OCREVUS 300MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG08. Mechanismus účinku Okrelizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně cílí na B- buňky exprimující CD20. CD20 je buněčný povrchový antigen, který se nachází na pre-B-buňkách, zralých a paměťových B-buňkách, ale není exprimován na lymfoidních kmenových buňkách a plazmatických buňkách. Přesný mechanismus, prostřednictvím kterého okrelizumab uplatňuje své terapeutické klinické účinky u RS, není zcela objasněn, ale předpokládá se, že zahrnuje imunomodulaci snížením počtu a funkce CD20-exprimujících B-buněk. Po navázání na buněčný povrch okrelizumab selektivně snižuje hladiny CD20-exprimujících B-buněk prostřednictvím na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (ADCP), na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (ADCC), na komplementu závislé cytotoxicity (CDC), a apoptózy. Schopnost rekonstituce B-buněk a preexistující humorální imunita zůstávají zachovány. Navíc není ovlivněna vrozená imunita a celkový počet T-buněk. Farmakodynamické účinky Léčba okrelizumabem vede v rámci očekávaného farmakologického účinku k rychlé depleci CD19+ B-buněk v krvi do 14 dnů po léčbě (první časový bod hodnocení). To v průběhu léčebného období přetrvávalo. Při počítání B-buněk se používá CD19, protože přítomnost okrelizumabu interferuje při kvantitativním rozboru s rozpoznáním CD20. Ve studiích fáze III vykazovalo až 5 % pacientů mezi každou dávkou okrelizumabu v nejméně jednom časovém bodě doplnění B-buněk (> LLN nebo výchozí hodnota). Rozsah a trvání deplece B-buněk byly konzistentní ve studiích u PPRS i RRS. Nejdelší doba sledování po poslední infuzi (studie fáze II WA21493, n=51) ukazuje, že medián doby do doplnění B-buněk (návrat k výchozí hodnotě/LLN podle toho, co nastane dříve) byl 72 týdnů (rozmezí 27 - 175 týdnů). U 90 % všech pacientů došlo k doplnění B-buněk k LLN nebo výchozí hodnotě za přibližně dva a půl roku po poslední infuzi. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující formy roztroušené sklerózy (RRS) Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě maskovaných, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích (WA21092 a WA21093) s identickým designem u pacientů s relabujícími formami RS (podle McDonaldových kritérií z roku 2010) s aktivním onemocněním (definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod) v předchozích dvou letech. Design studií a výchozí charakteristiky studijní populace jsou shrnuty v tabulce 3. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Pacienti, kteří dostávali okrelizumab (Skupina A), dostávali dávku 600 mg každých 6 měsíců (1. dávka jako 2 x 300 mg v intravenózních infuzích podávaných s odstupem 2 týdnů a následné dávky byly podávány jako jednorázová 600 mg intravenózní infuze). Pacienti ve skupině B dostávali interferon beta-1a v dávce 44 μg subkutánně 3krát týdně. Tabulka 3 Design studie, demografické a výchozí charakteristiky Studie1 Studie2 Název studie WA21092 (OPERA I) (n=821) WA21093 (OPERA II) (n=835) Design studie Studijní populace Pacienti s relabujícími formami RS Anamnéza onemocnění přiscreeningu Nejméně dva relapsy v předchozích dvou letech nebo jeden relaps v předchozím roce; EDSS* mezi 0 a 5,5 včetně Délka trvání studie 2 roky Léčebné skupiny Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 μg s.c. (IFN) Výchozí charakteristiky okrelizumab 600 mg (n=410) IFN44 μg(n=411) okrelizumab600 mg (n=417) IFN44 μg(n=418) Průměrný věk (roky) 37,1 36,9 37,2 37,4 Věkové rozmezí (roky) při zařazení 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55 Rozložení podle pohlaví (% mužů/% žen) 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 Pacienti, kteří dosud nedostávali chorobu-modifikující léčbu (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9 Průměrný počet relapsů v posledním roce 1,31 1,33 1,32 1,34 Podíl pacientů s Gd- enhancujícími T1 lézemi 42,5 38,1 39,0 41,4 Průměrná hodnota EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79 * Expanded Disability Status Scale (rozšířená škála stavu invalidity) ** Pacienti, kteří nebyli léčeni žádnou chorobu-modifikující léčbou v období 2 let před randomizací. Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Výsledky těchto studií ukazují, že okrelizumab významně snižoval relapsy, subklinickou aktivitu onemocnění měřenou pomocí MRI a progresi onemocnění ve srovnání se subkutánním podáním interferonu beta-1a v dávce 44 μg. Tabulka 4 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií WA21092 a WA21093 (RRS) Cílové parametry Studie 1: WA21092 (OPERA I) Studie 2: WA21093 (OPERA II) okrelizumab 600 mg(n=410) IFN44 μg(n=411) okrelizumab 600 mg(n=417) IFN44 μg(n=418) Klinické cílové parametry Anualizovaná míra relapsů (ARR) (primární cílový 0,156 0,292 0,155 0,290 Relativní snížení 46 % (p<0,0001) 47 % (p<0,0001) Podíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity 3 Snížení rizika (Souhrnná analýza 1 )Snížení rizika (Jednotlivé studie 2 ) 9,8 % okrelizumab vs 15,2 % IFN40 % (p=0,0006) 7 43 % (p=0,0139) 7 37 % (p=0,0169) 7 Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (CDP) 3 Snížení rizika (Souhrnná analýza 1 ) Snížení rizika (Jednotlivé studie 2 ) 7,6 % okrelizumab vs 12,0 % IFN 40% (p=0,0025) 7 43 % (p=0,0278) 7 37 % (p=0,0370) 7 Podíl pacientů s nejméně 12týdenním potvrzeným zlepšením invalidity 4 20,7 % okrelizumab vs 15,6 % IFN Relativní zvýšení (Souhrnná analýza 1 ) Relativní zvýšení (Jednotlivé studie 2 ) 33 % (p=0,0194) 61 % (p=0,0106) 14 % (p=0,4019) Podíl pacientů bez relapsu v 96 týdnech 2 80,4 % 66,7 % 78,9 % 64,3 % (p<0,0001) (p<0,0001) Podíl pacientů bez jakéhokoli průkazu aktivity onemocnění(NEDA) 5 48 % 29 % 48 % 25 % Relativní zvýšení 2 64% (p<0,0001) 89% (p<0,0001) Cílové parametry MRI Průměrný počet T1 Gd-enhancujících lézí při MRI vyšetření 0,016 0,286 0,021 0,416 Relativní snížení 94 % (p<0,0001) 95 % (p<0,0001) Průměrný počet nových a/nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí při MRI vyšetření 0,323 1,413 0,325 1,904 Relativní snížení 77 % (p<0,0001) 83 % (p<0,0001) Procento změny objemu mozku od 24. do 96. týdne -0,572 -0,741 -0,638 -0,750 Relativní snížení ztráty objemu mozku 22,8 % (p=0,0042) 6 14,9 % (p=0,0900) 1 Prospektivně souhrnné údaje ze studií 1 a 2 2 Nepotvrzující analýza p-hodnoty; není součástí předem specifikované hierarchie testování 3 CDP definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti skóre rozšířené škály stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanovy-Meierovy odhady v 96. týdnu 4 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre EDSS u pacientů s výchozí hodnotou skóre EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5, nebo ≥0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5. Pacienti s výchozí hodnotou skóre < 2 nebyli zařazeni do analýzy. 5 NEDA je definováno jako nepřítomnost protokolem definovaných relapsů, nepřítomnost 12týdenní CDP, a žádná MRI aktivita (buď Gd-enhancující T1 léze nebo nové nebo zvětšující se T2 léze) v průběhu celé 96týdenní léčby. Výzkumný výsledek vycházející z úplné ITT populace (populace se záměrem léčit). 6 Nepotvrzující p-hodnota; postup hierarchického testování ukončený před dosažením cílového parametru. 7 Log-rank test 8 Potvrzené relapsy (doprovázené klinicky relevantní změnou EDSS). Obrázek 1: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (souhrnná ITT populace pro studie WA21092 a WA21093)* *Předem specifikovaná souhrnná analýza studií WA21092 a WA21093 Výsledky předem specifikovaných souhrnných analýz doby do CDP přetrvávající nejméně 12 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a (p=0,0006)) byly vysoce konzistentní s výsledky přetrvávajícími po dobu nejméně 24 týdnů (40% snížení rizika u okrelizumabu ve srovnání s interferonem beta-1a, p=0,0025). Do studií byli zařazeni pacienti s aktivním onemocněním. Patřili k nim jak pacienti bez předchozí aktivní léčby, tak pacienti bez adekvátní odpovědi na předchozí léčbu. Adekvátní odpověď byla definovaná klinickým stavem nebo pomocí zobrazovacích metod. Analýza populací pacientů s odlišnými výchozími stupni aktivity onemocnění včetně aktivního a vysoce aktivního onemocnění ukázala, že účinnost okrelizumabu na ARR a 12týdenní CDP byla v celkové populaci konzistentní. Primárně progresivní roztroušená skleróza (PPRS) Účinnost a bezpečnost okrelizumabu byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s primárně progresivní RS (studie WA25046), kteří měli časné stádium onemocnění podle hlavních kritérií pro zařazení, tj. věk od 18 do 55 let včetně; EDSS při vstupní návštěvě od 3,0 do 6,5 bodu; délku trvání onemocnění od nástupu příznaků RS kratší než 10 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě ≤ 5,0 nebo kratší než 15 let u pacientů s EDSS při vstupní návštěvě > 5,0. Co se týče aktivity onemocnění, znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu dokonce i v progresivní RS mohou být prokázány zobrazovacími metodami (tj. T1 Gd- enhancující léze a / nebo aktivní [nová nebo zvětšující se] T2 léze). Pro potvrzení zánětlivé aktivity u všech pacientů má být použita MRI. Pacienti starší 55 let nebyli do studie zařazeni. Design studie a výchozí charakteristiky studijní populace jsou předloženy v tabulce 5. Demografické a výchozí charakteristiky byly v obou léčebných skupinách dobře vyvážené. Kraniální MRI ukázalo znaky charakteristické pro zánětlivou aktivitu buď pomocí T1 Gd-enhancujících lézí, nebo T2 lézí. V průběhu studie fáze III u PPRS dostávali pacienti v průběhu léčebného období dávku 600 mg okrelizumabu každých 6 měsíců jako dvě 300 mg infuze podávané s odstupem dvou týdnů. Infuze 600 mg u RRS a infuze 2 x 300 mg u PPRS prokázaly konzistentní PK/PD profily. Profily IRR na jednu infuzi byly rovněž podobné bez ohledu na to, zda byla dávka 600 mg podávaná jako jediná infuze 600 mg nebo jako dvě infuze 300 mg s odstupem dvou týdnů (viz body 4.8 a 5.2 ), ale z důvodu celkového podání více infuzí při režimu 2 x 300 mg byl celkový počet IRR vyšší. Proto se za účelem snížení celkového množství infuzí a reakcí souvisejících s infuzí (se souběžným profylaktickým podáním metylprednisolonu a antihistaminika) doporučuje po 1. dávce podávat okrelizumab v jediné infuzi 600 mg (viz bod 4.2 ). Tabulka 5 Design studie, demografické a výchozí charakteristiky studie WA25046 Název studie Studie WA25046 ORATORIO (n=732) Design studie Studijní populace Pacienti s primárně progresivní formou RS Délka trvání studie Podle příhod (Minimálně 120 týdnů a 253 příhod potvrzené progrese invalidity)(Medián doby sledování: okrelizumab 3,0 roky, Placebo 2,8 roků Anamnéza onemocnění přiscreeningu Věk 18-55 let, EDSS 3,0 až 6,5 Léčebné skupiny Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: Placebo, randomizace v poměru 2:1 Výchozí charakteristiky okrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244) Průměrný věk (roky) 44,7 44,4 Věkové rozmezí (roky) při zařazení 20 - 56 18 – 56 Rozložení podle pohlaví (%mužů/% žen) 51,4/48,6 49,2/50,8 Průměr/Medián trvání onemocnění od diagnózy (roky) 2,9/1,6 2,8/1,3 Průměrná hodnota EDSS 4,7 4,7 Klíčové výsledky klinické a MRI účinnosti jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 2. Výsledky této studie ukazují, že okrelizumab významně oddaluje progresi onemocnění a snižuje pokles rychlosti chůze v porovnání s placebem. Tabulka 6 Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studie WA25046 (PPRS) Studie 3 Cílové parametry WA25046 (Oratorio) okrelizumab 600 mg(n=488) Placebo (n=244) Klinické cílové parametry Primární cílový parametr účinnostiPodíl pacientů s 12týdenní potvrzenou progresí invalidity 1 (primární cílový parametr)Snížení rizika 30,2 % 34,0 % 24 % (p=0,0321) Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity 1 28,3 % 32,7 % Snížení rizika 25 % (p=0,0365) Procento změny v časované chůzi na vzdálenost25 stop (cca 7,6 m) od zahájení do 120. týdne 38,9 55,1 Relativní snížení míry progrese doby chůze 29,4 % (p=0,0404) Cílové parametry MRI Procento změny objemu T2 hyperintenzních lézí od zahájení do 120. týdne -3,4 7,4 (p<0,0001) Procento změny objemu mozku od 24. do 120. týdne -0,902 -1,093 Relativní snížení míry ztráty objemu mozku 17,5 % (p=0,0206) 1 Definováno jako zvýšení o ≥ 1,0 bod oproti výchozímu skóre u pacientů s výchozí hodnotou skóre 5,5 nebo méně, nebo ≥ 0,5 pokud je výchozí skóre > 5,5, Kaplanův-Meierův odhad ve 120. týdnu. Obrázek 2: Kaplanův-Meierův graf doby do vzniku potvrzené progrese invalidity (CDP) přetrvávající po dobu nejméně 12 týdnů s úvodní epizodou neurologického zhoršení vzniklou v průběhu dvojitě zaslepeného léčebného období (ITT populace ve studii WA25046)* * Všichni pacienti v této analýze měli dobu sledování nejméně 120 týdnů. Primární analýza vychází ze všech vzniklých příhod. Předem specifikovaná podskupinová analýza primárního cílového parametru naznačuje, že pacienti, kteří jsou mladší nebo pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby, mají z léčby větší prospěch než pacienti, kteří jsou starší (≤ 45 let: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 let: HR 0,88 [0,62; 1,26], s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby: HR 0,65 [0,40-1,06], bez výchozích T1 Gd- enhancujících lézí na počátku léčby: HR 0,84 [0,62-1,13]). Kromě toho post-hoc analýzy naznačovaly, že mladší pacienti s T1 Gd-enhancujícími lézemi na počátku léčby mají lepší výsledky léčby (≤ 45 let: HR 0,52 [0,27-1,0]; ≤ 46 let [medián věku ve studii WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; <51 let: HR 0,53 [0,31-0,89]). Byly provedeny post-hoc analýzy v prodlouženém kontrolovaném období (Extended Controlled Period, ECP), které zahrnovalo dvojitě zaslepenou léčbu a dalších přibližně 9 měsíců kontrolovaného následného sledování před pokračováním v otevřeném prodloužení (Open-Label Extension, OLE) nebo do ukončení studijní léčby. Podíl pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí invalidity (Confirmed Disability Progression, CDP) s EDSS ≥ 7,0 (24týdenní CDP s EDSS ≥ 7,0, doba do potřeby invalidního vozíku) byl 9,1 % ve skupině s placebem ve srovnání s 4,8 % ve skupině s okrelizumabem ve 144. týdnu, což mělo za následek 47% snížení rizika doby do potřeby invalidního vozíku (HR 0,53; [0,31; 0,92]) po dobu ECP. Protože tyto výsledky byly exploračního charakteru a zahrnovaly údaje po odslepení, mají být interpretovány s opatrností. Podstudie s kratší infuzí Bezpečnost kratší (2hodinové) infuze okrelizumabu byla hodnocena v prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované, paralelní podstudii ke studii MA30143 (Ensemble) u pacientů s relaps-remitentními formami roztroušené sklerózy, kteří dosud nedostávali jinou chorobu- modifikující léčbu. První dávka byla podávána ve formě dvou 300mg infuzí (celkem 600 mg) po 14 dnech. Pacienti byli randomizováni od své druhé dávky (dávka 2 až 6) v poměru 1:1 buď do konvenční infuzní skupiny s okrelizumabem podávaným po dobu přibližně 3,5 hodiny každých 24 týdnů, nebo do skupiny s kratší infuzí okrelizumabu podávaným po dobu přibližně 2 hodin každých 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle oblastí a dávky, při které byli pacienti poprvé randomizováni. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin od první randomizované infuze. Primární analýza byla provedena, když bylo randomizováno 580 pacientů. Podíl pacientů s IRR, které se vyskytly během nebo do 24 hodin od první randomizované infuze, byl 24,6 % ve skupině s kratší infuzí ve srovnání s 23,1 % v konvenční infuzní skupině. Stratifikovaný rozdíl mezi skupinami byl podobný. Celkově byla u všech randomizovaných dávek většina IRR mírná nebo středně těžká a pouze dvě IRR byly těžké, s jednou těžkou IRR v každé skupině. Nevyskytly se žádné život ohrožující, smrtelné ani závažné IRR. Imunogenita Pacienti ve studiích u RS (WA21092, WA21093 a WA25046) byli v opakovaných časových bodech (při zahájení a každých 6 měsíců po léčbě po dobu trvání klinické studie) testováni na protilátky proti léku (anti-drug antibodies (ADA)). Ze 1 311 pacientů léčených okrelizumabem bylo 12 (~1 %) pozitivně testováno na přítomnost protilátek proti léku, z toho byli 2 pacienti pozitivně testováni na neutralizační protilátky. Dopad léčbou vyprovokované tvorby protilátek proti léku na bezpečnost a účinnost nelze posoudit vzhledem k nízké incidenci ADA související s okrelizumabem. Imunizace V randomizované otevřené studii u pacientů s RRS (n = 102) bylo zastoupení pacientů s pozitivní odpovědí na tetanovou vakcínu 8 týdnů po očkování 23,9 % ve skupině s okrelizumabem ve srovnání s 54,5 % v kontrolní skupině (bez chorobu-modifikujících léků s výjimkou interferonu-beta). Geometrické průměrné titry specifických protilátek proti tetanovému toxoidu po 8 týdnech byly 3,74 IU/ml, resp. 9,81 IU/ml. Pozitivní odpověď na ≥ 5 sérotypů ve 23-PPV za 4 týdny po očkování byla 71,6 % ve skupině s okrelizumabem a 100 % v kontrolní skupině. U pacientů léčených okrelizumabem nezvýšila posilovací vakcína (13-PCV) podaná za 4 týdny po 23-PPV významně odpověď na 12 sérotypů společně s 23-PPV. Zastoupení pacientů se séroprotektivními titry proti 5 chřipkovým kmenům se pohybovalo od 20,0 do 60,0 % a od 16,7 do 43,8 % před očkováním a od 55,6 do 80,0 % 4 týdny po očkování u pacientů léčených okrelizumabem a od 75,0 do 97,0 % v kontrolní skupině. Viz body 4.4 a 4.5 . Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ocrevus u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .