Fibryga 1 g Prášok a rozpúšťadlo na injekčný/infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká (hemostatiká), fibrinogén, ATC kód: B02BB01 Ľudský fibrinogén (koagulačný faktor I) sa v prítomnosti trombínu, aktivovaného koagulačného faktora XIII (F XIIIa) a iónov vápnika premieňa na stabilnú a elastickú priestorovú fibrínovú hemostatickú zrazeninu. Podávaním ľudského fibrinogénu dochádza k zvýšeniu plazmatickej hladiny fibrinogénu a môže sa ním dočasne upraviť porucha koagulácie u pacientov s deficienciou fibrinogénu. Otvorená, prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná, prekrížená štúdia 2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ fázy s dvoma skupinami skúmajúca farmakokinetiku jednorazovej dávky u 22 pacientov s vrodenou deficienciou fibrinogénu (afibrinogenémiou) (pozri časť 5.2 ) tiež vyhodnocovali maximálnu pevnosť zrazeniny (maximum clot firmness, MCF) ako náhradný marker pre hemostatickú účinnosť (FORMA-01). MCF sa stanovovala tromboelastometrickým vyšetrením (ROTEM). U každého pacienta sa MCF stanovila pred podaním (východisková hodnota) a jednu hodinu po podaní jednorazovej dávky Fibrygy. Hodnoty MCF boli významne vyššie po podaní Fibrygy ako východisková hodnota (pozri tabuľku nižšie). Tabuľka 1: Maximálna pevnosť zrazeniny MCF [mm] (populácia ITT) n = 22 Časový bod Priemer ± SD Medián [rozmedzie] Pred podaním infúzie 0 ± 0 0 (0 - 0) 1 hodina po podaní infúzie 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0 - 16,0) Priemerná zmena (primárna analýza)* 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0 - 16,0) MCF = maximum clot firmness, maximálna pevnosť zrazeniny; ITT = intention to treat, populácia so zámerom liečiť. SD = standard deviation, štandardná odchýlka *p < 0,0001 (95 % interval spoľahlivosti 8,37; 10,99) Prospektívna, otvorená, nekontrolovaná multicentrická štúdia 3. fázy (FORMA-02) sa vykonala u 25 pacientov s vrodenou deficienciou fibrinogénu (afibrinogenémiou a hypofibrinogenémiou) vo veku v rozmedzí od 12 do 54 rokov (6 dospievajúcich, 19 dospelých). Táto štúdia zahŕňala liečbu 89 epizód krvácania a 12 chirurgických zákrokov. Nedošlo k žiadnej významnej zmene od východiskovej hodnoty MCF na základe merania pomocou ROTEM a v plazmatických hladinách fibrinogénu. Medián dávky Fibrygy v rámci jednej infúzie pri liečbe epizód krvácania bol 57,5 mg/kg a medián celkovej dávky bol 59,4 mg/kg. Medián celkovej dávky Fibrygy v rámci jedného chirurgického zákroku bol 85,8 mg/kg. Celková hemostatická účinnosť bola pri 98,9 % liečených epizódach krvácania a pri 100 % chirurgických zákrokoch vyhodnotená nezávislou hodnotiacou komisiou s využitím objektívneho skórovacieho systému ako úspešná (účinnosť hodnotená ako dobrá alebo výborná). Ďalšia prospektívna, otvorená, nekontrolovaná multicentrická štúdia 3. fázy (FORMA-04) sa vykonala u 14 detí s vrodenou deficienciou fibrinogénu (afibrinogenémiou a hypofibrinogenémiou) vo veku v rozmedzí od 1 do 10 rokov (6 detí vo veku < 6 rokov a 8 detí vo veku od 6 do < 12 rokov). Táto štúdia zahŕňala liečbu 10 epizód krvácania a 3 chirurgické zákroky, ako aj farmakokinetiku jednorazovej dávky. Došlo k významnej zmene od východiskovej hodnoty MCF na základe merania pomocou ROTEM a v plazmatických hladinách fibrinogénu. Medián dávky Fibrygy v rámci jednej infúzie pri liečbe epizód krvácania bol 70,2 mg/kg a medián celkovej dávky bol 73,9 mg/kg. Medián celkovej dávky Fibrygy v rámci jedného chirurgického zákroku bol 108 mg/kg. Celková hemostatická účinnosť bola pri 100 % liečených epizódach krvácania a chirurgických zákrokoch vyhodnotená nezávislou hodnotiacou komisiou s využitím objektívneho hodnotiaceho systému ako úspešná (účinnosť hodnotená ako dobrá alebo vynikajúca). V prospektívnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdii FORMA-05 sa skúmala hemostatická účinnosť a bezpečnosť lieku Fibryga porovnaním s kryoprecipitátom ako zdrojom suplementácie fibrinogénu u pacientov, u ktorých sa počas cytoreduktívneho chirurgického zákroku z dôvodu rozsiahleho abdominálneho malígneho pseudomyxómu peritonei vyvinula získaná deficiencia fibrinogénu. Štúdia zahŕňala 43 dospelých pacientov v analytickom súbore podľa protokolu (PP), 21 pacientov liečených liekom Fibryga a 22 pacientov liečených kryoprecipitátom. Suplementácia fibrinogénom počas chirurgického zákroku sa vykonávala preventívnym spôsobom (t.j. po 60 – 90 minútach priebehu chirurgického zákroku, keď sa pozorovala nadmerná strata krvi, ale skôr, ako došlo k strate 2 litrov krvi) pomocou dávok 4 g lieku Fibryga alebo 2 dávok 5 jednotiek kryoprecipitátu, opakovanie podľa potreby. Počas 7,8 ±1,7 h chirurgického zákroku sa použilo 6,5 ±3 g lieku Fibryga (89 ±39 mg/kg telesnej hmotnosti) a 4,1 ±2,2 dávky 5 jednotiek kryoprecipitátu, v uvedenom poradí. Medián 1 jednotky a 0,5 jednotiek koncentrátu červených krviniek (RBC) bol podávaný počas chirurgického zákroku pacientom liečeným liekom Fibryga a kryoprecipitátom, v uvedenom poradí, s mediánom 0 jednotiek RBC počas prvých 24 hodín po chirurgickom zákroku v oboch skupinách (pozri tabuľku nižšie). Počas štúdie nedošlo k transfúzii žiadnej čerstvej zmrazenej plazmy ani koncentrátu krvných doštičiek. Nezávislá rozhodovacia komisia použitím systému objektívneho skórovania vyhodnotila hemostatickú liečbu založenú na suplementácii fibrinogénom ako úspešnú v prípade 100 % chirurgických zákrokov v oboch skupinách. Tabuľka 2: Transfúzia RBC* [jednotky] počas chirurgického zákroku a počas prvých 24 hodín po chirurgickom zákroku (populácia PP) Časový rámec Skupina s liekom Fibryga (n = 21)Medián (rozmedzie) Skupina s kryoprecipitátom (n = 22) Medián (rozmedzie) Počas chirurgického zákroku 1 (0 – 4) 0,5 (0 – 5) Prvých 24 hodín po chirurgickom zákroku 0 (0 – 2) 0 (0 – 2) RBC = koncentráty červených krviniek; PP = podľa protokolu. *nedošlo k žiadnej transfúzii iných alogénnych liekov z krvi, napríklad čerstvej zmrazenej plazmy alebo koncentrátov krvných doštičiek Pediatrická populácia Pri vrodenej deficiencii fibrinogénu sa Fibryga podávala v dvoch klinických štúdiách (FORMA-02 a FORMA-04) u 20 pacientov vo veku od 1 do < 18 rokov, z toho 6 dospievajúcich vo veku od 12 do < 18 rokov, 8 detí vo veku od 6 do < 12 rokov a 6 detí vo veku od 1 do < 6 rokov. Hemostatická účinnosť bola pri všetkých liečených epizódach krvácania (10 epizód krvácania u dospievajúcich, 5 u detí vo veku od 6 do < 12 rokov a 5 u detí vo veku od 1 do < 6 rokov) vyhodnotená nezávislou hodnotiacou komisiou ako úspešná a profylaxia bola pri 4 chirurgických zákrokoch vykonaných u týchto pacientov (1 u dospievajúcich a 3 u detí vo veku od 1 do < 6 rokov) takisto vyhodnotená ako úspešná.