Cholestagel 625 mg, filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: prostriedok modifikujúci lipidy, sekvestranty žlčových kyselín.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: C10A C 04 Mechanizmus účinku Spôsob účinku kolesevelamu, liečiva v Cholestagele, bol vyhodnocovaný v niekoľkých in vitro a in vivo štúdiách. Tieto štúdie ukázali, že kolesevelam viaže žlčové kyseliny, vrátane kyseliny glykocholovej, hlavnej žlčovej kyseliny u človeka. Cholesterol je jediným prekurzorom žlčových kyselín. V priebehu normálneho trávenia sú žlčové kyseliny vylučované do čreva. Veľká časť žlčových kyselín je potom absorbovaná z črevného traktu a vracia sa do pečene cez enterohepatálny obeh. Kolesevelam je neabsorbovateľný, lipidy-znižujúci polymér, ktorý viaže žlčové kyseliny v čreve a tým bráni ich reabsorpcii. Mechanizmus, ktorým sekvestranty žlčových kyselín znižujú LDL-C bol v minulosti vysvetlený takto: Pri poklese zásob žlčových kyselín sa zvyšuje aktivita hepatálneho enzýmu, cholesterol 7-α-hydroxylázy, a tým sa zvyšuje premena cholesterolu na žlčové kyseliny. To spôsobuje zvýšené požiadavky na cholesterol v bunkách pečene, výsledkom sú dvojité účinky zvýšenej transkripcie a aktivity cholesterol biosyntetizujúceho enzýmu, hydroxymetyl-glutaryl- koenzým A (HMG-CoA) reduktázy a zvýšený počet hepatálnych receptorov pre lipoproteíny s nízkou hustotou. Súbežne môže dôjsť k zvýšeniu syntézy lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou. Tieto kompenzačné účinky majú za následok zvýšený klírens LDL-C z krvi a následné zníženie hladiny sérového LDL-C. V 6-mesačnej štúdii sledujúcej závislosť účinku na dávke u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou bolo u pacientov dostávajúcich 3,8 alebo 4,5 g Cholestagelu denne pozorované zníženie o 15 až 18% v hladinách LDL-C, a to bolo evidentné v priebehu 2 týždňov od začiatku liečby. Navyše, celkový cholesterol sa znížil o 7 až 10%, HDL-C sa zvýšil o 3% a triglyceridy sa zvýšili o 9 až 10%. Apo B sa znížil o 12%. Pre porovnanie u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa LDL-C, celkový cholesterol, HDL-C a Apo-B nezmenili a triglyceridy sa zvýšili o 5%. Štúdie sledujúce podávanie Cholestagelu ako jednej dávky pri raňajkách, jednej dávky pri večeri alebo ako rozdelených dávok pri raňajkách a pri večeri neukázali významné rozdiely v znížení LDL-C pri rôznom rozvrhu dávkovaní. Avšak, v jednej štúdii bola tendencia k zvýšeniu triglyceridov, a to pri podávaní jednej dávky Cholestagelu pri raňajkách. V šesťtýždňovej štúdii bolo 129 pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou randomizovaných na fenofibrát 160 mg plus 3,8 g Cholestagelu alebo samotný fenofibrát. Skupina, ktorej bol podávaný fenofibrát spolu s Cholestagelom vykázala 10% zníženie hladiny LDL-C v porovnaní s 2% zvýšením v skupine užívajúcej len fenofibrát. Zníženie bolo zaznamenané aj u non HDL-C, celkového cholesterolu a Apo-B. Bolo pozorované len malé nesignifikantné 5% zvýšenie hladiny triglyceridov. Nepozorovalo sa žiadne riziko myopatie a hepatotoxicity pri kombinovanej liečbe fenofibrátom a Cholestagelom. Multicentrická, randomizovaná, dvojito slepá placebom kontrolovaná štúdia so 487 pacientami dokázala aditívne zníženie LDL-C o 8 až 16% pri súčasnom podávaní 2,3 až 3,8 g Cholestagelu a statínu (atorvastatín, lovastatín alebo simvastatín). Účinok 3,8 g Cholestagelu spolu s 10 mg ezetimibu v porovnaní s 10 mg ezetimibu samostatne na hladinu LDL-C bol hodnotený v multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej, paralelnej štúdii s 86 pacientmi s primárnou hypercholesterolémiou trvajúcej 6 týždňov. Kombinácia 10 mg ezetimibu a 3,8 g Cholestagelu podávaná denne v neprítomnosti statínu mala významný kombinovaný účinok na zníženie hladiny LDL-C o 32%, čím sa preukázal prídavný účinok Cholestagelu a ezetimibu 11% na zníženie hladiny LDL-C v porovnaní s ezetimibom podávaným samostatne. Pridanie dennej dávky 3,8 g Cholestagelu k maximálnej tolerovanej liečbe statínom a ezetimibom bolo hodnotené v multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 86 pacientmi s familiárnou hypercholesterolémiou. Celkovo 85% pacientov dostávalo buď atorvastatín (50% z nich dostalo dávku 80 mg), alebo rosuvastatín (72% z nich dostalo dávku 40 mg). Podávanie Cholestagelu malo za následok štatisticky významné zníženie hladiny LDL-C o 11% po 6 týždňoch a o 11% po 12 týždňoch v porovnaní s nárastom hladiny o 7% a 1% v skupine s placebom. Priemerná hladina základnej línie bola 3,75 mmol/l, resp. 3,86 mmol/l. Hladina triglyceridov sa v skupine s Cholestagelom zvýšila o 19% po 6 týždňoch a o 13% po 12 týždňoch v porovnaní s nárastom o 6% a 13% v skupine s placebom, tieto nárasty sa však štatisticky nelíšili. Rovnako ani hladiny HDL-C a hsCRP sa v porovnaní so skupinou s placebom po 12 týždňoch štatisticky nelíšili. Pediatrická populácia U detí a dospievajúcich sa bezpečnosť a účinnosť dávky Cholestagelu 1,9 alebo 3,8 g/deň hodnotila v 8-týždňovej multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii so 194 chlapcami a dievčatami po prvej menštruácii vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou FH, ktorí buď dostávali stabilnú dávku statínov (47 pacientov, 24%), alebo dovtedy neabsolvovali lipidy-znižujúcu liečbu (147 pacientov, 76%). U všetkých pacientov mal Cholestagel za následok štatisticky významné zníženie hladiny LDL-C o 11% pri dávke 3,8 g/deň a o 4% pri dávke 1,9 g/deň v porovnaní s nárastom o 3% v skupine s placebom. U pacientov s monoterapiou, ktorí dovtedy neboli liečení statínom, mal Cholestagel za následok štatisticky významné zníženie hladiny LDL-C o 12% pri dávke 3,8 g/deň a o 7% pri dávke 1,9 g/deň v porovnaní s poklesom o 1% v skupine s placebom (pozri časť 4.2 ). Nepreukázali sa žiadne štatisticky významné účinky na rast, pohlavné dospievanie, hladiny vitamínov rozpustných v tukoch alebo koagulačné faktory a profil nežiaducich účinkov Cholestagelu bol porovnateľný s profilom známym v prípade placeba. Cholestagel nebol priamo porovnávaný v klinických štúdiách s inými sekvestrantami žlčových kyselín. Neboli vykonané žiadne štúdie, ktoré by priamo dokázali či monoterapia alebo kombinovaná terapia má nejaký vplyv na kardiovaskulárnu morbiditu alebo mortalitu.