Ocrevus 300 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG08. Mechanizmus účinku Okrelizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa selektívne zameriava na B-lymfocyty exprimujúce CD20. CD20 je povrchový antigén nachádzajúci sa na pre-B-lymfocytoch, zrelých a pamäťových B-lymfocytoch, ale nie je exprimovaný na lymfoidných kmeňových bunkách a plazmatických bunkách. Presný mechanizmus, ktorým okrelizumab vykazuje terapeutické klinické účinky pri SM, nie je úplne objasnený, ale predpokladá sa, že zahŕňa imunomoduláciu prostredníctvom zníženia počtu a funkcie CD20-exprimujúcich B-lymfocytov. Po naviazaní sa na bunkový povrch spôsobuje okrelizumab selektívnu depléciu CD20-exprimujúcich B-lymfocytov prostredníctvom fagocytózy závislej od protilátky (ADCP), cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC), cytotoxicity závislej od komplementu (CDC) a apoptózy. Schopnosť obnovy B-lymfocytov a už existujúca humorálna imunita sú zachované. Okrem toho, vrodená imunita a celkový počet T-lymfocytov nie sú ovplyvnené. Farmakodynamické účinky Liečba okrelizumabom vedie k rýchlej deplécii CD19+ B-lymfocytov v krvi do 14 dní po začatí liečby (prvý časový bod hodnotenia), čo je očakávaný farmakologický účinok. Táto deplécia sa udržala počas celého obdobia liečby. Na meranie počtu B-lymfocytov sa používa CD19, pretože prítomnosť okrelizumabu interferuje s testom na rozpoznávanie CD20. V štúdiách fázy III sa preukázalo, že medzi podaním jednotlivých dávok okrelizumabu došlo až u 5 % pacientov k obnove počtu B-lymfocytov (na > LLN alebo na východiskový počet) aspoň v jednom hodnotenom časovom bode. Rozsah a trvanie deplécie B-lymfocytov sa v klinických skúšaniach zameraných na PPSM a RSM zhodovali. Najdlhšie obdobie sledovania po podaní poslednej infúzie (štúdia fázy II, WA21493, N = 51) ukazuje, že medián času do obnovy počtu B-lymfocytov (návrat na východiskový počet/LLN, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé) bol 72 týždňov (rozmedzie 27 - 175 týždňov). U 90 % všetkých pacientov sa počet B-lymfocytov vrátil na LLN alebo východiskový počet približne do dva a pol roka po poslednej infúzii. Klinická účinnosť a bezpečnosť Relapsujúce formy sklerózy multiplex (RSM) Účinnosť a bezpečnosť okrelizumabu sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojito maskovaných (double-dummy) kontrolovaných klinických skúšaniach kontrolovaných aktívnym komparátorom (WA21092 a WA21093), ktoré mali rovnaké usporiadanie (dizajn) a vykonali sa u pacientov s relapsujúcimi formami SM (v súlade s McDonaldovými kritériámi z roku 2010) a s dôkazom o aktivite ochorenia (definovanej klinickými znakmi alebo nálezmi zo zobrazovacieho vyšetrenia) v priebehu predchádzajúcich dvoch rokov. Dizajn štúdií a východiskové charakteristiky populácie v štúdiách sú zhrnuté v tabuľke 3. Obe liečebné skupiny boli dobre vyvážené v demografických a východiskových charakteristikách. Pacientom liečeným okrelizumabom (skupina A) sa podávalo 600 mg raz za 6 mesiacov (1. dávka vo forme dvoch 300 mg intravenóznych infúzií, ktoré sa podali s časovým odstupom 2 týždňov, a následné dávky sa podávali vo forme jednej 600 mg intravenóznej infúzie). Pacientom v skupine B sa podával interferón beta-1a 44 µg subkutánnou injekciou trikrát týždenne. Tabuľka 3 Dizajn štúdií, demografické údaje a východiskové charakteristiky Štúdia č. 1 Štúdia č. 2 Názov štúdie WA21092 (OPERA I) (n = 821) WA21093 (OPERA II) (n = 835) Dizajn štúdií Populácia v štúdiách Pacienti s relapsujúcimi formami SM Anamnéza ochorenia v časeskríningu Aspoň dva relapsy v priebehu predchádzajúcich dvoch rokov alebo jeden relaps v priebehu predchádzajúceho roka;skóre EDSS* medzi 0 a 5,5 vrátane Dĺžka trvania štúdií 2 roky Liečebné skupiny Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferón beta-1a 44 µg s.c. (IFN) Východiskové charakteristiky okrelizumab 600 mg(n = 410) IFN44 µg(n = 411) okrelizumab 600 mg(n = 417) IFN44 µg(n = 418) Priemerný vek (roky) 37,1 36,9 37,2 37,4 Vekové rozmedzie (roky) v časezaradenia do štúdie 18 - 56 18 - 55 18 - 55 18 - 55 Distribúcia podľa pohlavia(% mužov/% žien) 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 Priemerné trvanie/medián trvania ochorenia od stanovenia diagnózy (roky) 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 Pacienti bez predchádzajúcejliečby DMT (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9 Priemerný počet relapsov v minulom roku 1,31 1,33 1,32 1,34 Percentuálny podiel pacientov s gadolíniom (Gd) zvýraznenými T1 léziami 42,5 38,1 39,0 41,4 Priemerné skóre EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79 * Rozšírená škála funkčnej nespôsobilosti, známa aj ako Kurtzkeho škála (Expanded Disability Status Scale). ** Pacienti, ktorí neboli liečení liečbou modifikujúcou priebeh ochorenia (DMT, disease-modifying therapy) v priebehu 2 rokov pred randomizáciou. Kľúčové klinické výsledky a výsledky účinnosti z hľadiska MR nálezov sú prezentované v tabuľke 4 a na grafe 1. Výsledky týchto štúdií ukazujú, že okrelizumab v porovnaní s interferónom beta-1a podávaným subkutánne v dávke 44 µg významne potlačil vznik relapsov, subklinickú aktivitu ochorenia meranú pomocou MR a progresiu ochorenia. Tabuľka 4 Kľúčové klinické cieľové ukazovatele a ukazovatele hodnotené pomocou MR v štúdiách WA21092 a WA21093 (RSM) Cieľové ukazovatele Štúdia č. 1: WA21092 (OPERA I) Štúdia č. 2: WA21093 (OPERA II) okrelizumab 600 mg(n = 410) IFN44 µg(n = 411) okrelizumab 600 mg(n = 417) IFN44 µg(n = 418) Klinické cieľové ukazovatele Ročný výskyt relapsov (primárny cieľový ukazovateľ) 8 Relatívne zníženie 0,156 0,292 0,155 0,290 46 % (p < 0,0001) 47 % (p < 0,0001) Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresioufunkčného zneschopnenia pretrvávajúcou 12 týždňov 3 Zníženie rizika (súhrnná analýza 1 ) Zníženie rizika (jednotlivé štúdie 2 ) 9,8 % pri okrelizumabe vs 15,2 % pri IFN40 % (p = 0,0006) 7 43 % (p = 0,0139) 7 37 % (p = 0,0169) 7 Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresioufunkčného zneschopnenia (CDP) pretrvávajúcou 24 týždňov 3 Zníženie rizika (súhrnná analýza 1 ) Zníženie rizika (jednotlivé štúdie 2 ) 7,6 % pri okrelizumabe vs 12,0 % pri IFN40 % (p = 0,0025) 7 43 % (p = 0,0278) 7 37 % (p = 0,0370) 7 Percentuálny podiel pacientov s potvrdeným zlepšením mieryfunkčného zneschopnenia pretrvávajúcim aspoň 12 týždňov 4 Relatívne zvýšenie (súhrnná analýza 1 ) Relatívne zvýšenie (jednotlivé štúdie 2 ) 20,7 % pri okrelizumabe vs 15,6 % pri IFN 33 % (p = 0,0194) 61 % (p = 0,0106) 14 % (p = 0,4019) Percentuálny podiel pacientov bez relapsov v 96. týždni 2 80,4 % 66,7 % 78,9 % 64,3 % (p < 0,0001) (p < 0,0001) Percentuálny podiel pacientov bez známok aktivity ochorenia (No Evidence of Disease Activity, NEDA) 5 Relatívne zvýšenie 2 48 % 29 % 48 % 25 % 64 % (p < 0,0001) 89 % (p < 0,0001) Cieľové ukazovatele hodnotené pomocou MR Priemerný počet Gd zvýraznených T1 lézií na MR snímkeRelatívne zníženie 0,016 0,286 0,021 0,416 94 % (p < 0,0001) 95 % (p < 0,0001) Priemerný počet nových a/alebo zväčšujúcich saT2 hyperintenzívnych lézií na MR snímke Relatívne zníženie 0,323 1,413 0,325 1,904 77 % (p < 0,0001) 83 % (p < 0,0001) Percentuálna zmena v objemu mozgu od 24. týždňado 96. týždňaRelatívne zníženie rýchlosti úbytku objemu mozgu -0,572 -0,741 -0,638 -0,750 22,8 % (p = 0,0042) 6 14,9 % (p = 0,0900) 1 Údaje prospektívne skombinované zo štúdie č. 1 a štúdie č. 2. 2 Nekonfirmatórna (t. j. iba deskriptívna) p-hodnota; nie je súčasťou vopred špecifikovaného hierarchického testovania. 3 CDP (Confirmed Disability Progression, progresia funkčného zneschopnenia) definovaná ako zvýšenie o ≥ 1,0 bodu v porovnaní s východiskovým skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) u pacientov s východiskovým skóre 5,5 bodu alebo nižším, alebo o ≥ 0,5 bodu, keď je východiskové skóre > 5,5 bodu; odhad v 96. týždni podľa Kaplana-Meiera. 4 Definované ako zníženie o ≥ 1,0 bodu v porovnaní s východiskovým skóre EDSS u pacientov s východiskovým skóre EDSS ≥ 2 a ≤ 5,5 bodu, alebo o ≥ 0,5 bodu, keď je východiskové skóre > 5,5 bodu. Pacienti s východiskovým skóre < 2 neboli zahrnutí v analýze. 5 NEDA definované ako absencia protokolom definovaných relapsov, CDP pretrvávajúcej 12 týždňov a akejkoľvek aktivity preukázanej MR vyšetrením (buď Gd zvýraznené T1 lézie, alebo nové alebo zväčšujúce sa T2 lézie) počas celej 96-týždňovej liečby. Exploračný výsledok bol založený na kompletnej ITT populácii. 6 Nekonfirmatórna (t. j. iba deskriptívna) p-hodnota; hierarchická testovacia procedúra bola ukončená pred dosiahnutím cieľového ukazovateľa. 7 Log-rank test. 8 Potvrdené relapsy (sprevádzané klinicky významnou zmenou EDSS). Graf 1: Kaplanova-Meierova krivka* času do objavenia sa potvrdenej progresie funkčného zneschopnenia pretrvávajúcej aspoň 12 týždňov, pričom prvou udalosťou bolo zhoršenie neurologických funkcií vyskytujúce sa počas obdobia dvojito zaslepenej liečby (Súhrnná ITT populácia zo štúdií WA21092 a WA21093)* *Vopred špecifikovaná súhrnná analýza štúdií WA21092 a WA21093 Výsledky vopred špecifikovaných súhrnných analýz času do CPD pretrvávajúcej aspoň 12 týždňov (40 % zníženie rizika pri okrelizumabe v porovnaní s interferónom beta-1a (p = 0,0006) sa vo vysokej miere zhodovali s výsledkami analýzy času do CPD pretrvávajúcej aspoň 24 týždňov (40 % zníženie rizika pri okrelizumabe v porovnaní s interferónom beta-1a, p = 0,0025). Do štúdií boli zaradení pacienti s aktívnym ochorením. Zahŕňali dovtedy neliečených pacientov aj pacientov nedostatočne odpovedajúcich na predchádzajúcu liečbu, pričom aktívne ochorenie bolo definované klinickými znakmi alebo nálezmi zo zobrazovacieho vyšetrenia. Analýza podskupín pacientov s rozličnými východiskovými stupňami aktivity ochorenia vrátane aktívneho a vysoko aktívneho ochorenia ukázala, že účinnosť okrelizumabu z hľadiska ARR a CPD pretrvávajúcej 12 týždňov sa zhodovala s účinnosťou zistenou v celkovej populácii. Primárne progresívna skleróza multiplex (PPSM) Účinnosť a bezpečnosť okrelizumabu sa hodnotili aj v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u pacientov s primárne progresívnou SM (štúdia WA25046), ktorí boli vo včasnom štádiu ochorenia podľa hlavných inklúznych kritérií, t. j. vek 18 - 55 rokov vrátane; skóre EDSS v čase skríningu od 3,0 do 6,5 boda; trvanie ochorenia od nástupu príznakov SM kratšie ako 10 rokov u pacientov so skóre EDSS v čase skríningu ≤ 5,0 bodov alebo kratšie ako 15 rokov u pacientov so skóre EDSS v čase skríningu > 5,0 bodov. Pokiaľ ide o aktivitu ochorenia, nálezy typické pre zápalovú aktivitu môžu byť, dokonca aj pri progresívnej SM, získané zobrazovacím vyšetrením (t. j. gadolíniom zvýraznené T1 lézie a/alebo aktívne [nové alebo zväčšujúce sa] T2 lézie). MR dôkaz sa má použiť na potvrdenie zápalovej aktivity u všetkých pacientov. Pacienti vo veku nad 55 rokov neboli sledovaní. Dizajn štúdie a východiskové charakteristiky populácie v štúdii sú prezentované v tabuľke 5. Obe liečebné skupiny boli dobre vyvážené v demografických a východiskových charakteristikách. MR vyšetrením mozgu sa preukázali nálezy typické pre zápalovú aktivitu, a to buď Gd zvýraznené T1 lézie alebo T2 lézie. V štúdii fázy III zameranej na PPSM sa pacientom podávalo 600 mg okrelizumabu raz za 6 mesiacov vo forme dvoch 300 mg infúzií, ktoré boli podané s časovým odstupom dvoch týždňov, počas celého obdobia liečby. Preukázalo sa, že 600 mg infúzie podávané pri RSM a dve 300 mg infúzie podávané pri PPSM majú zhodné FK/FD profily. Profily IRR pri jednotlivých infúziách boli tiež podobné, nezávisle od toho, či sa 600 mg dávka podávala vo forme jednej 600 mg infúzie, alebo vo forme dvoch 300 mg infúzií s časovým odstupom dvoch týždňov (pozri časti 4.8 a 5.2 ), ale vzhľadom na celkovo vyšší počet infúzií pri schéme s dvomi 300 mg infúziami, celkový počet IRR bol vyšší. Preto sa po podaní 1. dávky odporúča podávať okrelizumab v jednej 600 mg infúzii (pozri časť 4.2 ), aby sa znížil celkový počet infúzií (a súbežná expozícia profylakticky podávanému metylprednizolónu a antihistaminiku) a reakcií súvisiacich s infúziou. Tabuľka 5 Dizajn štúdie, demografické údaje a východiskové charakteristiky v štúdii WA25046 Názov štúdie Štúdia WA25046 ORATORIO (n = 732) Dizajn štúdie Populácia v štúdii Pacienti s primárne progresívnou formou SM Dĺžka trvania štúdie Závislá od dosiahnutia vopred určeného počtu sledovaných udalostí (event-driven) (minimálne 120 týždňova 253 prípadov potvrdenej progresie funkčného zneschopnenia)(Medián obdobia sledovania:okrelizumab 3,0 roky, placebo 2,8 roka) Anamnéza ochorenia v časeskríningu Vek 18 - 55 rokov, skóre EDSS od 3,0 do 6,5 Liečebné skupiny Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: placebo, pri randomizácii 2:1 Východiskové charakteristiky okrelizumab 600 mg (n = 488) placebo (n = 244) Priemerný vek (roky) 44,7 44,4 Vekové rozmedzie (roky) v čase zaradenia do štúdie 20 - 56 18 - 56 Distribúcia podľa pohlavia(% mužov/% žien) 51,4/48,6 49,2/50,8 Priemerné trvanie/medián trvania ochorenia od stanovenia diagnózy PPSM (roky) 2,9/1,6 2,8/1,3 Priemerné skóre EDSS 4,7 4,7 Kľúčové klinické výsledky a výsledky účinnosti z hľadiska MR nálezov sú prezentované v tabuľke 6 a na grafe 2. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že okrelizumab v porovnaní s placebom významne oddiaľuje progresiu ochorenia a znižuje mieru zhoršenia rýchlosti chôdze. Tabuľka 6 Kľúčové klinické cieľové ukazovatele a ukazovatele hodnotené pomocou MR v štúdii WA25046 (PPSM) Štúdia č. 3 WA25046 (Oratorio) Cieľové ukazovatele okrelizumab 600 mg(n = 488) placebo (n = 244) Klinické cieľové ukazovatele Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresiou funkčného zneschopnenia pretrvávajúcou12 týždňov 1 (primárny cieľový ukazovateľ)Zníženie rizika 30,2 % 34,0 % 24 %(p = 0,0321) Percentuálny podiel pacientov s potvrdenou progresiou funkčného zneschopnenia pretrvávajúcou 24 týždňov 1 Zníženie rizika 28,3 % 32,7 % 25 %(p = 0,0365) Percentuálna zmena (nárast) v čase potrebnomna prejdenie 25-stopovej (cca 7,62 m) vzdialenosti (Timed 25-Foot Walk - test chôdze na čas)v 120. týždni v porovnaní s východiskovým časomRelatívne zníženie miery nárastu času chôdze 38,9 55,1 29,4 %(p = 0,0404) Cieľové ukazovatele hodnotené pomocou MR Percentuálna zmena v objeme T2 hyperintenzívnych lézií v 120. týždni v porovnaní s východiskovým stavom -3,4 7,4 (p < 0,0001) Percentuálna zmena v objeme mozgu od 24. týždňado 120. týždňaRelatívne zníženie rýchlosti úbytku objemu mozgu -0,902 -1,093 17,5 %(p = 0,0206) 1 Definované ako zvýšenie o ≥ 1,0 bodu v porovnaní s východiskovým skóre EDSS u pacientov s východiskovým skóre 5,5 bodu alebo nižším, alebo o ≥ 0,5 bodu, keď je východiskové skóre > 5,5 bodu; odhad v 120. týždni podľa Kaplana-Meiera. Graf 2: Kaplanova-Meierova krivka* času do objavenia sa potvrdenej progresie funkčného zneschopnenia pretrvávajúcej aspoň 12 týždňov, pričom prvou udalosťou bolo zhoršenie neurologických funkcií vyskytujúce sa počas obdobia dvojito zaslepenej liečby (ITT populácia zo štúdie WA25046)* * Všetci pacienti v tejto analýze boli sledovaní počas obdobia minimálne 120 týždňov. Primárna analýza je založená na kumulatívnom výskyte všetkých udalostí. Vopred špecifikovaná analýza primárneho cieľového ukazovateľa v podskupinách, ktorá však nemala dostatočnú štatistickú silu, naznačuje, že pacienti mladšieho veku alebo pacienti s Gd zvýraznenými T1 léziami prítomnými pred začiatkom liečby majú väčší prínos z liečby ako starší pacienti alebo pacienti bez Gd zvýraznených T1 lézií (≤ 45 rokov: HR 0,64 [0,45; 0,92], > 45 rokov: HR 0,88 [0,62; 1,26], prítomnosť Gd zvýraznených T1 lézií pred začiatkom liečby: HR 0,65 [0,40 - 1,06], neprítomnosť Gd zvýraznených T1 lézií pred začiatkom liečby: HR 0,84 [0,62 - 1,13]). Post-hoc analýzy navyše naznačili, že u mladších pacientov s Gd zvýraznenými T1 léziami prítomnými pred začiatkom liečby je efekt liečby lepší (≤ 45 rokov: HR 0,52 [0,27 - 1,00]; ≤ 46 rokov [medián veku v štúdii WA25046]; HR 0,48 [0,25 - 0,92]; < 51 rokov: HR 0,53 [0,31 - 0,89]. Post-hoc analýzy sa uskutočnili v predĺženom kontrolovanom období (Extended Controlled Period, ECP), ktoré zahŕňalo dvojito zaslepenú liečbu a dodatočných približne 9 mesiacov kontrolovaného následného sledovania pred pokračovaním v otvorenom predĺžení (Open-Label Extension, OLE) alebo do ukončenia liečby zo štúdie. Podiel pacientov s 24-týždňovou potvrdenou progresiou funkčného zneschopnenia (Confirmed Disability Progression, CDP) s EDSS ≥ 7,0 (24-týždňová CDP s EDSS ≥ 7,0, čas do potreby invalidného vozíka) bol 9,1 % v skupine s placebom v porovnaní s 4,8 % v skupine s okrelizumabom v 144. týždni, čo malo za následok 47 % zníženie rizika času do potreby invalidného vozíka (HR 0,53; [0,31; 0,92]) počas ECP. Pretože tieto výsledky boli exploračného charakteru a zahŕňali údaje po odslepení, mali by sa interpretovať s opatrnosťou. Subštúdia kratšej infúzie Bezpečnosť kratšej (2-hodinovej) infúzie okrelizumabu sa hodnotila v prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej paralelnej subštúdii štúdie MA30143 (Ensemble) v skupine pacientov s relapsujúcou-remitujúcou sklerózou multiplex, ktorí doposiaľ neboli liečení inými liečbami modifikujúcimi ochorenie. Prvá dávka sa podávala ako dve 300 mg infúzie (celkovo 600 mg) s časovým odstupom 14 dní. Pacienti boli ďalej randomizovaní od svojej druhej dávky (dávka 2 až 6) v pomere 1: 1 buď do skupiny s konvenčnou infúziou okrelizumabu, podávanou približne 3,5 hodiny každých 24 týždňov alebo do skupiny s kratšou infúziou okrelizumabu, podávanou približne 2 hodiny každých 24 týždňov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa regiónu a dávky, na ktorú boli pacienti prvýkrát randomizovaní. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov s IRR, ktoré sa vyskytli počas alebo do 24 hodín po prvej randomizovanej infúzii. Primárna analýza sa vykonala, keď bolo randomizovaných 580 pacientov. Podiel pacientov s IRR vyskytujúcimi sa počas alebo do 24 hodín po prvej randomizovanej infúzii bol 24,6 % v skupine s kratšou infúziou, v porovnaní s 23,1 % v skupine s konvenčnou infúziou. Stratifikovaný rozdiel v skupinách bol podobný. Celkovo bola vo všetkých randomizovaných dávkach väčšina IRR mierna alebo stredne ťažká a len dve IRR boli ťažkej intenzity, s jednou ťažkou IRR v každej skupine. Neboli žiadne život ohrozujúce, smrteľné ani závážne IRR. Imunogenicita Pacienti v klinických skúšaniach zameraných na SM (WA21092, WA21093 a WA25046) boli vo viacerých časových bodoch (pri zaradení do štúdie a každých 6 mesiacov po začatí liečby počas trvania klinického skúšania) testovaní na prítomnosť protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA). U 12 z 1 311 (~1 %) pacientov liečených okrelizumabom sa zistila pozitivita ADA vytvorených počas liečby, pričom u 2 z nich sa zistila prítomnosť neutralizujúcich protilátok. Vplyv ADA vytvorených počas liečby na bezpečnosť a účinnosť nie je možné posúdiť vzhľadom na nízky výskyt ADA súvisiacich s okrelizumabom. Imunizácie V randomizovanej otvorenej štúdii u RSM pacientov (N = 102) bolo percento pacientov s pozitívnou odpoveďou na očkovaciu látku proti tetanu 8 týždňov po očkovaní 23,9 % v skupine s okrelizumabom v porovnaní s 54,5 % v kontrolnej skupine (bez liečby modifikujúcej priebeh ochorenia okrem interferónu beta). Geometrický priemer titrov špecifických protilátok proti tetanovému toxoidu po 8 týždňoch bol 3,74 IU/ml v skupine s okrelizumabom a 9,81 IU/ml v kontrolnej skupine. Výskyt pozitívnej odpovede na ≥ 5 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke 23-PPV 4 týždne po očkovaní bol 71,6 % v skupine s okrelizumabom a 100 % v kontrolnej skupine. U pacientov liečených okrelizumabom očkovacia látka (13-PCV) podaná ako posilňovacia dávka 4 týždne po podaní 23-PPV výrazne nezvýšila odpoveď na 12 sérotypov spoločných s 23-PPV. Percento pacientov so séroprotektívnymi titrami protilátok proti piatim kmeňom vírusu chrípky bolo pred očkovaním v rozmedzí 20,0 - 60,0 % u pacientov liečených okrelizumabom a 16,7 - 43,8 % v kontrolnej skupine a 4 týždne po očkovaní bolo v rozmedzí 55,6 - 80,0 % u pacientov liečených okrelizumabom a 75,0 - 97,0 % v kontrolnej skupine. Pozri časti 4.4 a 4.5 . Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ocrevusom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe sklerózy multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).