ELUCIREM 0,5MMOL/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: paramagnetické kontrastní látky, ATC kód: V08CA12.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Gadopiklenol je paramagnetická látka pro magnetickou rezonanci (MRI). Mechanismus účinku Účinek zvyšující kontrast je zprostředkován gadopiklenolem, což je makrocyklický neiontový komplex gadolinia, účinná frakce, která v těle zvyšuje relaxační rychlost vodních protonů v její blízkosti, a to vede ke zvýšení intenzity signálu (jasu) tkání. Když je gadopiklenol umístěn do magnetického pole (pacient v přístroji MRI), zkracuje relaxační časy T1 a T2 v cílových tkáních. Míra, do jaké může kontrastní látka ovlivnit rychlost relaxace tkáňové vody (1/T1 nebo 1/T2), se nazývá relaxivita (r1 nebo r2). Gadopiklenol díky svému chemickému složení vykazuje vysokou relaxivitu ve vodě (viz tabulka 3), protože dokáže vyměnit dvě molekuly vody spojené s gadoliniem a doplnit jimi své koordinační číslo, které zahrnuje čtyři atomy dusíku a tři atomy kyslíku z karboxylových funkcí chelátu gadopiklenolu. Tím se vysvětluje, proč gadopiklenol podávaný v poloviční dávce gadolinia ve srovnání s jinými nespecifickými kontrastními látkami obsahujícími gadolinium může poskytovat stejné zvýšení kontrastu. Tabulka 3: Relaxivita při 37 °C pro gadopiklenol r1 (mmol -1 .las -1 ) r2 (mmol -1 .las -1 ) Magnetické pole 0,47 T 1,5 T 3 T 0,47 T 1,5 T 3 T Relaxivita ve vodě 12,5 12,2 11,3 14,6 15,0 13,5 Relaxivita v biologickém prostředí 13,2 12,8 11,6 15,1 15,1 14,7 Klinická účinnost a bezpečnost Do dvou pivotních studií byli zařazeni dospělí pacienti podstupující snímkování MRI s gadopiklenolem v dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,05 mmol na kg tělesné hmotnosti) a MRI s gadobutrolem v dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,1 mmol na kg tělesné hmotnosti). Do jedné studie (studie GDX-44-010; PICTURE) bylo zařazeno 256 pacientů se známými nebo vysoce suspektními lézemi CNS s fokálními oblastmi narušené BBB (např. primární a sekundární nádory). Většina pacientů (72 %) měla nádory na mozku, 20 % mělo metastázy v mozku nebo v páteři a 8 % mělo jinou patologii. Druhá studie (studie GDX-44-011; PROMISE) zahrnovala 304 pacientů se známými abnormalitami nebo lézemi nebo s podezřením na ně v jiných oblastech těla (8 % v oblasti hlavy a krku, 28 % v oblasti hrudníku, 35 % v oblasti břicha, 22 % v oblasti pánve a 7 % v muskuloskeletálním systému), a to podle nálezu předchozího zobrazovacího vyšetření, např. CT nebo MRI. Nejčastější patologií byly nádory prsu (23 %) a nádory jater (21 %). Hlavním cílovým parametrem bylo vyhodnocení vizualizace lézí podle 3 kritérií současně (ohraničení, vnitřní morfologie a stupeň zvýšení kontrastu) třemi nezávislými zaslepenými hodnotiteli na základě čtyřbodové stupnice. Pro každé ze 3 kritérií byl vypočítán aritmetický průměr skóre jako součet skóre pro maximálně 3 nejreprezentativnější léze vydělený počtem lézí. V obou studiích byla prokázána: Superiorita kombinovaného snímkování MRI bez kontrastní látky a s gadopiklenolem jako kontrastní látkou (párové) oproti snímkování MRI bez kontrastní látky (před porovnáním) u všech 3 kritérií vizualizace lézí (p < 0,0001 u všech tří hodnotitelů, párové t-testy pro odpovídající léze). Non-inferiorita gadopiklenolu při dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,05 mmol na kg tělesné hmotnosti) oproti gadobutrolu při dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,1 mmol na kg tělesné hmotnosti) (p < 0,0001 u všech tří hodnotitelů, párové t-testy pro odpovídající léze). Non-inferioritu gadopiklenolu při dávce 0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti ve srovnání s gadobutrolem při dávce 0,1 mmol/kg tělesné hmotnosti prokázala v obou studiích také souhrnná analýza primárního výsledku za všechny tři hodnotitele a za každé kritérium vizualizace lézí, jak je uvedeno v tabulce 4 níže. Tabulka 4: Vizualizace lézí – vyhodnocení mimo pracoviště – kompletní analytický soubor n pacientů Průměr podle metody LS (SE) Rozdíl při95% CI Hodnota p Gadopiklenol Gadobutrol Rozdíl Studie GDX-44-010(PICTURE) Ohraničení 239 3,83 (0,02) 3,82 (0,02) 0,01 (0,02) [−0,02; 0,05] 0,5025 Vnitřní morfologie 239 3,83 (0,02) 3,81 (0,02) 0,02 (0,02) [−0,01; 0,05] 0,2006 Stupeň zvýšení kontrastu 239 3,73 (0,03) 3,68 (0,03) 0,05 (0,02) [0,01; 0,09] 0,0172 Studie GDX-44-011(PROMISE) Ohraničení 273 3,60 (0,03) 3,60 (0,03) -0,00 (0,02) [−0,05; 0,04] 0,8987 Vnitřní morfologie 273 3,75 (0,02) 3,76 (0,02) -0,01 (0,02) [−0,05; 0,03] 0,6822 Stupeň zvýšení kontrastu 273 3,30 (0,04) 3,29 (0,04) 0,01 (0,03) [−0,05; 0,07] 0,8546 CI: interval spolehlivosti; LS: nejmenší čtverce; SE: směrodatná chyba. Sekundárními hodnocenými kritérii byla kvantitativní hodnocení (poměr kontrastu k šumu, poměr léze k mozku (pozadí) a zvýraznění léze v procentuálním vyjádření), celková diagnostická preference a dopad na pacientovu léčbu. Ve studii GDX-44-010 byly poměr lézí k mozku a zvýraznění lézí v procentuálním vyjádření statisticky významně vyšší u gadopiklenolu při dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,05 mmol na kg tělesné hmotnosti) než u gadobutrolu při dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,1 mmol na kg tělesné hmotnosti) u všech 3 hodnotitelů. Poměr kontrastu k šumu byl statisticky významně vyšší u 2 hodnotitelů. Ve studii GDX-44-011 bylo zvýraznění lézí v procentuálním vyjádření významně vyšší u gadopiklenolu při dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,05 mmol na kg tělesné hmotnosti) než u gadobutrolu při dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,1 mmol na kg tělesné hmotnosti). U poměru léze k pozadí nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl. Parametry vizualizace lézí (např. koprimární cílové parametry a kvantitativní hodnocení, jako je poměr kontrastu k šumu, poměr léze k mozku (pozadí) a zvýraznění léze v procentuálním vyjádření) byly hodnoceny u všech lézí identifikovaných zaslepenými hodnotiteli, nezávisle na jejich velikosti, u více než 86 % pacientů ve studii CNS a u více než 81 % pacientů ve studii Body (Tělo), kteří neměli více než 3 léze. U zbývajících pacientů, u nichž byly viditelné více než 3 léze, byla vybrána podskupina 3 nejreprezentativnějších lézí pro hodnocení koprimárních cílových parametrů. Proto u těchto pacientů nebyly další léze hodnoceny. V důsledku toho nelze u těchto nevybraných lézí extrapolovat technické možnosti vizualizace lézí pro obě kontrastní látky. Celková diagnostická preference byla hodnocena u globálně sestavených párů odpovídajících snímků (vyhodnocení snímků z obou snímkování MRI hodnocených vedle sebe) dalšími třemi zaslepenými hodnotiteli v každé studii. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5 níže. Ve studii GDX-44-010 vyjádřila většina hodnotitelů preferenci pro snímky pořízené po podání gadopiklenolu. Ve studii GDX-44-011 nevyjádřila většina hodnotitelů žádnou diagnostickou preferenci mezi snímky pořízenými po podání gadopiklenolu a po podání gadobutrolu. Tabulka 5: Výsledky celkové diagnostické preference pro studii GDX-44-010 (CNS) a studii GDX-44-011 (Tělo) Hodnotitel n Preferencepro gadopiklenol Bez preference Preferencepro gadobutrol Hodnota p* Studie GDX-44-010 (CNS) 4 241 108 (44,8 %) 98 (40,7 %) 35 (14,5 %) < 0,0001 5 241 131 (54,4 %) 52 (21,6 %) 58 (24,1 %) < 0,0001 6 241 138 (57,3 %) 56 (23,2 %) 47 (19,5 %) < 0,0001 Studie GDX-44-011 (Tělo) 4 276 36 (13,0 %) 216 (78,3 %) 24 (8,7 %) 0,1223 5 276 40 (14,5 %) 206 (74,6 %) 30 (10,9 %) 0,2346 6 276 33 (12,0 %) 228 (82,6 %) 15 (5,4 %) 0,0079 * Wilcoxonův párový test. Změna pacientova plánu léčby byla hlášena po podání gadopiklenolu v dávce 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ekvivalent 0,05 mmol na kg tělesné hmotnosti) u 23,3 % pacientů ve studii GDX-44-010 a u 30,1 % pacientů ve studii GDX-44-011. Analýza podle dílčích skupin ve studii GDX-44-010 ukázala, že plán léčby bylo možné změnit u 64 % z 22 pacientů, u nichž se zkoušející podle snímků z MRI bez kontrastní látky domníval, že diagnózu nelze posoudit (nebo že nelze určit stupeň gliového nádoru), u 28 % z 81 pacientů s maligní diagnózou a přibližně u 12 % ze 111 pacientů s nemaligní diagnózou. Ve studii GDX-44-011 bylo možné změnit plán léčby po vyhodnocení snímků z MRI po podání gadopiklenolu u 41 % z 22 pacientů s nevyhodnotitelnou diagnózou podle snímků z MRI bez podání kontrastní látky, u 32 % ze 165 pacientů s maligní diagnózou a u 14 % ze 64 pacientů s nemaligní diagnózou. Post-hoc čtení všech snímků z obou klíčových studií pro CNS a tělesné indikace bylo provedeno plně zaslepeným, nepárovým, randomizovaným způsobem. Byla pozorována vysoká míra shody v detekci lézí mezi gadopiklenolem v dávce 0,05 mmol/kg a gadobutrolem v dávce 0,1 mmol/kg na úrovni léze i na úrovni pacienta. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 6 níže. Tabulka 6: Shoda v detekci lézí mezi gadopiklenolem v dávce 0,05 mmol/kg a gadobutrolem v dávce 0,1 mmol/kg Dokonalá shoda na úrovni léze* Dokonalá shoda na úrovni pacienta* Studie GDX-44-010 (CNS) 88,0 % až 89,8 % 84,3 % až 86,0 % Studie GDX-44-011 (Tělo)celkově 92,3 % až 95,5 % 81,3 % až 85,0 % Hlava a krk 89,5 % až 100 % 70,6 % až 94,1 % Dokonalá shoda na úrovni léze* Dokonalá shoda na úrovni pacienta* Hrudník 88,3 % až 93,2 % 69,8 % až 73,2 % Pánev 91,7 % až 100 % 87,5 % až 94,6 % Břicho 94,6 % až 95,2 % 84,0 % až 87,2 % Svalová a kosterní soustava 100 % 100 % * Rozsah hodnot podle hodnotitelů (3 hodnotitelé na oblast) Pediatrická populace Do dvou studií (studie GDX-44-007 a studie GDX-44-015) bylo zařazeno 80 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 17 let a 36 novorozenců a kojenců ve věku do 2 let, kterým byla podána jediná dávka gadopiklenolu (0,1 ml/kg tělesné hmotnosti, což je ekvivalent 0,05 mmol/kg tělesné hmotnosti). Snímky před a po zvýraznění kontrastem byly hodnoceny u 78 pacientů se snímkováním CNS magnetickou rezonancí, u 34 pacientů se snímkováním těla magnetickou rezonancí a u 3 pacientů se snímkováním krevních cév. Byla vyhodnocena diagnostická účinnost a nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi pediatrickými věkovými skupinami.