 464 159 160 155 Priemerná vstupná hodnota 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Priemerná zmena vstupnejhodnoty* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Priemerný rozdiel oprotiplacebu* -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,99; -0,36) -- (-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47) Súbor tvorili štúdie 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA) Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie, štúdiu, podskupinu a interakciu podskupiny s liečbou pre súbor štúdií a priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie, geografický región, podskupinu a interakciu podskupiny s liečbou pre štúdiu 046. FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito- zaslepeného lieku štúdie a ktorí mali merané močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy. FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí tiež mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka. Neurogénna hyperaktivita detruzora u pediatrických pacientov Účinnosť mirabegronu vo forme tabliet a perorálnej suspenzie bola hodnotená v 52-týždňovej, otvorenej, vstupnou hodnotou kontrolovanej, multicentrickej štúdii s titráciou dávky na liečbu NDO u pediatrických pacientov. Pacienti mali diagnózu NDO s mimovoľnými kontrakciami detruzora so zvýšením tlaku detruzora väčším ako 15 cm H 2 O a mali vykonanú čistú intermitentnú katetrizáciu (clean intermittent catheterisation, CIC). Pacienti s hmotnosťou ≥ 35 kg užívali tablety a pacienti s hmotnosťou < 35 kg (alebo pacienti s hmotnosťou ≥ 35 kg neschopní tolerovať tablety) užívali perorálnu suspenziu. Všetkým pacientom bol mirabegron podávaný perorálne raz denne s jedlom. Počiatočná dávka bola 25 mg tableta alebo 3 – 6 ml perorálnej suspenzie (v závislosti od hmotnosti pacienta). Dávka bola titrovaná nahor na 50 mg tabletu alebo perorálnu suspenziu 6 – 11 ml (v závislosti od telesnej hmotnosti). Obdobie titrácie dávky bolo maximálne 8 týždňov, po ktorom nasledovalo obdobie udržiavacej dávky v dĺžke minimálne 52 týždňov. Mirabegron bol podaný celkovo 86 pacientom vo veku 3 až 18 rokov. Z tohto počtu 71 pacientov absolvovalo liečbu v dĺžke 24 týždňov a 70 pacientov absolvovalo liečbu v dĺžke 52 týždňov. Platné urodynamické merania na hodnotenie účinnosti malo celkom 68 pacientov. Skúmanú populáciu tvorilo 39 (45,3 %) mužov a 47 (54,7 %) žien. Optimalizovaná udržiavacia dávka v rámci populácie tejto štúdie bola u 94 % pacientov na maximálnej dávke a u 6 % pacientov bola na počiatočnej dávke. Najčastejším (u viac ako 10 % všetkých pacientov) základným zdravotným stavom súvisiacimi s NDO u detí a dospievajúcich zaradených do štúdie boli vrodená anomália centrálneho nervového systému (54,5 % a 48,4 %, v tomto poradí), meningomyelokéla (27,3 % a 19,4 %, v tomto poradí) a spina bifida (10,9 % a 12,9 %, v tomto poradí). U dospievajúcich malo 12,9 % poranenie miechy. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena maximálnej cystometrickej kapacity (maximum cystometric capacity, MCC) od vstupnej hodnoty po 24 týždňoch liečby mirabegronom. Zlepšenia MCC boli pozorované vo všetkých skupinách pacientov (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6: Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti u pediatrických pacientov s NDO Parameter Detivo veku 3 až< 12 rokov (N = 43)*Priemer (ŠO) Dospievajúci vo veku 12 až< 18 rokov (N = 25)*Priemer (ŠO) Maximálna cystometrická kapacita (ml) Východiskový stav 24. týždeň 158,6 (94,5) 238,9 (99,1) Zmena od vstupnej hodnoty 230,7 (129,1) 352,1 (125,2) 95 % interval spoľahlivosti 72,0 (87,0) 113,2 (82,9) (45,2; 98,8) (78,9; 147,4) N je počet pacientov, ktorí užili minimálne jednu dávku a poskytli platné hodnoty na začiatku liečby a v 24. týždni. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli zmena poddajnosti močového mechúra oproti východiskového stavu, počtu kontrakcií hyperaktívneho detruzora, tlaku detruzora na konci plnenia močového mechúra, objemu močového mechúra pred prvou kontrakciou detruzora, maximálneho objemu katetrizovaného moču na deň a počtu epizód úniku denne v porovnaní so začiatkom liečby po 24 týždňoch liečby mirabegronom (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7: Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti u pediatrických pacientov s NDO Parameter Detivo veku 3 až< 12 rokov (N = 43)*Priemer (ŠO) Dospievajúci vo veku 12 až< 18 rokov (N = 25)*Priemer (ŠO) Poddajnosť močového mechúra (ml/cm H2O)† Vstupná hodnota 14,5 (50,7) 11,0 (10,0) 24. týždeň 29,6 (52,8) 23,8 (15,3) Zmena od vstupnej hodnoty 14,6 (42,0) 13,5 (15,0) 95 % interval spoľahlivosti (-0,3; 29,5) (6,7; 20,4) Počet kontrakcií hyperaktívneho detruzora (> 15 cm H2O)† Vstupná hodnota 3,0 (3,8) 2,0 (2,9) 24. týždeň 1,0 (2,2) 1,4 (2,3) Zmena od vstupnej hodnoty -1,8 (4,1) -0,7 (3,8) 95 % interval spoľahlivosti (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9) Tlak detruzora (cm H2O) na konci plnenia močového mechúra† Vstupná hodnota 42,2 (26,2) 38,6 (17,9) 24. týždeň 25,6 (21,2) 27,8 (27,8) Zmena od vstupnej hodnoty -18,1 (19,9) -13,1 (19,9) 95 % interval spoľahlivosti (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3) Objem močového mechúra pred prvou kontrakciou detruzora (> 15 cm H2O)† Vstupná hodnota 115,8 (87,0) 185,2 (121,2) 24. týždeň 207,9 (97,8) 298,7 (144,4) Zmena od vstupnej hodnoty 93,1 (88,1) 121,3 (159,8) 95 % interval spoľahlivosti (64,1; 122,1) (53,8; 188,8) Maximálny objem katetrizovaného moču na deň (ml)† Vstupná hodnota 300,1 (105,7) 367,5 (119,0) 24. týždeň 345,9 (84,6) 449,9 (146,6) Zmena od vstupnej hodnoty 44,2 (98,3) 81,3 (117,7) 95 % interval spoľahlivosti (13,2; 75,2) (30,4; 132,3) Počet epizód úniku na deň† Vstupná hodnota 3,2 (3,7) 1,8 (1,7) 24. týždeň 0,7 (1,2) 0,9 (1,2) Zmena od vstupnej hodnoty -2,0 (3,2) -1,0 (1,1) 95 % interval spoľahlivosti (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5) N je počet pacientov, ktorí užili minimálne jednu dávku a poskytli platné hodnoty MCC na začiatku liečby a v 24. týždni. † Počet pacientov (deti/dospievajúci) s dostupnými údajmi na začiatku liečby a v 24. týždni, poddajnosť močového mechúra: n = 33/21, počet kontrakcií hyperaktívneho detruzora: n = 36/22, tlak detruzora na konci plnenia močového mechúra: n = 36/22, objem močového mechúra pred prvou kontrakciou detruzora: n = 38/24, maximálny objem katetrizovaného moču na deň: n = 41/23, počet epizód úniku na deň: n = 26/21. Ciele hodnotenia hlásené v dotazníku pacientom alebo lekárom zahŕňali prijateľnosť, zmenu od vstupnej hodnoty v dotazníku inkontinencie pre pediatrických pacientov (Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), zmenu od vstupnej hodnoty na škále celkového vnímania závažnosti pacientom (PGI-S) a škále klinicky celkového vnímania zmeny (CGI-C) (pozri tabuľku 8). Tabuľka 8: Cieľové ukazovatele hlásené v dotazníku pacientom alebo lekárom u pediatrických pacientov s NDO Parameter Detivo veku 3 až< 12 rokov (N = 43)*Priemer (ŠO) Dospievajúci vo veku 12 až< 18 rokov (N = 25)*Priemer (ŠO) Skóre v dotazníku inkontinencie pre pediatrických pacientov (PIN-Q)† Vstupná hodnota 30,8 (15,7) 29,4 (14,6) 24. týždeň 30,6 (15,2) 25,2 (15,5) Zmena od vstupnej hodnoty 2,0 (10,5) -4,9 (14,1) 95 % interval spoľahlivosti (-2,4; 6,4) (-11,3; 1,5) Celkové skóre na škále celkového vnímania závažnosti pacientom (PGI-S)† Vstupná hodnota 2,2 (0,8) 2,3 (0,9) 24. týždeň 2,6 (0,8) 3,0 (0,7) Zmena od vstupnej hodnoty 0,3 (1,2) 0,6 (1,0) 95 % interval spoľahlivosti (-0,1; 0,8) (0,1; 1,0) Celkové skóre na škále celkového vnímania zmeny lekárom (CGI-C) v 24. týždni, N (%)† Oveľa lepšie 6 (14,6 %) 10 (41,7 %) O dosť lepšie 24 (58,5 %) 7 (29,2 %) Minimálne zlepšenie 6 (14,6 %) 5 (20,8 %) Žiadna zmena 4 (9,8 %) 1 (4,2 %) Minimálne zhoršenie 1 (2,4 %) 1 (4,2 %) O dosť horšie 0 0 Oveľa horšie 0 0 N je počet pacientov, ktorí užili minimálne jednu dávku a poskytli platné hodnoty MCC na začiatku liečby a v 24. týždni. † Počet pacientov (deti/dospievajúci) s dostupnými údajmi na začiatku liečby a v 24. týždni. Skóre PIN-Q: n=24/21, celkové skóre PGI-S: n=25/22, celkové skóre CGI-C v 24. týždni: n=41/24. Pediatrická populácia Hyperaktívny močový mechúr Účinnosť mirabegronu vo forme tabliet a perorálnej suspenzie bola hodnotená v 12-týždňovej dvojito zaslepenej, randomizovanej, multicentrickej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s paralelnými skupinami a postupnou titráciou dávok pri liečbe hyperaktívneho močového mechúra u pediatrických pacientov (5 až menej ako 18 rokov). Pacienti s hmotnosťou ≥ 35 kg dostávali tablety a pacienti s hmotnosťou < 35 kg (alebo ≥ 35 kg, ktorí neboli schopní prehĺtať) dostali perorálnu suspenziu. Všetkým pacientom bol mirabegron podávaný perorálne raz denne s jedlom. Počiatočná dávka bola 25 mg tableta alebo 3 – 6 ml perorálnej suspenzie (v závislosti od hmotnosti pacienta). Táto dávka bola titrovaná nahor na 50 mg tabletu alebo 6 – 11 ml perorálnej suspenzie (v závislosti od hmotnosti pacienta). Titrácia dávky na vyššiu dávku sa vykonávala po 4 týždňoch liečby, pokiaľ skúšajúci nerozhodol inak. Celkom 23 detí (vo veku 5 až menej ako 12 rokov) a 3 dospievajúci (vo veku 12 až menej ako 18 rokov) dostali skúšaný liek: 13 účastníkov dostalo placebo a 13 účastníkov dostalo mirabegron. Desať z 12 účastníkov v skupine s placebom a 9 z 11 účastníkov v skupine s mirabegronom dokončilo štúdiu počas 12 týždňov liečby. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena priemerného počtu močení za 24 hodín po 12 týždňoch liečby oproti východiskovej hodnote a hodnotila sa len u detí (vo veku 5 až menej ako 12 rokov). Kvôli malému počtu účastníkov nebolo možné riadne vyhodnotiť cieľové ukazovatele účinnosti a pozorované výsledky boli nepresvedčivé. Upravená priemerná zmena LS (SEM) vo frekvencii udalostí močenia za 24 hodín od východiskovej hodnoty do 12. týždňa/konca liečby bola -3,84 (0,89) u detí s placebom a -1,62 (0,89) u detí s mirabegronom. Rozdiel priemeru LS (SEM) medzi liečebnými skupinami (placebo mínus mirabegron) nebol štatisticky významný: 2,22 (1,34) (90 % IS: -0,15, 4,59; p = 0,121). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Betmigu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v „liečbe idiopatického hyperaktívneho močového mechúra“ (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).