Delianda 15 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa; ATC kód: B01AF03.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Edoxabán je vysoko selektívny, priamy a reverzibilný inhibítor FXa, serínovej proteázy lokalizovanej v konečnej spoločnej dráhe koagulačnej kaskády. Edoxabán inhibuje voľný FXa a aktivitu protrombinázy. Inhibícia FXa v koagulačnej kaskáde redukuje tvorbu trombínu, predlžuje čas zrážania a redukuje riziko tvorby trombov. Farmakodynamické účinky Edoxabán vyvoláva rýchly nástup farmakodynamických účinkov počas 1-2 hodín, čo zodpovedá maximálnej expozícii edoxabánu (Cmax). Farmakodynamické účinky namerané analýzou aktivity anti- FXa sú predvídateľné a korelujú s dávkou a koncentráciou edoxabánu. Ako výsledok inhibície FXa edoxabán tiež predlžuje čas zrážania v testoch ako je PT a aPTT. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážanlivosti sa predpokladajú pri terapeutickej dávke, avšak sú malé, s vysokým stupňom variability a nie sú užitočné pri monitorovaní antikoagulačného účinku edoxabánu. Účinky markerov koagulácie pri prechode z rivaroxabánu, dabigatranu alebo apixabánu na edoxabán V klinických farmakologických štúdiách dostávali zdraví účastníci rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne, dabigatran 150 mg dvakrát denne alebo apixabán 5 mg dvakrát denne s nasledujúcou jednorazovou dávkou edoxabánu 60 mg 4. deň. Bol meraný vplyv na PT a iné koagulačné biomarkery (napr. anti-FXa, aPTT). Po prechode na edoxabán 4. deň bol PT ekvivalentný 3. dňu užívania rivaroxabánu a apixabánu. Pri dabigatrane bola pozorovaná vyššia aktivita aPTT po podaní edoxabánu pri predchádzajúcej liečbe dabigatranom v porovnaní s aktivitou aPTT po liečbe samotným edoxabánom. Považuje sa to za dôsledok pretrvávajúceho vplyvu liečby dabigatranom, čo však neviedlo k predĺženiu času krvácania. Na základe týchto údajov sa pri prechode z týchto antikoagulancií na edoxabán môže prvá dávka edoxabánu začať v čase ďalšej plánovanej dávky predchádzajúceho antikoagulancia (pozri časť 4.2 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie Klinický program edoxabánu pre fibriláciu predsiení bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti dvoch rôznych dávok v skupinách s edoxabánom v porovnaní s warfarínom na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a pri strednom až vysokom riziku cievnej mozgovej príhody a systémových embolických príhod (Systemic Embolic Events, SEE). V pivotnej štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (príhodami riadená multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná („double dummy“) štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami) bolo 21 105 účastníkov s priemerným CHADS 2 skóre (kongestívne srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥ 75 rokov, diabetes mellitus, cievna mozgová príhoda) 2,8 randomizovaných buď do skupiny liečenej edoxabánom 30 mg jedenkrát denne alebo do skupiny liečenej edoxabánom 60 mg jedenkrát denne alebo warfarínom. Účastníci v oboch liečebných skupinách edoxabánu mali dávky znížené na polovicu, ak bol prítomný jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne závažná porucha funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné užívanie špecifických inhibítorov P-gp (verapamil, chinidín, dronedarón). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola kombinácia cievnej mozgovej príhody a SEE. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali: kombinácia cievnej mozgovej príhody, SEE a kardiovaskulárnej (KV) mortality; významné nežiaduce kardiovaskulárne príhody (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), ktoré boli kombináciou nefatálneho infarktu myokardu (IM), nefatálnej cievnej mozgovej príhody, nefatálnej SEE a úmrtia z kardiovaskulárnych príčin alebo na krvácanie; kombináciou cievnej mozgovej príhody, SEE a mortality z akýchkoľvek príčin. Medián expozície skúšanému lieku pre obe skupiny liečené edoxabánom 60 mg a 30 mg bol 2,5 roka. Medián následného sledovania v štúdii pre obe skupiny liečené edoxabánom 60 mg a 30 mg bol 2,8 roka. Medián expozície v skupine liečenej edoxabánom 60 mg bol 15 471 osoborokov, v skupine liečenej edoxabánom 30 mg bol 15 840 a medián následného sledovania v skupine liečenej edoxabánom 60 mg bol 19 191 osoborokov, v skupine liečenej edoxabánom 30 mg bol 19 216. V skupine liečenej warfarínom bol medián TTR (Time in Therapeutic Range, čas v terapeutickom rozmedzí, INR 2,0-3,0) 68,4 %. Hlavná analýza účinnosti bola zameraná na preukázanie non-inferiority edoxabánu oproti warfarínu pri prvej cievnej mozgovej príhode alebo SEE počas liečby alebo do 3 dní od podania poslednej dávky v modifikovanej „intention-to-treat“ (mITT) populácii. Edoxabán 60 mg nebol inferiórny voči warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli účinnosti, cievnej mozgovej príhody alebo SEE (horný limit 97,5 % IS pre pomer rizík (Hazard Ratio, HR) bol pod vopred stanovenou hranicou non- inferiority 1,38) (tabuľka 4). Tabuľka 4: Cievne mozgové príhody a SEE v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, počas liečby) Primárny cieľový ukazovateľ Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg)(N = 7 012) Warfarín (N = 7 012) Prvá cievna mozgová príhoda/SEE a n 182 232 Výskyt príhod (%/rok) b 1,18 1,50 HR (97,5 % IS) 0,79 (0,63, 0,99) p-hodnota non-inferiority c < 0,0001 Prvá ischemická cievna mozgová príhoda n 135 144 Výskyt príhod (%/rok) b 0,87 0,93 HR (95 % IS) 0,94 (0,75, 1,19) Prvá hemoragická cievna mozgová príhoda n 40 76 Výskyt príhod (%/rok) b 0,26 0,49 HR (95 % IS) 0,53 (0,36, 0,78) Prvá SEE n (%/rok) a 8 (0,05) 13 (0,08) HR (95 % IS) 0,62 (0,26, 1,50) Skratky: HR = pomer rizík verzus warfarín, IS = interval spoľahlivosti, n = počet príhod, mITT = modifikovaná „intent-to-treat“ populácia, N = počet účastníkov v mITT populácii, SEE = systémová embolická príhoda. a Účastník môže byť zastúpený vo viacerých radoch. b Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia vyjadrená v osoborokoch. c Obojstranná p-hodnota je založená na hranici non-inferiority 1,38. Počas celého sledovaného obdobia v ITT populácii (súbor analýzy na preukázanie superiority) došlo k posudzovanej cievnej mozgovej príhode alebo SEE u 296 účastníkov v skupine s edoxabánom 60 mg (1,57 % ročne) a u 337 účastníkov v skupine s warfarínom (1,80 % ročne). V porovnaní s účastníkami liečenými warfarínom bol HR v skupine s edoxabánom 60 mg 0,87 (99 % IS: 0,71; 1,07; p = 0,08 pre superioritu). V analýzach podskupín štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 bola u účastníkov v skupine liečenej 60 mg, ktorým bola dávka znížená na 30 mg (pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne závažnú poruchu funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp), miera výskytu príhod 2,29 % za rok pre primárny cieľový ukazovateľ v porovnaní s mierou výskytu príhod 2,66 % za rok pre zodpovedajúcich účastníkov v skupine liečenej warfarínom [HR (95 % IS): 0,86 (0,66; 1,13)]. Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované hlavné podskupiny (so znížením dávky podľa potreby), zahŕňajúc vek, telesnú hmotnosť, pohlavie, stav renálnych funkcií, predchádzajúcu cievnu mozgovú príhodu alebo TIA, diabetes a inhibítory P-gp, boli všeobecne v súlade s výsledkami primárneho ukazovateľa účinnosti pre celkovú populáciu v klinickom skúšaní. HR (edoxabán 60 mg verzus warfarín) pre primárny cieľový ukazovateľ v centrách s nižším priemerným časom dosiahnutia INR v terapeutickom rozmedzí (INR TTR) pre warfarín bol 0,73 - 0,80 pre 3 najnižšie kvartily (INR TTR ≤ 57,7 % až ≤ 73,9 %). V centrách s najlepšou kontrolu liečby warfarínom to bolo 1,07 (4. kvartil s > 73,9 % hodnotami INR v terapeutickom rozmedzí). Medzi účinkami edoxabánu na hlavný výstup štúdie (cievna mozgová príhoda/SEE) a renálnu funkciu (p-hodnota 0,0042, mITT, celkové obdobie štúdie) bola zistená štatisticky významná interakcia oproti warfarínu. Tabuľka 5 ukazuje prípady ischemických cievných mozgových príhod/SEE podľa kategórie CrCl u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCl sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách. Tabuľka 5: Počet ischemických cievnych mozgových príhod/SEE podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48, analyzovaný mITT súbor celkového obdobia štúdie CrCl podskupina(ml/min) Edoxabán 60 mg(N = 7 012) Warfarín (N = 7 012) n Počet príhod Výskytpríhod (%/rok) n Počet príhod Výskyt príhod (%/rok) HR (95 % IS) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 63 1,89 1 305 67 2,05 0,93 (0,66, 1,31) > 50 až ≤ 70 2 093 85 1,51 2 106 95 1,70 0,88 (0,66, 1,18) > 70 až ≤ 90 1 661 45 0,99 1 703 50 1,08 0,92 (0,61, 1,37) > 90 až ≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64, 1,89) > 110 až ≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57, 2,85) > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 -- * Skratky: CrCl = klírens kreatinínu, N = počet účastníkov v mITT populácii celkového obdobia štúdie, mITT = modifikovaná „intent-to-treat“ populácia, n = počet pacientov v podskupine, HR = pomer rizík verzus warfarín, IS = interval spoľahlivosti. *HR nie je vypočítaný pri počte príhod < 5 v jednej liečebnej skupine. V rámci podskupín podľa renálnych funkcií boli výsledky sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti v súlade s tými pre primárny cieľový ukazovateľ. Testy superiority boli vykonané s ITT populáciou počas celkového obdobia štúdie. Cievna mozgová príhoda a SEE sa objavili u menšieho počtu účastníkov v skupine liečenej edoxabánom 60 mg ako v skupine liečenej warfarínom (1,57 % a 1,80 % za rok, v uvedenom poradí), s HR 0,87 (99 % IS: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pre superioritu). Pre vopred stanovené kombinované cieľové ukazovatele na porovnanie skupiny liečenej edoxabánom 60 mg a warfarínom boli HR (99 % IS) pre cievnu mozgovú príhodu, SEE a KV mortalitu 0,87 (0,76; 0,99), pre MACE 0,89 (0,78; 1,00) a cievnu mozgovú príhodu, SEE a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin 0,90 (0,80, 1,01). Výsledky pre úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 boli 769 (3,99 % ročne) u účastníkov užívajúcich edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) v porovnaní s 836 (4,35 % ročne) pre warfarín, [HR (95 % IS): 0,91 (0,83; 1,01)]. Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) podľa renálnych podskupín (edoxabán versus warfarín): CrCl 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % IS): 0,81 (0,68; 0,97)], CrCl > 50 až < 80 ml/min [HR (95 % IS): 0,87 (0,75; 1,02)], CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % IS): 1,15 (0,95; 1,40)]. Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) viedol k zníženej miere kardiovaskulárnej mortality v porovnaní s warfarínom [HR (95 % IS): 0,86 (0,77; 0,97)]. Posudzované údaje účinnosti pre kardiovaskulárnu mortalitu podľa renálnych podskupín (edoxabán versus warfarín): CrCl 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % IS): 0,80 (0,65; 0,99)], CrCl > 50 až < 80 ml/min [HR (95 % IS): 0,75 (0,62; 0,90)], CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % IS): 1,16 (0,92; 1,46)]. Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné („major“) krvácanie. Zaznamenalo sa výrazné zníženie rizika v skupine liečenej edoxabánom 60 mg v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom pri závažnom krvácaní (2,75 % a 3,43 % ročne, v uvedenom poradí) [HR (95 % IS): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (0,39 % a 0,85 % ročne, v uvedenom poradí) [HR (95 % IS): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] a iných typov krvácania (tabuľka 6). Zníženie fatálneho krvácania bolo tiež signifikantné v skupine liečenej edoxabánom 60 mg v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom (0,21 % a 0,38 %) [HR (95 % IS): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pre superioritu], predovšetkým kvôli zníženiu fatálneho ICH krvácania [HR (95 % IS): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312]. Tabuľka 6: Krvácavé príhody v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 – bezpečnostná analýza počas obdobia liečby Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg)(N = 7 012) Warfarín (N = 7 012) Závažné krvácanie n 418 524 Výskyt príhod (%/rok) a 2,75 3,43 HR (95 % IS) 0,80 (0,71, 0,91) p-hodnota 0,0009 ICH b n 61 132 Výskyt príhod (%/rok) a 0,39 0,85 HR (95 % IS) 0,47 (0,34, 0,63) Fatálne krvácanie n 32 59 Výskyt príhod (%/rok) a 0,21 0,38 HR (95 % IS) 0,55 (0,36, 0,84) CRNM krvácanie n 1 214 1 396 Výskyt príhod (%/rok) a 8,67 10,15 HR (95 % IS) 0,86 (0,80, 0,93) Akékoľvek potvrdené krvácanie c n 1 865 2 114 Výskyt príhod (%/rok) a 14,15 16,40 HR (95 % IS) 0,87 (0,82, 0,92) Skratky: ICH = intrakraniálne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín, IS = interval spoľahlivosti, CRNM = klinicky významné nezávažné (Clinically Relevant Non-Major), n = počet účastníkov s príhodami, N = počet účastníkov v populácii na bezpečnostnú analýzu. a Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia vyjadrená v osoborokoch. b ICH zahŕňa primárnu hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie,epi- /subdurálne krvácanie a ischemickú cievnu mozgovú príhodu s významnou konverziou na hemorágiu. Všetky prípady ICH posudzovaného cerebrovaskulárneho a neintrakraniálneho krvácania potvrdené hodnotiteľom, hlásené prostredníctvom elektronických formulárov hlásenia udalosti (electronic Case Report Form, eCRF), sú zahrnuté v počte ICH. c Akékoľvek potvrdené krvácanie zahŕňa také krvácanie, ktoré bolo hodnotiteľom definované ako klinicky zjavné. Poznámka: Účastník štúdie môže byť zahrnutý do viacerých subkategórií, ak u neho došlo k príhode v týchto kategóriách. Prvá príhoda z každej kategórie je zahrnutá v analýze. Tabuľky 7, 8 a 9 ukazujú príhody závažného, fatálneho a intrakraniálneho krvácania, v uvedenom poradí, podľa kategórie CrCl u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCl sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách. Tabuľka 7: Počet príhod závažného krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečby a CrCl podskupina (ml/min) Edoxabán 60 mg(N = 7 012) Warfarín (N = 7 012) n Počet príhod Výskyt príhod (%/rok) n Počet príhod Výskyt príhod (%/rok) HR (95 % IS) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 96 3,91 1 305 128 5,23 0,75 (0,58, 0,98) > 50 až ≤ 70 2 093 148 3,31 2 106 171 3,77 0,88 (0,71, 1,10) > 70 až ≤ 90 1 661 108 2,88 1 703 119 3,08 0,93 (0,72, 1,21) > 90 až ≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34, 0,84) > 110 až ≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44, 1,42) > 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29, 1,15) Tabuľka 8: Počet príhod fatálneho krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečby a CrCl podskupina (ml/min) Edoxabán 60 mg(N = 7 012) Warfarín (N = 7 012) n Počet príhod Výskyt príhod (%/rok) n Počet príhod Výskyt príhod (%/rok) HR (95 % IS) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 9 0,36 1 305 18 0,72 0,51 (0,23, 1,14) > 50 až ≤ 70 2 093 8 0,18 2 106 23 0,50 0,35 (0,16, 0,79) > 70 až ≤ 90 1 661 10 0,26 1 703 9 0,23 1,14 (0,46, 2,82) > 90 až ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 -- * > 110 až ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 -- * > 130 462 2 0,18 418 0 0,00 -- * Tabuľka 9: Počet príhod intrakraniálneho krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF- TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečby a CrCl podskupina (ml/min) Edoxabán 60 mg(N = 7 012) Warfarín (N = 7 012) n Počet príhod Výskyt príhod (%/rok) n Počet príhod Výskyt príhod (%/rok) HR (95 % IS) ≥ 30 až ≤ 50 1 302 16 0,64 1 305 35 1,40 0,45 (0,25, 0,81) > 50 až ≤ 70 2 093 19 0,42 2 106 51 1,10 0,38 (0,22, 0,64) > 70 až ≤ 90 1 661 17 0,44 1 703 35 0,89 0,50 (0,28, 0,89) > 90 až ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27, 2,86) > 110 až ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 -- * > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 -- * Skratky: N = počet účastníkov v mITT populácii v celkovom období štúdie, mITT = modifikovaná „intent-to-treat“ populácia, n = počet pacientov v podskupine, HR = pomer rizík verzus warfarín; IS = interval spoľahlivosti. *HR nie je vypočítaný pri počte príhod < 5 v jednej liečebnej skupine. a Obdobie liečby: Čas od prvej dávky skúšaného lieku do poslednej dávky plus 3 dni. V analýze podskupín štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 sa vyskytli príhody závažného krvácania u 104 (3,05 % ročne) účastníkov v liečebnej skupine so 60 mg, ktorým bola dávka znížená na 30 mg edoxabánu z dôvodu telesnej hmotnosti ≤ 60 kg, stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek alebo súbežného užívania inhibítorov P-gp, a u 166 (4,85 % ročne) účastníkov so zníženou dávkou warfarínu [HR (95 % IS): 0,63 (0,50; 0,81)]. V štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 došlo k výraznému zlepšeniu čistého klinického výsledku (prvá cievna mozgová príhoda, SEE, významné krvácanie alebo úmrtnosť z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) v prospech edoxabánu, HR (95 % IS): 0,89 (0,83; 0,96), p = 0,0024, pri porovnávaní skupiny liečenej edoxabánom 60 mg a warfarínom. Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentných DVT a PE (VTE) Klinický program edoxabánu pre VTE bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti edoxabánu pri liečbe DVT a PE a pri prevencii rekurentných DVT a PE. V pivotnej štúdii Hokusai-VTE bolo 8 292 účastníkov randomizovaných na počiatočnú liečbu heparínom (enoxaparín alebo nefrakcionovaný heparín) s nasledujúcou liečbou edoxabánom 60 mg jedenkrát denne alebo do skupiny s komparátorom. V porovnávacom ramene dostávali účastníci začiatočnú liečbu heparínom súbežne s warfarínom, titrovanú na cieľovú hodnotu INR 2,0 až 3,0, s nasledujúcou liečbou samotným warfarínom. Trvanie liečby bolo od 3 mesiacov do 12 mesiacov, stanovené skúšajúcim na základe klinických parametrov pacienta. Väčšina pacientov liečených edoxabánom bola belošskej rasy (69,6 %) a ázijskej rasy (21,0 %), 3,8 % bolo černošskej rasy a 5,3 % bolo kategorizovaných ako iná rasa. Trvanie liečby bolo aspoň 3 mesiace pre 3 718 (91,6 %) účastníkov liečených edoxabánom versus 3 727 (91,4 %) účastníkov liečených warfarínom, aspoň 6 mesiacov pre 3 495 (86,1 %) účastníkov liečených edoxabánom versus 3 491 (85,6 %) účastníkov liečených warfarínom a 12 mesiacov pre 1 643 (40,5 %) účastníkov liečených edoxabánom versus 1 659 (40,4 %) účastníkov liečených warfarínom. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola rekurencia symptomatického VTE, definovaná ako kombinácia rekurentnej symptomatickej DVT, nefatálnej symptomatickej PE a fatálnej PE u účastníkov počas 12-mesačného obdobia štúdie. Sekundárne výsledky účinnosti zahŕňali kombináciu klinického výsledku rekurentného VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin. Edoxabán 30 mg jedenkrát denne bol používaný u účastníkov s jedným alebo viacerými nasledujúcimi klinickými faktormi: stredne závažná porucha funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min); telesná hmotnosť ≤ 60 kg; súbežné použitie určitých inhibítorov P-gp. V štúdii Hokusai-VTE (tabuľka 10) bola preukázaná non-inferiorita edoxabánu oproti warfarínu pre primárny ukazovateľ účinnosti, rekurentný VTE, ku ktorému došlo u 130 z 4 118 účastníkov (3,2 %) v skupine edoxabánu oproti 146 z 4 122 účastníkov (3,5 %) v skupine s warfarínom, [HR (95 % IS): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pre non-inferioritu]. V skupine liečenej warfarínom bol medián TTR (INR 2,0-3,0) 65,6 %. V prípade pacientov, u ktorých došlo k PE (s alebo bez DVT), 47 (2,8 %) účastníkov s edoxabánom a 65 účastníkov (3,9 %) s warfarínom malo rekurentný VTE [HR (95 % IS): 0,73 (0,5; 1,06)]. Tabuľka 10: Výsledky účinnosti štúdie Hokusai VTE - mITT populácia, celková doba štúdie Primárny ukazovateľ a Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg)(N = 4 118) Warfarín (N = 4 122) Edoxabán vs warfarínHR (95 % IS) b p-hodnota c Všetci účastníci sosymptomatickým rekurentným VTE c , n (%) 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13)p-hodnota < 0,0001 (non-inferiorita) PE s alebo bez DVT 73 (1,8) 83 (2,0) Fatálna PE alebo smrť, kde PE nemožno vylúčiť 24 (0,6) 24 (0,6) Nefatálna PE 49 (1,2) 59 (1,4) Iba DVT 57 (1,4) 63 (1,5) Skratky: IS = interval spoľahlivosti; DVT = hlboká žilová trombóza; mITT = modifikovaná „intent-to- treat“ populácia; HR = pomer rizík verzus warfarín; n = počet účastníkov s príhodami; N = počet účastníkov v mITT populácii; PE = pľúcna embólia; VTE = venózne trombembolické príhody. a Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti je posudzovaný symptomatický rekurentný VTE (t.j. kompozitný ukazovateľ z DVT, nefatálnej PE a fatálnej PE). b HR, obojstranné IS sú založené na Cox regresnom modeli proporcionálnych rizík, vrátane liečby a nasledujúcich stratifikačných faktoroch randomizácie ako premenných: prítomná diagnóza (PE s alebo bez DVT, iba DVT), rizikové faktory na začiatku (dočasné faktory, všetky ostatné) a potreba edoxabánu 30 mg/edoxabánovej placebovej dávky pri randomizácii (áno/nie). c p-hodnota je pre vopred definovanú hranicu non-inferiority 1,5. U účastníkov s dávkou zníženou na 30 mg (predovšetkým kvôli nízkej telesnej hmotnosti alebo renálnej funkcii) malo 15 (2,1 %) účastníkov liečených edoxabánom a 22 (3,1 %) účastníkov liečených warfarínom rekurentný VTE [HR (95 % IS): 0,69 (0,36; 1,34)]. Sekundárny kombinovaný cieľový ukazovateľ zložený z rekurentného VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin sa objavil u 138 účastníkov (3,4 %) v skupine s edoxabánom a 158 účastníkov (3,9 %) v skupine s warfarínom [HR (95 % IS): 0,87 (0,70; 1,10)]. Výsledky úmrtnosti z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v Hokusai-VTE boli 136 (3,3 %) pre účastníkov užívajúcich edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) v porovnaní so 130 (3,2 %) účastníkmi užívajúcimi warfarín. V analýze vopred špecifikovaných podskupín účastníkov s PE bolo zistené, že 447 (30,6 %) účastníkov liečených edoxabánom a 483 (32,2 %) účastníkov liečených warfarínom malo PE a hodnotu N-terminálneho pro-B-typu nátriuretického peptidu (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Primárny výsledok účinnosti sa objavil u 14 (3,1 %) účastníkov s edoxabánom a 30 (6,2 %) účastníkov s warfarínom [HR (95 % IS): 0,50 (0,26; 0,94)]. Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované hlavné podskupiny (so znížením dávky podľa potreby), zahŕňajúc vek, telesnú hmotnosť, pohlavie, stav renálnej funkcie, boli v súlade s výsledkami primárneho ukazovateľa účinnosti pre celkovú populáciu v klinickom skúšaní. Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo klinicky významné krvácanie (závažné („major“) alebo klinicky významné nezávažné (Clinically Relevant Non-Major (CRNM)). Tabuľka 11 sumarizuje posudzované príhody krvácania pre bezpečnostnú analýzu vykonanú za obdobie liečby. Došlo k výraznému zníženiu rizika v skupine liečenej edoxabánom v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom pre primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti, klinicky významné krvácanie, zložený zo závažného krvácania alebo klinicky významného nezávažného (CRNM) krvácania, čo sa objavilo u 349 zo 4 118 účastníkov (8,5 %) v skupine s edoxabánom a u 423 zo 4 122 účastníkov (10,3 %) v skupine s warfarínom [HR (95 % IS): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pre superioritu]. Tabuľka 11: Príhody krvácania v štúdii Hokusai-VTE – bezpečnostná analýza obdobia liečby a Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg)(N = 4 118) Warfarín (N = 4 122) Klinicky významné krvácanie(Závažné a CRNM)b, n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3) HR (95 % IS) 0,81 (0,71, 0,94) p-hodnota 0,004 (pre superioritu) Závažné krvácanie n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6) HR (95% IS) 0,84 (0,59, 1,21) ICH fatálne 0 6 (0,1) ICH nefatálne 5 (0,1) 12 (0,3) CRNM krvácanie n 298 (7,2) 368 (8,9) HR (95 % IS) 0,80 (0,68, 0,93) Všetky krvácania n 895 (21,7) 1 056 (25,6) HR (95 % IS) 0,82 (0,75, 0,90) Skratky: ICH = intrakraniáne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín; IS = interval spoľahlivosti; N = počet účastníkov v bezpečnostnej populácii; n = počet príhod; CRNM = klinicky významné nezávažné a Obdobie počas liečby: čas od prvej dávky skúšajúceho lieku do poslednej dávky plus 3 dni. b Primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti: klinicky významné krvácanie (kombinácia závažného a klinicky významného nezávažného krvácania). V analýze podskupín štúdie Hokusai-VTE sa vyskytlo závažné krvácanie alebo CRNM príhoda u 58 (7,9 %) účastníkov so zníženou dávkou edoxabánu 30 mg, ktorým bola dávka znížená z dôvodu telesnej hmotnosti ≤ 60 kg, stredne závažnej poruchy funkcie obličiek alebo súbežného užívania inhibítorov P-gp, a u 92 (12,8 %) účastníkov užívajúcich warfarín [HR (95 %): 0,62 (0,44; 0,86)]. V štúdii Hokusai-VTE bol pri porovnávaní edoxabánu s warfarínom čistý klinický výsledok (rekurentný VTE, závažné krvácanie, úmrtnosť z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) HR (95 % IS) 1,00 (0,85; 1,18). Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a vysokým CrCl (CrCl > 100 ml/min) Špecializované, randomizované, dvojito zaslepené skúšanie (E314) sa uskutočnilo u 607 pacientov s NVAF a vysokým CrCl (CrCl > 100 ml/min merané pomocou Cockcroftovej-Gaultovej metódy) s primárnym cieľom zhodnotiť farmakokinetiku/farmakodynamiku (PK/PD) edoxabánu v dávke 60 mg jedenkrát denne v porovnaní s dávkou 75 mg jedenkrát denne. Spolu s primárnym cieľom zhodnotiť PK/PD zahŕňala štúdia zhodnotenie klinických cieľových ukazovateľov, cievna mozgová príhoda a krvácanie, v priebehu 12-mesačného obdobia liečby. Podľa predpokladu došlo pri dávke 75 mg jedenkrát denne v podskupine s vysokým CrCl (> 100 ml/min) k približne 25 % zvýšeniu expozície v porovnaní s dávkou 60 mg edoxabánu jedenkrát denne. Počet účastníkov, u ktorých došlo k výskytu posudzovaného kombinovaného cieľového ukazovateľa účinnosti, cievna mozgová príhoda/tranzitórny ischemický atak (TIA)/systémová embolická príhoda (SEE), bol obmedzený a zahŕňal 2 prípady cievnej mozgovej príhody v skupine s edoxabánom 60 mg (0,7 %; 95 % IS: 0,1 % až 2,4 %) a 3 prípady cievnej mozgovej príhody v skupine s edoxabánom 75 mg (1 %; 95 % IS: 0,2 % až 2,9 %). Posudzované prípady závažného krvácania sa vyskytli u 2 účastníkov (0,7 %; 95 % IS: 0,1 % až 2,4 %) v skupine s edoxabánom 60 mg v porovnaní s 3 účastníkami (1 %; 95 % IS: 0,2 % až 2,9 %) v skupine s edoxabánom 75 mg. Jeden z 2 prípadov závažného krvácania v skupine s edoxabánom 60 mg bol v kritickej oblasti/kritickom orgáne (intraokulárne) a druhé závažné krvácanie bolo intramuskulárne. Dva z 3 prípadov závažného krvácania v skupine s edoxabánom 75 mg boli v kritickej oblasti/kritickom orgáne (intracerebrálne/1 úmrtie) a 1 krvácanie bolo v hornom gastrointestinálnom trakte (život ohrozujúce). Taktiež sa vyskytlo 9 (3 %) klinicky významných nezávažných krvácaní (CRNM) v skupine s edoxabánom 60 mg a 7 (2,3 %) CRNM krvácaní v skupine s edoxabánom 75 mg. Okrem klinického skúšania E314 sa v 10 európskych krajinách uskutočnila prospektívna, mnohonárodná, multicentrická, postregistračná, observačná štúdia (ETNA-AF) so 13 980 zaradenými účastníkmi. V tejto populácii malo 1 826 osôb CrCl > 100 ml/min a bol im podávaný edoxabán 60 mg podľa kritérií dávkovania určených v súhrne charakteristických vlastností lieku. Ročná miera výskytu kombinácie ischemická cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia bola 0,39 %/rok a závažné krvácanie sa vyskytlo u 0,73 %/rok. Vzhľadom na súhrn údajov z ENGAGE AF, E314 a ETNA-AF sa očakáva, že pacienti s NVAF a vysokým CrCl budú mať pri liečbe edoxabánom 60 mg ročnú mieru ischemickej cievnej mozgovej príhody/systémovej embólie ≤ 1 %. Zvýšením dávky nad 60 mg u pacientov s NVAF a vysokým CrCl (> 100 ml/min) sa neočakáva vyššia ochrana pred cievnou mozgovou príhodou a toto zvýšenie sa môže spájať s nárastom nežiaducich udalostí. Preto sa u týchto pacientov po dôkladnom individuálnom zhodnotení trombembolického rizika a rizika krvácania odporúča režim 60 mg edoxabánu jedenkrát denne (pozri časť 4.4 ). Pacienti, ktorí podstupujú kardioverziu Multicentrická, prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia so zaslepeným hodnotením cieľového ukazovateľa (ENSURE-AF) uskutočnená u 2 199 randomizovaných účastníkov (bez predchádzajúcej antikoagulačnej liečby a predliečení), u ktorých bola prítomná NVAF plánovaná na kardioverziu, porovnávala edoxabán 60 mg jedenkrát denne s enoxaparínom/warfarínom k udržaniu INR v terapeutickom rozmedzí 2,0 – 3,0 (randomizácia 1:1), priemerné TTR pri warfaríne bolo 70,8 %. Celkovo 2 149 účastníkov bolo liečených buď edoxabánom (N = 1 067) alebo enoxaparínom/warfarínom (N = 1 082). Účastníci v skupine s liečbou edoxabánom dostávali 30 mg jedenkrát denne, ak boli prítomné jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne závažná porucha funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné použitie špecifických inhibítorov P-gp. U väčšiny účastníkov v skupinách s edoxabánom a warfarínom sa vykonala kardioverzia (83,7 % a 78,9 %, v uvedenom poradí) alebo u nich došlo k spontánnej konverzii (6,6 % a 8,6 %, v uvedenom poradí). Bola použitá kardioverzia s využitím TEE (do 3 dní od začatia liečby) alebo konvenčná kardioverzia (najmenej 21 dní predchádzajúcej liečby). Po kardioverzii účastníci pokračovali v liečbe 28 dní. Výsledok primárneho ukazovateľa účinnosti pozostával z kombinácie všetkých cievnych mozgových príhod, SEE, IM a KV mortality. Celkovo sa vyskytlo 5 (0,5 %, 95 % IS 0,15 % - 1,06 %) udalostí v skupine účastníkov s edoxabánom (N = 1 095) a 11 (1,0 %, 95 % IS 0,50 % - 1,78 %) udalostí v skupine s warfarínom (N = 1 104); miera pravdepodobnosti (Odds Ratio, OR) 0,46 (95 % IS 0,12 – 1,43); súbor na analýzu ITT populácie za celkové obdobie štúdie s priemerným trvaním 66 dní. Výsledok primárneho ukazovateľa bezpečnosti pozostával zo závažného („major“) krvácania a CRNM krvácania. Celkovo sa vyskytlo 16 (1,5 %, 95 % IS 0,86 % - 2,42 %) udalostí v skupine účastníkov s edoxabánom (N = 1 067) a 11 (1,0 %, 95 % IS 0,51 % - 1,81 %) udalostí v skupine s warfarínom (N = 1 082); miera pravdepodobnosti 1,48 (95 % IS 0,64 - 3,55); súbor na analýzu bezpečnosti za obdobie liečby. Táto výskumná štúdia preukázala nízku mieru závažného a CRNM krvácania a trombembólie v dvoch liečebných skupinách pri vykonaní kardioverzie. Pediatrická populácia Bezpečnosť, účinnosť, farmakokinetika a farmakodynamika edoxabánu u pediatrických účastníkov vo veku od narodenia do 18 rokov s VTE a srdcovými ochoreniami s rizikom trombotických príhod sa hodnotili v dvoch štúdiách fázy 3, Hokusai VTE PEDIATRICS a ENNOBLE-ATE (pozri časť 4.2 ). Pivotná pediatrická štúdia Hokusai VTE PEDIATRICS je opísaná nižšie. Pivotná štúdia (Hokusai VTE PEDIATRICS) bola otvorená, randomizovaná, multicentrická, kontrolovaná štúdia fázy 3 na vyhodnotenie farmakokinetiky a farmakodynamiky edoxabánu a porovnanie účinnosti a bezpečnosti edoxabánu so štandardnou antikoagulačnou liečbou (kontrolnou skupinou) u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do menej ako 18 rokov s potvrdeným venóznym trombembolizmom (VTE). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol kombinovaný cieľový ukazovateľ zložený zo symptomatického rekurentného venózneho trombembolického ochorenia, úmrtia v dôsledku VTE a žiadnej zmeny alebo rozšírenia trombotickej záťaže počas obdobia prvých 3 mesiacov (plánované trvanie liečby bolo 6 až 12 týždňov pre pediatrických pacientov vo veku od narodenia do menej ako 6 mesiacov). Dávky edoxabánu testované v štúdii Hokusai VTE PEDIATRICS boli stanovené podľa veku a telesnej hmotnosti. Zníženie dávok sa odporúčalo na základe klinických faktorov zahŕňajúcich funkciu obličiek a súbežné užívanie inhibítorov P-gp (tabuľka 12). Tabuľka 12: Dávka edoxabánu testovaná v štúdii Hokusai VTE PEDIATRICS Vekk dátumu udelenia súhlasu Telesná hmotnosť Dávka (tableta) a Dávka (suspenzia)a Zníženie dávky b 12 až< 18 rokov ≥ 60 kg 60 mg Neaplikovateľné 45 mg ≥ 30 a < 60 kg 45 mg Neaplikovateľné 30 mg < 5. percentil pre daný vek 30 mg Neaplikovateľné Neaplikovateľné 6 až< 12 rokov <60 kg; dávkovanie na základe mg/kg Neaplikovateľné 1,2 mg/kg(najviac 45 mg) 0,8 mg/kg(najviac 45 mg) 2 až< 6 rokov Dávkovanie na základe mg/kg Neaplikovateľné 1,4 mg/kg(najviac 45 mg) 0,7 mg/kg(najviac 24 mg) 6 mesiacov až<2 roky Dávkovanie na základe mg/kg Neaplikovateľné 1,5 mg/kg(najviac 45 mg) 0,75 mg/kg(najviac 24 mg) < 6 mesiacov Dávkovanie na základe mg/kg Neaplikovateľné 0,8 mg/kg(najviac 12 mg) 0,4 mg/kg(najviac 6 mg) 28 dní až Narodenie (38. týždeň tehotenstva) až ≤ 28 dní Dávkovanie na základe mg/kg Neaplikovateľné 0,4 mg/kg(najviac 6 mg) 0,4 mg/kg(najviac 6 mg) a Účastníci boli poučení, aby užívali edoxabán (tablety alebo granulát) perorálne raz denne, každý deň v rovnakom čase, s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa mali zapiť pohárom vody. b na základe klinických faktorov zahŕňajúcich funkciu obličiek (stredne závažná a závažná porucha funkcie obličiek s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) 10-20, 20-35 a 30- 50 ml/min/1,73 m 2 pre osoby vo veku > 4 týždne až ≤ 8 týždňov, > 8 týždňov až ≤ 2 roky a 2 roky až ≤ 12 rokov, v uvedenom poradí; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m 2 pre chlapcov vo veku 12 rokov až < 18 rokov a eGFR 30-50 ml/min/1,73 m 2 pre dievčatá vo veku > 12 rokov až < 18 rokov) a súbežné užívanie inhibítorov P-gp (napr.: cyklosporínu, dronedarónu, erytromycínu, ketokonazolu). Do štúdie bolo celkovo randomizovaných 290 účastníkov: 147 do skupiny s edoxabánom a 143 do kontrolnej skupiny so štandardnou liečbou, pričom 286 účastníkov užilo aspoň jednu dávku skúmaného lieku (mITT); 145 účastníkov v skupine s edoxabánom a 141 účastníkov v kontrolnej skupine. Približne polovica všetkých účastníkov bola mužského pohlavia (52,4 %) a väčšina liečených účastníkov boli belosi (177 [61,9 %] účastníkov). Priemerná telesná hmotnosť bola 45,35 kg a priemerná hodnota BMI bola 20,4 kg/m 2 . Celkovo 167 (58,4 %) účastníkov spadalo do kohorty od 12 do < 18 rokov, 44 (15,4 %) účastníkov do kohorty od 6 do < 12 rokov, 31 (10,8 %) účastníkov do kohorty od 2 do < 6 rokov, 28 (9,8 %) účastníkov do kohorty od 6 mesiacov do < 2 rokov a 16 (5,6 %) účastníkov do kohorty od 0 do < 6 mesiacov. Celkovo 28 (19,3 %) detí v skupine s edoxabánom a 31 (22,0 %) detí v kontrolnej skupine malo v anamnéze výskyt novotvarov. Typom indexovej udalosti bola DVT s PE alebo bez PE u 125 (86,2 %) zo 145 detí v skupine s edoxabánom a 121 (85,8 %) zo 141 detí v kontrolnej skupine, zatiaľ čo v ostatných prípadoch u 20 (13,8 %) v skupine s edoxabánom a 20 (14,2 %) v kontrolnej skupine išlo o PE bez DVT. DVT bola najčastejšie lokalizovaná v dolných končatinách (50 (34,5 %) prípadov v skupine s edoxabánom a 44 (31,2 %) prípadov v kontrolnej skupine), horných končatinách (22 (15,2 %) vs. 24 (17,0 %)) a v mozgovom žilovom splave (27 (18,6 %) vs. 21 (14,9 %)). Pomer rizík (HR) pre skupinu s edoxabánom oproti kontrolnej skupine so štandardnou liečbou bol 1,01 (95 % IS: 0,59 až 1,72). Horná hranica 95 % IS (1,72) prekročila vopred stanovenú hranicu non- inferiority 1,5, preto sa non-inferiorita edoxabánu oproti štandardnej liečbe nepotvrdila (pozri tabuľku 13). Tabuľka 13: Posudzovaný kombinovaný primárny cieľový ukazovateľ účinnosti – hlavné obdobie liečby (súbor mITT populácie na analýzu) Edoxabán (N = 145) Štandardná liečba (N = 141) Počet účastníkov s príhodami (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0) Symptomatický rekurentný VTE (n,%) 5 (3,4) 2 (1,4) PE bez alebo s DVT (n, %) 0 1 (0,7) Fatálna PE (n, %) 0 0 Nefatálna PE (n, %) 0 1 (0,7) Len DVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) Fatálna DVT (n, %) 0 0 Nefatálna DVT (n, %) 4 (2,8) 0 Neobjasnené úmrtie, pri ktorom nemožno vylúčiť VTE (n, %) 1 (0,7) 1 (0,7) Žiadna zmena alebo rozšírenie trombotickej záťaže na základe výsledkov zobrazovacích vyšetrení(n, %) 21 (14,5) 29 (20,6) Pomer rizík a 1,01 - Obojstranný 95 % IS pre pomer rizík (0,59, 1,72) - IS = interval spoľahlivosti; DVT = hlboká žilová trombóza; mITT = modifikovaná "intent-to-treat“ populácia; PE = pľúcna embólia; VTE = venózny trombembolizmus. a Pomer rizík edoxabánu oproti štandardnej liečbe. Poznámka: Posudzovaný kombinovaný primárny cieľový ukazovateľ účinnosti zahŕňa symptomatický rekurentný VTE, úmrtie v dôsledku VTE a žiadnu zmenu alebo rozšírenie trombotickej záťaže na základe výsledkov zobrazovacích vyšetrení. Poznámka: Hlavné obdobie liečby je definované ako obdobie od randomizácie do návštevy v 3. mesiaci + 3 dni. Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bola kombinácia príhod závažného („major“) a klinicky významného nezávažného (CRNM) krvácania, ktoré nastali počas hlavného obdobia liečby (3 mesiace + 3 dni). Výsledky hodnotenia bezpečnosti boli porovnateľné medzi skupinou s edoxabánom a kontrolnou skupinou so štandardnou liečbou. Celkovo 3 (2,1 %) účastníci v skupine s edoxabánom a 5 (3,5 %) účastníci v kontrolnej skupine zaznamenali aspoň 1 posúdzovanú príhodu závažného a CRNM krvácania počas hlavného obdobia liečby a počas obdobia liečby [HR (95 % IS): 0,60 (0,139; 2,597)].