CHOLESTAGEL 625MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: lipidy modifikující látky, sekvestranty žlučových kyselin, ATC kód: C10AC04 Mechanismus účinku Mechanismus účinku kolesevelamu, léčivé látky v přípravku Cholestagel, byl hodnocen v několika in vitro a in vivo studiích.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tyto studie ukázaly, že kolesevelam váže žlučové kyseliny, včetně kyseliny glykocholové, hlavní žlučové kyseliny u člověka. Cholesterol je jediným prekurzorem žlučových kyselin. V průběhu normálního trávení se žlučové kyseliny vylučují do střeva. Velká část žlučových kyselin se pak absorbuje ze střevního traktu a vrací se do jater přes enterohepatální oběh. Kolesevelam je nevstřebatelný, lipidy snižující polymer, který váže žlučové kyseliny ve střevě a tím brání jejich reabsorpci. Mechanizmus, kterým sekvestranty žlučových kyselin snižují LDL-C, byl stanoven v minulosti následně: Simultánně se snížením množství žlučových kyselin se zvyšuje aktivita hepatálního enzymu, cholesterol 7-α-hydroxylázy, a tím se zvyšuje konverze cholesterolu na žlučové kyseliny. To způsobuje zvýšenou poptávku po cholesterolu v buňkách jater, výsledkem jsou dvojí účinky: zvýšení transkripce a aktivity cholesterol biosyntetizujícího enzymu hydroxymethyl-glutaryl- koenzymu A reduktázy (HMG-CoA) a zvýšení počtu hepatálních receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou. Průběžně může dojít ke zvýšení syntézy lipoproteinů s velmi malou hustotou. Tyto kompenzující účinky mají za následek zvýšenou clearance LDL-C z krve a následně snížení sérových hladin LDL-C. V 6měsíční studii sledující závislost účinků na dávce u pacientů s primární hypercholesterolémií užívajících denně 3,8 nebo 4,5 g přípravku Cholestagel bylo pozorováno snížení hladin LDL-C o 15 až 18 % v , což bylo evidentní v průběhu 2 týdnů léčby. Navíc, celkový cholesterol se snížil 7 až 10 %, HDL-C se zvýšil o 3 % a triglyceridy se zvýšily o 9 až 10 %. Apo B se snížil o 12 %. Ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, se LDL-C, celkový cholesterol, HDL-C a Apo-B nezměnily a triglyceridy se zvýšily o 5 %. Studie sledující podávání jedné dávky přípravku Cholestagel se snídaní, jedné dávky s večeří nebo jako rozdělené dávky se snídaní a s večeří neukázaly významné rozdíly v snížení LDL-C při různém rozvrhu dávkování. Nicméně, v jedné studii byla zaznamenána tendence k zvyšování triglyceridů, a to když se Cholestagel podával jako jedna dávka se snídaní. V 6týdenní studii bylo 129 pacientů se smíšenou hyperlipidémií randomizováno do skupiny se 160 mg fenofibrátu plus 3,8 g přípravku Cholestagel anebo do skupiny se samotným fenofibrátem. U skupiny fenofibrát plus Cholestagel (64 pacientů) bylo prokázáno 10% snížení hladin LDL-C ve srovnání s 2% zvýšení u skupiny se samotným fenofibrátem (65 pacientů). Snížení bylo pozorováno také u non- HDL-C, celkového cholesterolu a Apo-B. Bylo zjištěno malé (5%) nesignifikantní zvýšení triglyceridů. Efekt kombinace fenofibrátu a přípravku Cholestagel na riziko myopatie a hepatotoxicity není znám. Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s 487 pacienty prokázala aditivní snížení o 8 až 16 % u LDL-C, když se současně podávaly 2,3 až 3,8 g přípravku Cholestagel a statin (atorvastatin, lovastatin nebo simvastatin). Efekt 3,8 g přípravku Cholestagel plus 10 mg ezetimibu oproti efektu 10 mg ezetimibu samotného na LDL-C byl sledován v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studii u 86 pacientů s primární hypercholesterolémií ve více paralelních skupinách v léčebném období 6 týdnů. Kombinace denní léčby ezetimibem 10 mg a přípravkem Cholestagel 3,8 g bez přítomnosti statinu mělo za následek výrazný kombinovaný účinek snižující LDL-C o 32 %. Při kombinaci přípravku Cholestagel a ezetimibu oproti samostatnému užití ezetimibu se prokázalo další snížení LDL-C o 11 %. Podávání denní dávky 3,8 g přípravku Cholestagel při maximálně dobře snášené léčbě statinem a ezetimibem bylo sledováno v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studii na 86 pacientech s dědičnou hypercholesterolémií. 85 % pacientů bylo léčeno buď atorvastatinem (50 % těchto pacientů dostalo 80mg dávku) nebo rosuvastatinem (72 % těchto pacientů dostalo 40mg dávku). Podáním přípravku Cholestagel se dosáhlo statisticky významného 11% snížení hladiny LDL-C po 6 i po 12 týdnech léčby oproti zvýšení hladiny o 7 a 1 %, ke kterému došlo ve skupině, které bylo podáno placebo, při středních počátečních hodnotách 3,75 mmol/l a 3,86 mmol/l. Ve skupině léčené přípravkem Cholestagel došlo ke zvýšení hladiny triglyceridů o 19 a 13 % po 6 a 12 týdnech léčby oproti 6 a 13 % ve skupině, která dostávala placebo; tento nárůst se však výrazně nelišil. Hladiny HDL-C a hsCRP se u obou skupin po 12 týdnech léčby také výrazně nelišily. Dětská populace V dětské populaci byla bezpečnost a účinnost denních dávek Cholestagelu 1,9 nebo 3,8 g sledována v 8týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované studii na 194 chlapcích a již menstruujících dívkách ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní FH při stabilní léčbě statiny (47 pacientů, 24 %), nebo pokud nikdy nepodstoupili léčbu na snížení lipidů (147 pacientů, 76%). U všech pacientů léčených přípravkem Cholestagel došlo ke statisticky významnému snížení LDL-C o 11 % při denní dávce 3,8 g a o 4 % při denní dávce 1,9 g oproti 3% zvýšení této hladiny ve skupině, které bylo podáno placebo. U pacientů na monoterapii, kteří nikdy nebyli léčeni statiny, se podáním přípravku Cholestagel dosáhlo statisticky významného snížení hladiny LDL-C o 12 % při denní dávce 3,8 g a o 7 % při denní dávce 1,9 g oproti 1% snížení této hladiny ve skupině, které bylo podáno placebo (viz bod 4.2 ). Růst, průběh pohlavního dospívání, hladiny vitamínů rozpustných v tucích či faktory srážlivosti nebyly touto léčbou významně ovlivněny. Profil nežádoucích účinků přípravku Cholestagel byl srovnatelný s účinky pozorovanými u skupiny, které bylo podáno placebo. Cholestagel nebyl přímo srovnán v klinických studiích s jinými sekvestranty žlučových kyselin. Doposud nebyla provedena žádná studie, která by přímo prokazovala, zdali léčba přípravkem Cholestagel v monoterapii či v kombinační terapii má nějaký efekt na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.