FIBRYGA 1G Prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika/hemostatika, fibrinogen, ATC kód: B02BB01 Lidský fibrinogen (koagulační faktor I) se v přítomnosti trombinu, aktivovaného koagulačního faktoru XIII (FXIIIa) a iontů vápníku přemění na stabilní a elastickou trojrozměrnou fibrinovou hemostatickou sraženinu. Podáním lidského fibrinogenu se zvyšuje plazmatická hladina fibrinogenu a může se jím dočasně korigovat koagulační porucha u pacientů s deficitem fibrinogenu. Otevřená, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, dvouramenná zkřížená farmakokinetická studie fáze 2 s jednorázovou dávkou u 22 pacientů s vrozeným deficitem fibrinogenu (afibrinogenemie) (viz bod 5.2 ) hodnotila též maximální pevnost sraženiny (maximum clot firmness, MCF) jakožto zástupný marker hemostatické účinnosti (FORMA-01).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ MCF byla stanovena tromboelastometrickým vyšetřením (ROTEM). U každého pacienta byla MCF stanovena před podáním jednorázové dávky přípravku Fibryga (výchozí stav) a jednu hodinu po něm. Hodnoty MCF byly výrazně vyšší po podání přípravku Fibryga v porovnání s výchozím stavem (viz tabulka níže). Tabulka 1: Maximální pevnost sraženiny (MCF) [mm] (populace ITT) n = 22 Časový bod Průměr ± směrodatnáodchylka Medián (rozmezí) Před infuzí 0 ± 0 0 (0–0) 1 hod. po infuzi 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0–16,0) Průměrná změna (primární analýza)* 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0–16,0) MCF = maximální pevnost sraženiny (maximum clot firmness); ITT = intention-to-treat analýza *p <0,0001 (95% interval spolehlivosti 8,37; 10,99) Prospektivní, otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 (FORMA-02) byla provedena u 25 pacientů s vrozeným deficitem fibrinogenu (afibrinogenemie nebo hypofibrinogenemie) ve věku od 12 do 54 let (6 dospívajících, 19 dospělých). Tato studie zahrnovala léčbu 89 epizod krvácení a 12 chirurgických zákroků. MCF měřená metodou ROTEM a plazmatické hladiny fibrinogenu vykázaly výraznou změnu oproti výchozím hodnotám. Medián dávky přípravku Fibryga v jedné infuzi pro léčbu epizod krvácení byl 57,5 mg/kg a medián celkové dávky byl 59,4 mg/kg. Medián celkové dávky přípravku Fibryga na jednu operaci byl 85,8 mg/kg. Celková hemostatická účinnost byla vyhodnocena nezávislou hodnotící komisí za použití objektivního skórovacího systému jako úspěšná (úspěšnost hodnocena jako dobrá nebo vynikající) u 98,9 % léčených epizod krvácení a u 100 % chirurgických zákroků. Další prospektivní, otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 (FORMA-04) byla provedena u 14 dětí s vrozeným deficitem fibrinogenu (afibrinogenemie a hypofibrinogenemie) ve věku od 1 do 10 let (6 dětí ve věku <6 let a 8 dětí ve věku 6 až <12 let). To zahrnovalo léčbu 10 epizod krvácení a 3 chirurgické zákroky a také farmakokinetiku jednotlivých dávek. Oproti výchozímu stavu došlo k významné změně MCF měřené pomocí měření ROTEM a plazmatických hladin fibrinogenu. Medián dávky přípravku Fibryga v jedné infuzi pro léčbu epizod krvácení byl 70,2 mg/kg a medián celkové dávky byl 73,9 mg/kg. Medián celkové dávky přípravku Fibryga na jednu operaci byl 108 mg/kg. Celková hemostatická účinnost byla vyhodnocena nezávislou hodnotící komisí za použití objektivního skórovacího systému jako úspěšná (úspěšnost hodnocena jako dobrá nebo vynikající) u 100 % léčených epizod krvácení a chirurgických zákroků. V prospektivní, randomizované, kontrolované studii FORMA-05 se zkoumala hemostatická účinnost a bezpečnost přípravku Fibryga porovnáním s kryoprecipitátem jako zdrojem suplementace fibrinogenu u pacientů, u kterých se během cytoreduktivního chirurgického zákroku z důvodu rozsáhlého abdominálního maligního pseudomyxomu peritonea vyvinula získaná nedostatečnost fibrinogenu. Studie zahrnovala 43 dospělých pacientů v analytickém souboru podle protokolu (PP), 21 pacientů léčených přípravkem Fibryga a 22 pacientů léčených kryoprecipitátem. Suplementace fibrinogenem během chirurgického zákroku se vykonávala preventivním způsobem (tj. po 60 – 90 minutách průběhu chirurgického zákroku, kdy se pozorovala nadměrná ztráta krve, ale dřív, než došlo ke ztrátě 2 litrů krve) pomocí dávek 4 g přípravku Fibryga nebo 2 dávek 5 jednotek kryoprecipitátu, opakování podle potřeby. Během chirurgického zákroku (7,8 ± 1,7 h) se použilo 6,5 ± 3 g přípravku Fibryga (89 ± 39 mg/kg tělesné hmotnosti) a 4,1 ±2,2 dávky 5 jednotek kryoprecipitátu. Medián 1 jednotky a 0,5 jednotky RBC byly podávány během chirurgického zákroku pacientům léčeným přípravkem Fibryga a kryoprecipitátem, v uvedeném pořadí, s mediánem 0 jednotek RBC během prvních 24 hodin po chirurgickém zákroku v obou skupinách (viz tabulka níže). Během studie nedošlo k transfúzi žádné čerstvé zmrazené plazmy ani koncentrátu krevních destiček. Nezávislá rozhodovací komise pomocí systému objektivního skórování vyhodnotila hemostatickou léčbu založenou na suplementaci fibrinogenu jako úspěšnou v případě 100 % chirurgických zákroků v obou skupinách. Tabulka 2: Transfúze RBC* [jednotky] během chirurgického zákroku a během prvních 24 hodin po chirurgickém zákroku (populace PP) Časový rámec Skupina s přípravkemFibryga (n = 21)Medián (rozmezí) Skupina s kryoprecipitátem (n = 22)Medián (rozmezí) Během chirurgického zákroku 1 (0–4) 0,5 (0–5) Prvních 24 h po chirurgickém zákroku 0 (0–2) 0 (0–2) RBC = koncentráty červených krvinek; PP = podle protokolu. *nedošlo k žádné transfúzi jiných alogenních krevních produktů, například čerstvé zmrazené plazmy nebo koncentrátů destiček Pediatrická populace U vrozeného deficitu fibrinogenu byl přípravek Fibryga podáván ve dvou klinických studiích (FORMA-02 a FORMA 04) 20 pacientům ve věku od 1 do <18 let, z nichž bylo 6 dospívajících ve věku 12 až <18 let, 8 dětí ve věku 6 až <12 let a 6 dětí ve věku 1 až <6 let. Hemostatická účinnost byla vyhodnocena nezávislou hodnotící komisí jako úspěšná u všech léčených epizod krvácení (10 epizod krvácení u dospívajících, 5 u dětí ve věku 6 až <12 let a 5 u dětí ve věku 1 až <6 let) a profylaxe byla rovněž hodnocena jako úspěšná u 4 chirurgických zákroků provedených u těchto pacientů (1 u dospívajících a 3 u dětí ve věku 1 až <6 let).