DELIANDA 15MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF03.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Edoxaban je vysoce selektivní, přímý a reverzibilní inhibitor FXa, serinové proteázy nacházející se v závěrečné společné cestě koagulační kaskády. Edoxaban inhibuje volný FXa a aktivitu protrombinázy. Inhibice FXa v koagulační kaskádě snižuje tvorbu trombinu, prodlužuje koagulační čas a snižuje riziko vzniku trombu. Farmakodynamické účinky Edoxaban vykazuje rychlý nástup farmakodynamických účinků do 1–2 hodin, což odpovídá maximální expozici edoxabanu (Cmax). Farmakodynamické účinky stanovené analýzou anti-FXa aktivity jsou předvídatelné a korelují s dávkou a koncentrací edoxabanu. Edoxaban také v testech prodlužuje koagulační čas, např. PT a aPTT, což je důsledkem inhibice FXa. Změny pozorované v těchto koagulačních testech se očekávají při terapeutické dávce, jsou však malé, podléhají vysokému stupni variability a nelze je použít ke sledování antikoagulačního účinku edoxabanu. Účinky markerů koagulace při přechodu z rivaroxabanu, dabigatranu nebo apixabanu na edoxaban V klinických farmakologických studiích užívaly zdravé subjekty rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně, dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně nebo apixaban v dávce 5 mg dvakrát denně; 4. den následovala jedna dávka 60 mg edoxabanu. Byl zjišťován vliv na PT a další koagulační biologické markery (např. anti-FXa, aPTT). PT po přechodu na edoxaban 4. den odpovídal PT při užívání rivaroxabanu a apixabanu 3. den. U dabigatranu byla pozorována vyšší aktivita aPTT po podání edoxabanu při předchozí léčbě dabigatranem ve srovnání s aktivitou aPTT po léčbě samotným edoxabanem. To se považuje za přetrvávající účinek léčby dabigatranem, nevedlo to však k prodloužení krvácivosti. Na základě těchto údajů lze při přechodu z těchto antikoagulancií na edoxaban zahájit první dávkou edoxabanu v době, kdy měla být podána další plánovaná dávka předchozího antikoagulancia (viz bod 4.2 ). Klinická účinnost a bezpečnost Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace Klinický program edoxabanu pro fibrilaci síní byl navržen tak, aby se prokázala účinnost a bezpečnost dvou různých dávek ve skupinách s edoxabanem oproti warfarinu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u subjektů s NVAF a středním až vysokým rizikem cévní mozkové příhody a systémových embolických příhod (systemic embolic events, SEE). V pivotní studii ENGAGE AF-TIMI 48 (příhodami řízená, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie fáze 3 s paralelními skupinami) bylo 21 105 subjektů s průměrným skóre CHADS2 (kongestivní srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, cévní mozková příhoda) 2,8 randomizováno buď do léčebné skupiny s edoxabanem v dávce 30 mg jednou denně, nebo do léčebné skupiny s edoxabanem v dávce 60 mg jednou denně nebo do skupiny s warfarinem. Subjekty z obou léčebných skupin s edoxabanem užívaly poloviční dávku, pokud byl přítomen jeden nebo více z následujících klinických faktorů: středně těžká porucha funkce ledvin (CLCr 30–50 ml/min), nízká tělesná hmotnost (≤ 60 kg) nebo souběžné použití specifických inhibitorů P-gp (verapamilu, chinidinu, dronedaronu). Primární cílový parametr účinnosti byl kombinací cévní mozkové příhody a SEE. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly: kombinaci cévní mozkové příhody, SEE a úmrtnosti z kardiovaskulárních příčin; závažnou kardiovaskulární nežádoucí příhodu (MACE), která byla kombinací infarktu myokardu (myocardial infarction, MI) bez fatálních následků, cévní mozkové příhody bez fatálních následků, SEE bez fatálních následků a úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo v důsledku krvácení; kombinaci cévní mozkové příhody, SEE a úmrtnosti z jakýchkoli příčin. Medián expozice hodnocenému léčivému přípravku u obou léčebných skupin s edoxabanem v dávce 60 mg a 30 mg ve studii byl 2,5 roku. Medián následného sledování ve studii u obou léčebných skupin s edoxabanem v dávce 60 mg a 30 mg byl 2,8 roku. Medián expozice vyjádřený v pacientorocích byl 15 471 u léčebné skupiny užívající 60 mg, resp. 15 840 u léčebné skupiny užívající 30 mg, a medián následného sledování vyjádřený v pacientorocích byl 19 191 u léčebné skupiny užívající 60 mg, resp. 19 216 u léčebné skupiny užívající 30 mg. Ve skupině s warfarinem byl medián doby v terapeutickém rozmezí (time in therapeutic range (TTR); INR 2,0 až 3,0) 68,4 %. Hlavní analýza účinnosti byla zaměřena na průkaz non-inferiority edoxabanu oproti warfarinu při první cévní mozkové příhodě nebo SEE, které se objevily v průběhu léčby nebo do 3 dnů od poslední užité dávky v modifikované populaci podle původního léčebného záměru (modified intention-to-treat, mITT). Edoxaban v dávce 60 mg byl non-inferiorní oproti warfarinu u primárního cílového parametru účinnosti cévní mozkové příhody nebo SEE (horní limit 97,5% intervalu spolehlivosti [confidence interval, CI] poměru rizik [hazard ratio, HR] byl pod předem určenou hranicí non-inferiority 1,38) (Tabulka 4). Tabulka 4: Cévní mozkové příhody a SEE ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, on- treatment) Primární cílový parametr Edoxaban 60 mg (redukovaná dávka 30 mg)(n = 7 012) Warfarin (n = 7 012) První cévní mozková příhoda/SEE a n 182 232 Četnost výskytu příhod (%/rok) b 1,18 1,50 HR (97,5% CI) 0,79 (0,63; 0,99) p-hodnota pro non-inferioritu c <0,0001 První ischemická mozková příhoda n 135 144 Četnost výskytu příhod (%/rok) b 0,87 0,93 HR (95% CI) 0,94 (0,75; 1,19) První hemoragická mozková příhoda n 40 76 Četnost výskytu příhod (%/rok) b 0,26 0,49 HR (95% CI) 0,53 (0,36; 0,78) První SEE n (%/rok) a 8 (0,05) 13 (0,08) HR (95% CI) 0,62 (0,26; 1,50) Zkratky: HR = poměr rizik oproti warfarinu, CI = interval spolehlivosti, n = počet příhod, mITT = modifikovaný léčebný záměr, n = počet subjektů v mITT populaci, SEE = systémová embolická příhoda. a Subjekt může být zahrnut ve více řádcích. b Četnost výskytu příhod (%/rok) je vypočtena jako počet příhod/expozice vyjádřená v pacientorocích. c Oboustranná p-hodnota vychází z hranice non-inferiority 1,38. V průběhu celého období studie v populaci s léčebným záměrem (intention-to-treat, ITT) (soubor pro analýzu průkazu superiority) se objevila hodnocená cévní mozková příhoda nebo SEE u 296 subjektů ve skupině s edoxabanem v dávce 60 mg (1,57 % za rok) a u 337 subjektů ve skupině s warfarinem (1,80 % za rok). V porovnání se subjekty léčenými warfarinem byl HR ve skupině s edoxabanem v dávce 60 mg 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07; p = 0,08 pro superioritu). V analýzách podskupin studie ENGAGE AF-TIMI 48 byla četnost výskytu příhod u subjektů v léčebné skupině s dávkou 60 mg, jejichž dávka byla redukována na 30 mg (z důvodu tělesné hmotnosti ≤ 60 kg, středně těžké poruchy funkce ledvin nebo souběžného použití inhibitorů P-gp), 2,29 % za rok u primárního cílového parametru ve srovnání s četností výskytu příhod 2,66 % za rok u odpovídajících subjektů ve skupině s warfarinem [HR (95% CI): 0,86 (0,66; 1,13)]. Cílové parametry účinnosti pro předem specifikované hlavní podskupiny (s redukcí dávky podle potřeby), zahrnující věk, tělesnou hmotnost, pohlaví, stav funkce ledvin, předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA, diabetes mellitus a inhibitory P-gp, byly celkově konzistentní s primárními cílovými parametry účinnosti pro celkovou populaci hodnocenou ve studii. HR (edoxaban v dávce 60 mg oproti warfarinu) s 95% intervalem spolehlivosti pro primární cílový parametr v centrech s kratší průměrnou dobou dosažení terapeutického rozmezí INR (INR TTR) pro warfarin byl 0,73–0,80 pro 3 nejnižší kvartily (INR TTR ≤ 57,7 % až ≤ 73,9 %). V centrech s nejlepší kontrolou léčby warfarinem byl 1,07 (0,648; 1,751) (4. kvartil s > 73,9% hodnot INR v terapeutickém rozmezí). Byla zjištěna statisticky významná interakce mezi účinkem edoxabanu na hlavní výsledek studie (cévní mozkovou příhodu/SEE) a renální funkcí (p-hodnota 0,0042; mITT, celkové období studie) oproti warfarinu. V Tabulce 5 jsou uvedeny případy ischemické mozkové příhody/SEE dle kategorie CLCr u pacientů s NVAF ve studii ENGAGE AF-TIMI 48. V obou léčebných skupinách se snižuje míra výskytu příhod při zvyšující se CLCr. Tabulka 5: Počet ischemických mozkových příhod / SEE dle kategorie clearance kreatininu ve studii ENGAGE AF-TIMI 48, soubor pro analýzu mITT pro celkové období studie Podskupina CLCr (ml/min) Edoxaban 60 mg(N = 7 012) Warfarin (N = 7 012) n Počet příhod Četnost výskytu příhod (%/rok) n Počet příhod Četnost výskytu příhod(%/rok) HR (95% CI) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66; 1,31) > 50 až ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66; 1,18) > 70 až ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61; 1,37) > 90 až ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64; 1,89) > 110 až ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85) > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 -- * Zkratky: CLCr = clearance kreatininu, N = počet pacientů v mITT populaci po celkové období studie; mITT = modifikovaný léčebný záměr, n = počet pacientů v podskupině, HR = poměr rizik oproti warfarinu, CI = interval spolehlivosti *Poměr rizik (HR) se nepočítal, pokud počet příhod byl < 5 v jedné léčebné skupině. V rámci podskupin dle renální funkce byly výsledky sekundárních parametrů účinnosti konzistentní s výsledky primárních cílových parametrů. Testování superiority bylo provedeno po celkové období (ITT) ve studii. Cévní mozková příhoda a SEE se objevily u menšího počtu subjektů v léčebné skupině s edoxabanem v dávce 60 mg než ve skupině s warfarinem (1,57 %, resp. 1,80 % za rok), s HR 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pro superioritu). Pro předem stanovené kompozitní cílové parametry pro srovnání léčebné skupiny s edoxabanem v dávce 60 mg a skupiny s warfarinem byly HR (99% CI) u cévní mozkové příhody, SEE a úmrtnosti z kardiovaskulárních příčin 0,87 (0,76; 0,99), u závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody 0,89 (0,78; 1,00) a u cévní mozkové příhody, SEE a úmrtnosti z jakýchkoli příčin 0,90 (0,80; 1,01). Výsledky pro úmrtnost z jakýchkoli příčin (hodnocená úmrtí) ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 byly 769 (3,99 % za rok) u subjektů užívajících edoxaban v dávce 60 mg (redukovaná dávka 30 mg) oproti 836 (4,35 % za rok) u warfarinu;[HR 95% CI):0,91 (0,83; 1,01)]. Úmrtnost z jakýchkoli příčin (hodnocená úmrtí) dle renálních podskupin (edoxaban vs. warfarin): CLCr 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CLCr > 50 až < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CLCr ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95; 1,40)]. Užívání edoxabanu v dávce 60 mg (redukované dávce 30 mg) mělo za následek nižší míru úmrtnosti z kardiovaskulárních příčin ve srovnání s warfarinem [HR (95% CI): 0,86 (0,77; 0,97)]. Hodnocené údaje o účinnosti pro úmrtnost z kardiovaskulárních příčin dle renálních skupin (edoxaban vs. warfarin): CLCr 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CLCr > 50 až < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CLCr ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92; 1,46)]. Primárním cílovým parametrem bezpečnosti bylo závažné krvácení. Bylo zjištěno významné snížení rizika v léčebné skupině s edoxabanem v dávce 60 mg ve srovnání se skupinou s warfarinem u závažného krvácení (2,75 %, resp. 3,43 % za rok) [HR (95% CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], intrakraniálního krvácení (0,39 %, resp. 0,85 % za rok) [HR (95% CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] a jiných typů krvácení (Tabulka 6). V léčebné skupině s edoxabanem v dávce 60 mg bylo ve srovnání se skupinou s warfarinem také významné snížení výskytu fatálního krvácení (0,21 %, resp. 0,38 %) [HR (95% CI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pro superioritu] především v souvislosti se snížením fatálního intrakraniálního krvácení [HR (95% CI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312]. Tabulka 6: Krvácivé příhody ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 – analýza bezpečnosti během období léčby („on-treatment“) Edoxaban 60 mg (redukovaná dávka 30 mg) (N = 7 012) Warfarin (N = 7 012) Závažné krvácení n 418 524 Četnost výskytu příhod (%/rok) a 2,75 3,43 HR (95% CI) 0,80 (0,71; 0,91) p-hodnota 0,0009 ICH b n 61 132 Četnost výskytu příhod (%/rok) a 0,39 0,85 HR (95% CI) 0,47 (0,34; 0,63) Fatální krvácení n 32 59 Četnost výskytu příhod (%/rok) a 0,21 0,38 HR (95% CI) 0,55 (0,36; 0,84) CRNM krvácení n 1 214 1 396 Četnost výskytu příhod (%/rok) a 8,67 10,15 HR (95% CI) 0,86 (0,80; 0,93) Jakékoli potvrzené krvácení c n 1 865 2 114 Četnost výskytu příhod (%/rok) a 14,15 16,40 HR (95% CI) 0,87 (0,82; 0,92) Zkratky: ICH = intrakraniální krvácení, HR = poměr rizik oproti warfarinu, CI = interval spolehlivosti, CRNM (clinically relevant non-major) = méně závažné klinicky relevantní, n = počet subjektů s příhodou, N = počet subjektů v bezpečnostní populaci. a Četnost výskytu příhod (%/rok) je vypočtena jako počet příhod/expozice vyjádřená v pacientorocích. b Intrakraniální krvácení zahrnuje primární hemoragickou mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, epidurální/subdurální krvácení a ischemickou mozkovou příhodu s významnou hemoragickou konverzí. Počet případů intrakraniálního krvácení zahrnuje všechny případy ICH hodnoceného cerebrovaskulárního a jiného než intrakraniálního krvácení („Adjudicated Cerebrovascular and Non- Intracranial bleed eCRF“) potvrzené hodnotitelem, hlášené pomocí elektronických formulářů pro hlášení případů (electronic case report forms, eCRF). c„Jakékoli potvrzené krvácení“ zahrnuje krvácení, které bylo definováno hodnotitelem jako klinicky zjevné. Poznámka: subjekt může být zahrnut do několika podkategorií, jestliže u něj došlo k příhodě v těchto kategoriích. První příhoda každé kategorie je zahrnuta do analýzy. V tabulkách 7, 8 a 9 jsou uvedeny případy závažného krvácení, fatálního krvácení a intrakraniálního krvácení dle kategorie CLCr u pacientů s NVAF ve studii ENGAGE AF-TIMI 48. V obou léčebných skupinách se snižuje míra výskytu příhod při zvyšující se CLCr. Tabulka 7: Počet příhod závažného krvácení dle kategorie CLCr ve studii ENGAGE AF-TIMI 48, analýza bezpečnosti během období léčby („on-treatment“) a Podskupina CLCr (ml/min) Edoxaban 60 mg(N = 7 012) Warfarin (N = 7 012) n Počet příhod Četnost výskytu příhod(%/rok) n Počet příhod Četnost výskytu příhod(%/rok) HR (95% CI) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58; 0,98) > 50 až ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71; 1,10) > 70 až ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72; 1,21) > 90 až ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34; 0,84) > 110 až ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44; 1,42) > 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29; 1,15) Tabulka 8: Počet příhod fatálního krvácení dle kategorie CLCr ve studii ENGAGE AF-TIMI 48, analýza bezpečnosti během období léčby („on-treatment“) a Podskupina CLCr (ml/min) Edoxaban 60 mg(N = 7 012) Warfarin (N = 7 012) n Počet příhod Četnost výskytupříhod (%/rok) n Počet příhod Četnost výskytu příhod(%/rok) HR (95% CI) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14) > 50 až ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79) > 70 až ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82) > 90 až ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 -- * > 110 až ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 -- * > 130 462 2 0,18 418 0 0,00 -- * Tabulka 9: Počet příhod intrakraniálního krvácení dle kategorie CLCr ve studii ENGAGE AF- TIMI 48, analýza bezpečnosti během období léčby („on-treatment“) a Podskupina CLCr (ml/min) Edoxaban 60 mg(N = 7 012) Warfarin (N = 7 012) n Počet příhod Četnost výskytu příhod(%/rok) n Počet příhod Četnost výskytu příhod (%/rok) HR (95% CI) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50 až ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70 až ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90 až ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) > 110 až ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 -- * > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 -- * Zkratky: N = počet pacientů; mITT populace po celkové období studie; mITT = modifikovaný léčebný záměr; n = počet pacientů v podskupině; HR = poměr rizik oproti warfarinu; CI = interval spolehlivosti. *Poměr rizik (HR) se nepočítal, pokud počet příhod byl < 5 v jedné léčebné skupině. a Období léčby („on-treatment“): doba od první dávky hodnoceného léčivého přípravku do poslední dávky plus 3 dny. V analýzách podskupin studie ENGAGE AF-TIMI 48 se u subjektů v léčebné skupině s dávkou 60 mg, jejichž dávka byla redukována na 30 mg z důvodu tělesné hmotnosti ≤ 60 kg, středně těžké poruchy funkce ledvin nebo souběžného použití inhibitorů P-gp, objevila příhoda závažného krvácení u 104 subjektů s edoxabanem v redukované dávce 30 mg (3,05 % za rok) a u 166 subjektů užívajících redukovanou dávku warfarinu (4,85 % za rok) [HR (95% CI): 0,63 (0,50; 0,81)]. Ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 bylo zjištěno významné zlepšení čistého klinického výsledku (první cévní mozkové příhody, SEE, závažného krvácení nebo úmrtnost z jakýchkoli příčin; mITT populace, celkové období studie) ve prospěch edoxabanu, HR (95% CI): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, při srovnání léčebné skupiny s edoxabanem v dávce 60 mg a warfarinu. Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTE) Klinický program edoxabanu pro venózní tromboembolii (VTE) byl navržen tak, aby se prokázala účinnost a bezpečnost edoxabanu v léčbě DVT a PE a v prevenci rekurentní DVT a PE. V pivotní studii Hokusai-VTE bylo randomizováno 8 292 subjektů do skupiny s počáteční léčbou heparinem (enoxaparinem nebo nefrakcionovaným heparinem) s následnou léčbou edoxabanem v dávce 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s komparátorem. Ve skupině s komparátorem pacienti dostávali počáteční léčbu heparinem současně s warfarinem, který byl titrován na cílovou hodnotu INR 2,0 až 3,0, s následnou léčbou samotným warfarinem. Délka léčby se pohybovala od 3 měsíců do 12 měsíců a byla určena zkoušejícím na základě klinických parametrů pacienta. Většina pacientů léčených edoxabanem byli běloši (69,6 %) a Asiaté (21,0 %), 3,8 % byli černoši a 5,3 % bylo zařazeno do kategorie „jiná rasa“. Terapie trvala nejméně 3 měsíce u 3 718 (91,6 %) subjektů léčených edoxabanem oproti 3 727 (91,4 %) subjektů léčených warfarinem; nejméně 6 měsíců u 3 495 (86,1 %) subjektů léčených edoxabanem oproti 3 491 (85,6 %) subjektů léčených warfarinem; a 12 měsíců u 1 643 (40,5 %) subjektů léčených edoxabanem oproti 1 659 (40,4 %) subjektů léčených warfarinem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla rekurence symptomatické VTE, definovaná jako kombinace rekurentní symptomatické DVT, symptomatické PE bez fatálních následků a PE s fatálními následky u subjektů v průběhu 12měsíčního období ve studii. Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly kompozitní klinický parametr složený z rekurentní VTE a úmrtnosti z jakýchkoli příčin. Edoxaban v dávce 30 mg jednou denně byl použit u subjektů s jedním nebo více následujícími klinickými faktory: středně těžká porucha funkce ledvin (CLCr 30–50 ml/min); tělesná hmotnost ≤ 60 kg; souběžné použití specifických inhibitorů P-gp. Ve studii Hokusai-VTE (Tabulka 10) bylo prokázáno, že edoxaban je non-inferiorní vzhledem k warfarinu v primárním parametru účinnosti, rekurentní VTE, která se objevila u 130 ze 4 118 subjektů (3,2 %) ve skupině s edoxabanem oproti 146 ze 4 122 subjektů (3,5 %) ve skupině s warfarinem [HR (95% CI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pro non-inferioritu]. Ve skupině s warfarinem byl medián doby TTR (INR 2,0 až 3,0) 65,6 %. Ze subjektů, u kterých došlo k PE (s DVT nebo bez DVT), mělo 47 (2,8 %) subjektů ve skupině s edoxabanem a 65 (3,9 %) subjektů ve skupině s warfarinem rekurentní VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50; 1,06)]. Tabulka 10: Výsledky účinnosti ze studie Hokusai-VTE – mITT populace, celkové období studie Primární cílový parametr a Edoxaban 60 mg (redukovaná dávka 30 mg) (N = 4 118) Warfarin (N = 4 122) Edoxaban vs warfarinHR (95% CI) b p c -hodnota Všechny subjekty se symptomatickou rekurentní VTEc, n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)p-hodnota < 0,0001 (non-inferiorita) PE s DVT nebo bez DVT 73 (1,8) 83 (2,0) Fatální PE nebo úmrtí, kde nelze vyloučit PE 24 (0,6) 24 (0,6) PE bez fatálních následků 49 (1,2) 59 (1,4) Pouze DVT 57 (1,4) 63 (1,5) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; DVT = hluboká žilní trombóza; mITT = modifikovaný léčebný záměr; HR = poměr rizik oproti warfarinu; n = počet subjektů s příhodami; N = počet subjektů v mITT populaci; PE = plicní embolie; VTE = venózní tromboembolie. a Primární cílový parametr účinnosti je hodnocená symptomatická rekurentní VTE (tj. kompozitní cílový parametr složený z DVT, PE bez fatálních následků a PE s fatálními následky). b HR, oboustranný CI vycházejí z Coxova regresního modelu proporcionálních rizik zahrnujícího léčbu a následující stratifikační faktory randomizace jako kovariáty: hlavní diagnózu (PE s DVT nebo bez DVT, pouze DVT), výchozí rizikové faktory (přechodné faktory, veškeré další) a potřebu dávky 30 mg edoxabanu/edoxabanu placeba při randomizaci (ano/ne). c p-hodnota p je pro předem definovanou hranici non-inferiority 1,5. U subjektů, které užívaly dávku redukovanou na 30 mg (převážně nízká tělesná hmotnost nebo snížená funkce ledvin), se rekurentní VTE objevila u 15 (2,1 %) subjektů ve skupině s edoxabanem a 22 (3,1 %) subjektů ve skupině s warfarinem [HR (95% CI): 0,69 (0,36; 1,34)]. Sekundární kompozitní cílový parametr složený z rekurentní VTE a úmrtnost z jakýchkoli příčin se objevil u 138 subjektů (3,4 %) ve skupině s edoxabanem a u 158 subjektů (3,9 %) ve skupině s warfarinem [HR (95% CI): 0,87 (0,70; 1,10)]. Výsledky pro úmrtnost z jakýchkoli příčin (hodnocená úmrtí) ve studii Hokusai-VTE byly 136 (3,3 %) u subjektů užívajících edoxaban v dávce 60 mg (redukované dávce 30 mg) oproti 130 (3,2 %) u warfarinu. V analýze předem specifikovaných podskupin subjektů s PE bylo zjištěno, že 447 (30,6 %) subjektů léčených edoxabanem a 483 (32,2 %) subjektů léčených warfarinem mělo PE a hodnotu N-terminálního pro-B typu natriuretického peptidu (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Primární parametr účinnosti se objevil u 14 (3,1 %) subjektů s edoxabanem a u 30 (6,2 %) subjektů s warfarinem [HR (95% CI): 0,50 (0,26; 0,94)]. Cílové parametry účinnosti pro předem specifikované hlavní podskupiny (s redukcí dávky podle potřeby), zahrnující věk, tělesnou hmotnost, pohlaví a stav funkce ledvin, byly konzistentní s primárními cílovými parametry účinnosti pro celkovou populaci hodnocenou ve studii. Primárním cílovým parametrem bezpečnosti bylo klinicky relevantní krvácení (závažné nebo méně závažné klinicky relevantní). V tabulce 11 jsou shrnuty hodnocené příhody krvácení pro soubor pro analýzu bezpečnosti provedenou za období skutečné léčby („on-treatment“). Došlo k významnému snížení rizika ve skupině s edoxabanem ve srovnání s warfarinem vzhledem k primárnímu cílovému parametru bezpečnosti, klinicky relevantnímu krvácení, kombinace závažného krvácení nebo méně závažného klinicky relevantního (CRNM) krvácení, který se vyskytl u 349 ze 4 118 subjektů (8,5 %) ve skupině s edoxabanem a u 423 ze 4 122 subjektů (10,3 %) ve skupině s warfarinem [HR (95 % CI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pro superioritu]. Tabulka 11: Krvácivé příhody ve studii Hokusai-VTE – analýza bezpečnosti během období léčby („on-treatment“) a Edoxaban 60 mg (regukovaná dávka 30 mg)(N = 4 118) Warfarin (N = 4 122) Klinicky relevantní krvácení(závažné a CRNM)b, n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3) HR (95% CI) 0,81 (0,71; 0,94) p-hodnota 0,004 (pro superioritu) Závažné krvácení n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6) HR (95% CI) 0,84 (0,59; 1,21) ICH s fatálními následky 0 6 (0,1) ICH bez fatálních následků 5 (0,1) 12 (0,3) CRNM krvácení n 298 (7,2) 368 (8,9) HR (95% CI) 0,80 (0,68; 0,93) Všechny případy krvácení n 895 (21,7) 1 056 (25,6) HR (95% CI) 0,82 (0,75; 0,90) Zkratky: ICH = intrakraniální krvácení; HR = poměr rizik oproti warfarinu; CI = interval spolehlivosti; N = počet subjektů v bezpečnostní populaci; n = počet příhod; CRNM = méně závažné klinicky relevantní a Období léčby („on-treatment“): doba od první dávky hodnoceného léčivého přípravku do poslední dávky plus 3 dny. b Primární cílový parametr bezpečnosti: klinicky relevantní krvácení (kombinace závažného a méně závažného klinicky relevantního krvácení). V analýzách podskupin studie Hokusai-VTE se objevila příhoda závažného krvácení nebo méně závažného klinicky relevantního krvácení u 58 (7,9 %) subjektů s edoxabanem v redukované dávce 30 mg, jejichž dávka byla redukována na 30 mg z důvodu tělesné hmotnosti ≤ 60 kg, středně těžké poruchy funkce ledvin nebo souběžného použití inhibitorů P-gp, a u 92 (12,8 %) subjektů užívajících warfarin [HR (95% CI): 0,62 (0,44; 0,86)]. Ve studii Hokusai-VTE byl při porovnání edoxabanu a warfarinu čistý klinický výsledek (rekurentní VTE, závažné krvácení nebo úmrtnost z jakýchkoli příčin; mITT populace, celkové období studie), HR (95% CI) 1,00 (0,85; 1,18). Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF s vysokou CL Cr ( CL Cr > 100 ml/min) Specializované randomizované, dvojitě zaslepené hodnocení (E314) bylo provedeno u 607 pacientů s NVAF s vysokou CLCr (CLCr > 100 ml/min, měřeno podle Cockcroftova-Gaultova vzorce) s primárním cílem vyhodnotit farmakokinetiku/farmakodynamiku (pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD) režimu podávání 60 mg edoxabanu jednou denně oproti 75 mg podávaným jednou denně. Kromě primárního cílového parametru PK/PD zahrnovala studie hodnocení klinických cílových parametrů cévní mozkové příhody a krvácení během 12měsíčního léčebného období. Dávka edoxabanu 75 mg podávaná jednou denně v podskupině s vysokou CLCr (> 100 ml/min) poskytla, podle očekávání, přibližně 25% zvýšení expozice ve srovnání s dávkou edoxabanu 60 mg podávanou jednou denně. Počet subjektů, u nichž se vyskytl hodnocený kompozitní cílový parametr účinnosti složený z cevní mozkové příhody/tranzitorní ischemické ataky (TIA)/systémové embolické příhody (SEE), byl omezený a zahrnoval 2 události cévní mozkové příhody ve skupině užívající edoxaban 60 mg (0,7 %; 95% CI: 0,1–2,4 %) a 3 cévní mozkové příhody ve skupině užívající edoxaban 75 mg (1 %; 95% CI: 0,2–2,9 %). K závažným krvácivým příhodám došlo u 2 subjektů (0,7 %; 95% CI: 0,1–2,4 %) ve skupině užívající edoxaban 60 mg ve srovnání se 3 subjekty (1,0 %; 95% CI: 0,2–2,9 %) ve skupině užívající edoxaban 75 mg. Ze 2 závažných krvácení ve skupině užívající edoxaban 60 mg bylo jedno v kritické oblasti/kritickém orgánu (nitrooční) a druhé závažné krvácení bylo intramuskulární krvácení. Ze 3 závažných krvácení ve skupině užívající edoxaban 75 mg se 2 vyskytly v kritické oblasti/kritickém orgánu (intracerebrální/1 fatální výsledek) a 1 krvácení do horní části gastrointestinálního traktu (gastrointestinal tract, GIT) (život ohrožující). Ve skupině užívající edoxaban 60 mg bylo také 9 (3 %) klinicky relevantních nezávažných (clinically relevant non-major, CRNM) krvácení a ve skupině užívající edoxaban 75 mg 7 (2,3 %) CRNM krvácení. Kromě klinického hodnocení E314 byla v 10 evropských zemích provedena prospektivní, mnohonárodnostní, multicentrická, observační studie po uvedení přípravku na trh (ETNA-AF), která zahrnovala 13 980 subjektů. V této populaci mělo 1 826 subjektů hodnotu CLCr > 100 ml/min a byl jim podáván edoxaban 60 mg v souladu s kritérii dávkování uvedenými v SmPC. Roční míry kombinace ischemické mozkové příhody nebo systémové embolie byly 0,39 %/rok a závažné krvácení se vyskytlo u 0,73 %/rok. Vzhledem k souhrnu údajů ze studií ENGAGE AF, E314 a ETNA-AF se u pacientů s NVAF a vysokou CLCr léčených edoxabanem 60 mg očekává roční míra ischemické mozkové příhody/systémové embolie ≤ 1 %. Neočekává se, že zvýšení dávky nad 60 mg u pacientů s NVAF s vysokou CLCr (> 100 ml/min) poskytne větší ochranu před mozkovou příhodou a toto zvýšení může být spojeno se zvýšeným množstvím nežádoucích příhod. Proto se u těchto pacientů po pečlivém vyhodnocení individuálního tromboembolického a krvácivého rizika doporučuje režim 60 mg edoxabanu jednou denně (viz bod 4.4 .). Pacienti podstupující kardioverzi Byla provedena multicentrická, prospektivní, randomizovaná, otevřená studie se zaslepeným hodnocením cílového parametru (ENSURE-AF), která randomizovala 2 199 subjektů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii a předléčených) s NVAF naplánovanou ke kardioverzi, srovnávající jednou denně podávaný edoxaban 60 mg s enoxaparinem/warfarinem v dávce přizpůsobené k udržení INR v terapeutickém rozmezí 2,0–3,0 (randomizovaných v poměru 1:1), průměrná hodnota TTR při léčbě warfarinem činila 70,8 %. Bylo léčeno celkem 2 149 subjektů, a to buď edoxabanem (N = 1 067) nebo enoxaparinem/warfarinem (N = 1 082). Subjekty ve skupině léčené edoxabanem užívaly 30 mg jednou denně, pokud byl přítomen jeden nebo více z následujících klinických faktorů: středně těžká porucha funkce ledvin (CLCr 30–50 ml/min), nízká tělesná hmotnost (≤ 60 kg) nebo souběžné použití specifických inhibitorů P-gp. U většiny subjektů ve skupině užívající edoxaban i ve skupině užívající warfarin byla provedena kardioverze (u 83,7 %, respektive u 78,9 %) nebo byly subjekty autokonvertovány (6,6 %, respektive 8,6 %). Byly využity buď kardioverze s provedenou TEE (do 3 dnů od zahájení léčby) nebo konvenční kardioverze (nejméně 21 dní předchozí léčby). Subjekty byly léčeny po dobu 28 dní po kardioverzi. Primární parametr účinnosti zahrnoval kombinaci cévní mozkové příhody, SEE, IM a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. U subjektů ve skupině užívající edoxaban (N = 1 095) se celkově objevilo 5 (0,5 %; 95% CI 0,15–1,06 %) těchto příhod a ve skupině užívající warfarin (N = 1 104) 11 (1,0 %; 95% CI 0,50–1,78 %) příhod; poměr pravděpodobností (odds ratio, OR) 0,46 (95 % CI 0,12–1,43); soubor pro analýzu ITT populace pro celkové období studie s průměrnou dobou trvání 66 dnů. Primární parametr bezpečnosti zahrnoval kombinaci závažného a méně závažného klinicky relevantního krvácení. U subjektů ve skupině užívající edoxaban (N = 1 067) se celkově objevilo 16 (1,5 %; 95% CI 0,86–2,42 %) těchto příhod a ve skupině užívající warfarin (N = 1 082) 11 (1,0 %; 95% CI 0,51 % - 1,81 %) příhod; OR 1,48 (95 % CI 0,64–3,55); soubor pro analýzu bezpečnosti – období skutečné léčby. Tato výzkumná studie prokázala v případě kardioverze nízkou míru závažného i méně závažného klinicky relevantního krvácení a tromboembolie u obou léčebných skupin. Pediatrická populace Bezpečnost, účinnost, farmakokinetika a farmakodynamika edoxabanu u pediatrických subjektů ve věku od narození do 18 let s VTE a srdečním onemocněním s rizikem trombotických příhod byly hodnoceny ve dvou studiích fáze 3, Hokusai VTE PEDIATRICS a ENNOBLE-ATE (viz bod 4.2 ). Pivotní pediatrická studie Hokusai VTE PEDIATRICS je popsána níže. Pivotní studie (Hokusai VTE PEDIATRICS) byla otevřená, randomizovaná, multicentrická, kontrolovaná studie fáze 3, jejímž cílem bylo zhodnotit farmakokinetiku a farmakodynamiku edoxabanu a porovnat účinnost a bezpečnost edoxabanu se standardní antikoagulační léčbou (kontrolní skupinou) u pediatrických subjektů ve věku od narození do méně než 18 let s potvrzenými žilnímí tromboembolickými příhodami (VTE). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl kompozitní cílový parametr symptomatického rekurentního žilního tromboembolického onemocnění, úmrtí v důsledku VTE a žádné změny nebo rozšíření trombotické zátěže během období prvních 3 měsíců (předpokládaná doba trvání léčby byla 6 až 12 týdnů u pediatrických pacientů ve věku od narození do méně než 6 měsíců). Dávky edoxabanu testované ve studii Hokusai VTE PEDIATRICS byly stanoveny podle věku a tělesné hmotnosti. Snížené dávky byly doporučeny na základě klinických faktorů zahrnujících funkci ledvin a souběžné použití inhibitorů P-gp (Tabulka 12). Tabulka 12: Dávka edoxabanu testovaná ve studii Hokusai VTE PEDIATRICS Věk k datu souhlasu Tělesná hmotnost Dávka (tableta) a Dávka (suspenze) a Snížení dávky b 12 let až <18 let ≥60 kg 60 mg Neuplatňuje se 45 mg ≥30 a <60 kg 45 mg Neuplatňuje se 30 mg <5. percentil dle věku 30 mg Neuplatňuje se Neuplatňuje se 6 let až <12 let <60 kg; dávkování na bázi mg/kg - 1,2 mg/kg(maximálně 45 mg) 0,8 mg/kg(maximálně 45 mg) 2 roky až <6 let Dávkování na bázi mg/kg - 1,4 mg/kg(maximálně 45 mg) 0,7 mg/kg(maximálně: 24 mg) 6 měsíců až<2 roky Dávkování na bázi mg/kg - 1,5 mg/kg(maximálně 45 mg) 0,75 mg/kg(maximálně: 24 mg) >28 dní až<6 měsíců Dávkování na bázi mg/kg - 0,8 mg/kg(maximálně 12 mg) 0,4 mg/kg(maximálně 6 mg) Narození (38. gestační týden) až≤28 dní Dávkování na bázi mg/kg - 0,4 mg/kg(maximálně 6 mg) 0,4 mg/kg(maximálně 6 mg) a Subjektům bylo uloženo užívat edoxaban (tablety nebo granule) perorálně jednou denně, každý den ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Tablety se měly zapíjet sklenicí vody. b na základě klinických faktorů, zahrnujících funkci ledvin (středně těžká až těžká porucha funkce ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) 10–20, 20–35 a 30–50 ml/min/1,73 m2 u subjektů ve věku > 4 a ≤ 8 týdnů, > 8 týdnů a ≤ 2 roky, resp. > 2 a ≤ 12 let; eGFR 35–55 ml/min/1,73 m 2 pro chlapce ve věku > 12 a < 18 let a eGFR 30–50 ml/min/1,73 m 2 pro dívky ve věku > 12 a < 18 let) a souběžného použití inhibitorů P-gp (např. cyklosporinu, dronedaronu, erythromycinu, ketokonazolu). Do studie bylo randomizováno celkem 290 subjektů: 147 do skupiny s edoxabanem a 143 subjektů do kontrolní skupiny se standardní léčbou, z nichž 286 užilo alespoň jednu dávku studijního léku (mITT); 145 subjektů ve skupině s edoxabanem a 141 subjektů v kontrolní skupině. Přibližně polovinu všech subjektů tvořili muži (52,4 %) a většina léčených subjektů byli běloši (177 [61,9 %] subjektů). Průměrná tělesná hmotnost byla 45,35 kg a průměrný BMI byl 20,4 kg/m 2 . Celkem 167 (58,4 %) subjektů spadalo do kohorty 12 let až < 18 let, 44 (15,4 %) subjektů do kohorty 6 let až < 12 let, 31 (10,8 %) subjektů do kohorty 2 roky až < 6 let, 28 (9,8 %) subjektů do kohorty 6 měsíců až < 2 roky a 16 (5,6 %) subjektů do kohorty 0 měsíců až < 6 měsíců. Celkem 28 (19,3 %) dětí ve skupině s edoxabanem a 31 (22,0 %) dětí v kontrolní skupině mělo v anamnéze novotvary. Typem indexové příhody byla DVT s nebo bez PE u 125 (86,2 %) ze 145 dětí ve skupině s edoxabanem a 121 (85,8 %) ze 141 dětí v kontrolní skupině, zatímco ve zbývajících případech, 20 (13,8 %) ve skupině s edoxabanem a 20 (14,2 %) v kontrolní skupině, se jednalo o PE bez DVT. DVT byly nejčastěji lokalizovány v dolních končetinách (50 (34,5 %) případů ve skupině s edoxabanem a 44 (31,2 %) případů v kontrolní skupině), horních končetinách (22 (15,2 %) vs. 24 (17,0 %)) a v mozkovém žilním splavu (27 (18,6 %) vs. 21 (14,9 %)). Poměr rizik (HR) pro skupinu s edoxabanem oproti kontrolní skupině se standardní léčbou byl 1,01 (95% CI: 0,59 až 1,72). Horní hranice 95% CI (1,72) přesáhla předem definované rozpětí noninferiority 1,5, proto nebyla potvrzena noninferiorita edoxabanu oproti standardní léčbě (viz Tabulka 13). Tabulka 13: Hodnocený kompozitní primární cílový parametr účinnosti – hlavní období léčby (soubor pro analýzu mITT) Edoxaban (N = 145) Standardní léčba (N = 141) Subjekty s příhodami (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0) Symptomatické rekurentní VTE (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4) PE s nebo bez DVT (n, %) 0 1 (0,7) Fatální PE (n, %) 0 0 Nonfatální PE (n, %) 0 1(0,7) Pouze DVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) Fatální DVT (n, %) 0 0 Nonfatální DVT (n, %) 4 (2,8) 0 Úmrtí z neznámé příčiny, při níž nemohou být vyloučeny VTE (n,%) 1 (0,7) 1 (0,7) Žádné změny nebo rozšíření trombotické zátěže zjištěné zobrazovacími metodami (n, %) 21 (14,5) 29 (20,6) Poměr rizik a 1,01 - Dvoustranný 95% CI pro poměr rizik (0,59; 1,72) - CI = interval spolehlivosti; DVT = hluboká žilní trombóza; mITT = modifikovaný léčebný záměr; PE = plicní embolie; VTE = žilní tromboembolické příhody. a Poměr rizik edoxabanu oproti standardní léčbě. Poznámka: Hodnocený kompozitní primární cílový parametr účinnosti zahrnuje symptomatické rekurentní VTE, úmrtí v důsledku VTE a žádnou změnu nebo rozšíření trombotické zátěže zjištěné zobrazovacími metodami. Poznámka: Hlavní období léčby je definováno jako období od randomizace do návštěvy ve 3. měsíci + 3 dny. Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byla kombinace závažných a CRNM krvácivých příhod, které se vyskytly během hlavního období léčby (3 měsíce + 3 dny). Výsledky analýzy bezpečnosti byly srovnatelné ve skupině s edoxabanem a v kontrolní skupině se standardní léčbou. Celkem u 3 (2,1 %) subjektů ve skupině s edoxabanem a u 5 (3,5 %) subjektů v kontrolní skupině došlo během hlavního období léčby a v průběhu léčby k alespoň 1 hodnocené potvrzené závažné a CRNM krvácivé příhodě [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].