Elucirem 0,5 mmol/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: paramagnetické kontrastné látky, ATC kód: V08CA12.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Gadopiklenol je paramagnetická látka na magnetickú rezonanciu (MR). Mechanizmus účinku Účinok zvyšujúci kontrast je sprostredkovaný gadopiklenolom, ktorý je makrocyklickým neiónovým komplexom gadolínia, aktívnej zložky, ktorá zvyšuje relaxačnú rýchlosť vodných protónov vo svojej blízkosti v tele, čo vedie k zvýšeniu intenzity signálu (jasu) tkanív. Keď je gadopiklenol umiestnený v magnetickom poli (pacient v prístroji MR), skracuje relaxačné časy T1 a T2 v cieľových tkanivách. Miera, do akej môže kontrastná látka ovplyvniť relaxačnú rýchlosť tkanivovej vody (1/T1 alebo 1/T2), sa nazýva relaxivita (r1 alebo r2). Gadopiklenol poskytuje vysokú relaxivitu vo vode (pozri tabuľku 3) vďaka svojej chemickej štruktúre, pretože môže vymeniť dve molekuly vody, ktoré sú naviazané na gadolínium, na doplnenie jeho koordinačného čísla, navyše ku štyrom dusíkom a trom kyslíkom karboxylátových funkčných skupín gadopiklenol chelátu. Tým sa vysvetľuje, že gadopiklenol podávaný v polovičnej dávke gadolínia v porovnaní s inými nešpecifickými kontrastnými látkami obsahujúcimi gadolínium môže poskytnúť rovnaké zvýšenie kontrastu. Tabuľka 3: Relaxivita pri 37 °C pre gadopiklenol r1 (mmol -1 .l.s -1 ) r2 (mmol -1 .l.s -1 ) Magnetické pole 0,47 T 1,5 T 3 T 0,47 T 1,5 T 3 T Relaxivita vo vode 12,5 12,2 11,3 14,6 15,0 13,5 Relaxivita v biologickom prostredí 13,2 12,8 11,6 15,1 15,1 14,7 Klinická účinnosť a bezpečnosť Dve pivotné štúdie zahŕňali dospelých pacientov, ktorí podstúpili MR s gadopiklenolom v dávke 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti) a MR s gadobutrolom v dávke 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 0,1 mmol/kg telesnej hmotnosti). Jedna štúdia (Štúdia GDX-44-010; PICTURE) zahŕňala 256 pacientov so známymi alebo vysoko podozrivými léziami CNS s ohniskovými oblasťami narušenej BBB (napr. primárne a sekundárne nádory). Väčšina pacientov (72 %) mala mozgové nádory, 20 % malo metastázy v mozgu alebo chrbtici a 8 % malo iné patológie. Druhá štúdia (Štúdia GDX-44-011; PROMISE) zahŕňala 304 pacientov so známymi alebo podozrivými abnormalitami alebo léziami v iných oblastiach tela (8 % v hlave a krku, 28 % v hrudníku, 35 % v bruchu, 22 % v panve a 7 % v muskuloskeletálnom systéme) na základe výsledkov predchádzajúceho zobrazovacieho postupu, ako je CT alebo MR. Najčastejšími patológiami boli nádory prsníka (23 %) a nádory pečene (21 %). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo vyhodnotenie vizualizácie lézií na základe 3 ko-kritérií (hraničné vymedzenie, vnútorná morfológia a stupeň zvýšenia kontrastu) tromi nezávislými zaslepenými posudzovateľmi s použitím 4-bodovej stupnice. Priemer skóre pre každé z 3 ko-kritérií vizualizácie lézií bol vypočítaný ako súčet skóre až pre 3 najreprezentatívnejšie lézie vydelený počtom lézií. Obe štúdie preukázali: Superioritu kombinovanej nezosilnenej MR/MR so zosilneným kontrastom (Spárovaná) s gadopiklenolom v porovnaní s nezosilnenou MR (Pre) pre všetky 3 kritériá vizualizácie lézií (p < 0,0001 pre všetkých troch posudzovateľov, párové t-testy na zhodných léziách). Non-inferioritu gadopiklenolu pri 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (ekvivalent 0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti) oproti gadobutrolu pri 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (ekvivalent 0,1 mmol/kg telesnej hmotnosti) (p < 0,0001 pre všetkých troch posudzovateľov, párové t-testy na zodpovedajúcich léziách). Súhrnná analýza primárneho výsledku od troch posudzovateľov a pre každé kritérium vizualizácie lézií tiež preukázala non-inferioritu gadopiklenolu pri 0,05 mmol/kg na gadobutrol pri 0,1 mmol/kg v oboch štúdiách, ako je uvedené v tabuľke 4 nižšie. Tabuľka 4: Vizualizácia lézií – čítania mimo pracoviska – úplná analýza n pacientov Priemer LS (SE) 95 % CIrozdiel p-hodnota Gadopiklenol Gadobutrol Rozdiel Štúdia GDX-44-010 (PICTURE) Vymedzenie okrajov 239 3,83 (0,02) 3,82 (0,02) 0,01 (0,02) [-0,02; 0,05] 0,5025 Vnútorná morfológia 239 3,83 (0,02) 3,81 (0,02) 0,02 (0,02) [-0,01; 0,05] 0,2006 Stupeň zvýšeniakontrastu 239 3,73 (0,03) 3,68 (0,03) 0,05 (0,02) [0,01; 0,09] 0,0172 Štúdia GDX-44-011 (PROMISE) Vymedzenie okrajov 273 3,60 (0,03) 3,60 (0,03) -0,00 (0,02) [-0,05; 0,04] 0,8987 Vnútorná morfológia 273 3,75 (0,02) 3,76 (0,02) -0,01 (0,02) [-0,05; 0,03] 0,6822 Stupeň zvýšeniakontrastu 273 3,30 (0,04) 3,29 (0,04) 0,01 (0,03) [-0,05; 0,07] 0,8546 CI: Interval spoľahlivosti ; LS: Najmenšie štvorce ; SE: Štandardná chyba. Sekundárne hodnotené kritériá zahŕňali kvantitatívne hodnotenia (pomer kontrastu k šumu, pomer lézie k mozgu (pozadie) a percento zlepšenia lézie), celkové diagnostické preferencie a vplyv na liečbu pacienta. V Štúdii GDX-44-010 bol pomer lézií k mozgu a percento zlepšenia lézií štatisticky významne vyššie pri gadopiklenole pri 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti) v porovnaní s gadobutrolom pri 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 0,1 mmol/kg telesnej hmotnosti) pre všetkých 3 posudzovateľov. Pomer kontrastu k šumu bol štatisticky významne vyšší pre 2 posudzovateľov. V Štúdii GDX-44-011 bolo percento zlepšenia lézií signifikantne vyššie pri gadopiklenole pri 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti) v porovnaní s gadobutrolom pri 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 0,1 mmol/kg telesnej hmotnosti) a nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel v pomere lézií k východiskovému stavu. Parametre vizualizácie lézie (t.j. koprimárne koncové ukazovatele a kvantitatívne hodnotenia, ako je pomer kontrastu k šumu, pomer lézie k mozgu (pozadie) a percento zlepšenia lézie) boli hodnotené u všetkých lézií identifikovaných zaslepenými posudzovateľmi, nezávisle od ich veľkosti, u viac ako 86 % pacientov v štúdii CNS a u viac ako 81 % pacientov v štúdii tela, ktorí nemali viac ako 3 lézie. U zostávajúcich pacientov s viac ako 3 viditeľnými léziami bola na hodnotenie koprimárnych koncových ukazovateľov zvolená podskupina 3 najreprezentatívnejších lézií. U týchto pacientov teda neboli hodnotené dodatočné lézie. V dôsledku toho nie je možné pre tieto nezvolené lézie extrapolovať technickú schopnosť vizualizácie lézií pre obe kontrastné látky. Celková diagnostická preferencia bola hodnotená globálne párovým spôsobom (posudzovanie snímok z oboch MR hodnotených vedľa seba) tromi ďalšími zaslepenými posudzovateľmi v každej štúdii. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5 nižšie. V Štúdii GDX-44-010 väčšina posudzovateľov vyjadrila preferenciu snímok získaných s gadopiklenolom. V Štúdii GDX-44-011 väčšina posudzovateľov nevyjadrlia žiadnu diagnostickú preferenciu medzi snímkami získanými s gadopiklenolom a s gadobutrolom. Tabuľka 5: Výsledky celkovej diagnostickej preferencie pre Štúdiu GDX-44-010 (CNS) a Štúdiu GDX-44-011 (telo) Posudzovateľ N uprednostňovanýgadopiklenol Bez preferencie uprednostňovanýgadobutrol p-hodnota* Štúdia GD X-44-010 (CNS) 4 241 108 (44,8 %) 98 (40,7 %) 35 (14,5 %) < 0,0001 5 241 131 (54,4 %) 52 (21,6 %) 58 (24,1 %) < 0,0001 6 241 138 (57,3 %) 56 (23,2 %) 47 (19,5 %) < 0,0001 Štúdia GD X-44-011(telo) 4 276 36 (13,0 %) 216 (78,3 %) 24 (8,7 %) 0,1223 5 276 40 (14,5 %) 206 (74,6 %) 30 (10,9 %) 0,2346 6 276 33 (12,0 %) 228 (82,6 %) 15 (5,4 %) 0,0079 * Wilcoxonov signed-rank test. Zmena liečebného plánu pacienta bola hlásená po podaní gadopiklenolu v dávke 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti (čo zodpovedá 0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti) u 23,3 % pacientov v Štúdii GDX-44-010 a 30,1 % pacientov v Štúdii GDX-44-011. Analýza podľa podskupín v Štúdii GDX-44-010 odhalila, že liečebný plán mohol byť zmenený u 64 % z 22 pacientov, u ktorých skúšajúci usúdil, že diagnóza nebola hodnotiteľná (alebo stupeň gliového nádoru nemohol byť stanovený) na základe nezosilnenej MR, 28 % z 81 pacientov s malígnou diagnózou a približne 12 % zo 111 pacientov s nemalígnou diagnózou. V Štúdii GDX-44-011 sa liečebný plán mohol zmeniť po MR s gadopiklenolom u 41 % z 22 pacientov s nehodnotiteľnou diagnózou na základe nezosilnenej MR, u 32 % zo 165 pacientov s malígnou diagnózou a u 14 % zo 64 pacientov s nemalígnou diagnózou. Post hoc interpretácia všetkých snímok z oboch pivotných štúdií pre CNS a telové indikácie bola vykonaná plne zaslepeným, nespárovaným, randomizovaným spôsobom. Na úrovni lézie a na úrovni pacienta bola pozorovaná vysoká úroveň zhody v detegovateľnosti lézií medzi gadopiklenolom pri 0,05 mmol/kg a gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6 nižšie. Tabuľka 6: Zhoda v detegovateľnosti lézií medzi gadopiklenolom pri 0,05 mmol/kg a gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg Dokonalá zhoda na úrovni lézie* Dokonalá zhoda na úrovni pacienta* Štúdia GDX-44-010 (CNS) 88,0 % až 89,8 % 84,3 % až 86,0 % Štúdia GDX-44-011 (Telo) celkovo 92,3 % až 95,5 % 81,3 % až 85,0 % Hlava a krk 89,5 % až 100 % 70,6 % až 94,1 % Hrudník 88,3 % až 93,2 % 69,8 % až 73,2 % Panva 91,7 % až 100 % 87,5 % až 94,6 % Brucho 94,6 % až 95,2 % 84,0 % až 87,2 % Muskuloskeletálne 100 % 100% *Rozsah hodnôt podľa posudzovateľa (3 posudzovatelia na oblasť) Pediatrická populácia Dve štúdie (štúdia GDX-44-007 a GDX-44-015) zahŕňali 80 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 17 rokov a 36 novorodencov a dojčiat mladších ako 2 roky, ktorým bola podaná jednorazová dávka gadopiklenolu (0,1 ml/kg telesnej hmotnosti, čo zodpovedá 0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti). Snímky pred a po podaní kontrastnej látky boli hodnotené u 78 pacientov podstupujúcich vyšetrenie MR na zobrazenie CNS, 34 pacientov na zobrazenie tela a 3 pacientov na zobrazenie krvných ciev. Hodnotila sa diagnostická účinnosť a medzi pediatrickými vekovými skupinami nebol žiadny rozdiel.