DOVPRELA 200MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: antimykobakteriální přípravky, antituberkulotika, ATC kód: J04AK08.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Předpokládá se, že mechanismus účinku pretomanidu zahrnuje za aerobních podmínek inhibici syntézy lipidů buněčné stěny a za anaerobních podmínek tvorbu reaktivních dusíkových radikálů. Aktivace redukcí pretomanidu mykobakteriální deazaflavin (F420)-dependentní nitroreduktázou je pro aktivitu nutná jak za aerobních, tak za anaerobních podmínek (viz také mechanismus vzniku rezistence níže). Rezistence Aktivace pretomanidu, ke které dochází v bakteriální stěně, je závislá na enzymech kódovaných 5 geny: na kofaktoru F420-dependentní nitroreduktázy zvaném Ddn; na glukózo-6-fosfát dehydrogenáze zvané Fgd1; a na enzymech biosyntetické dráhy F420 (FbiA, FbiB a FbiC). Mutace 5 genů kódujících tyto enzymy (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) jsou spojeny s vysokým stupněm rezistence na pretomanid in vitro. Ne všechny izoláty se zvýšenou minimální inhibiční koncentrací (MIC) mají mutace v těchto genech, což ukazuje na existenci alespoň jednoho dalšího mechanismu vzniku rezistence. Pretomanid nevykazuje zkříženou rezistenci s žádným v současnosti používaným antituberkulotikem vyjma delamanidu, u něhož byla zkřížená rezistence prokázána in vitro. Příčinou je zřejmě aktivace pretomanidu i delamanidu ve stejné dráze, viz výše. V klinických hodnoceních, jejichž zadavatelem byla TB Alliance, byl dosud pozorován pouze jeden případ získané rezistence na pretomanid. Hraniční hodnoty testování citlivosti Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti pretonamidu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické hodnocení Nix-TB Pretomanid byl posuzován v multicentrickém otevřeném klinickém hodnocení u pacientů s plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní na isoniazid, rifampicin, fluorochinolon a injekční antibakteriální lék druhé linie (TBC extenzivně rezistentní na léky (XDR-TBC), definice Světové zdravotnické organizace (WHO) před rokem 2021), nebo pacientů s plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní na isoniazid a rifampicin, kteří netolerovali standardní léčbu nebo na ni nereagovali (TI/NR MDR-TB). Pacienti byli léčeni indikovaným režimem pretomanid-bedachilin-linezolid po dobu 6 měsíců (s možností prodloužení na 9 měsíců) s 24měsíčním sledováním po léčbě; zahajovací dávka linezolidu byla buď 600 mg dvakrát denně, nebo 1 200 mg jednou denně. V průběhu klinického hodnocení bylo léčeno celkem 109 pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinickém hodnocení bylo selhání léčby definované jako incidence bakteriologického selhání, bakteriologického relapsu (konverze kultury na pozitivní stav po dokončení léčby stejného kmene Mycobacterium tuberculosis, po konverzi na negativní stav během léčby) nebo klinické selhání během sledování až do 6 měsíců po ukončení léčby. Pacienti, u nichž bylo zjištěno selhání léčby, byli zařazeni do kategorie pacientů s nepříznivým výsledkem. Průměrný věk pacientů byl 35,6 let, 48 % byly ženy a 52 % byli muži. Průměrná doba trvání od prvotního zjištění diagnózy TBC byla 24 měsíců. 47 %/38 % pacientů mělo unilaterální/bilaterální kaverny a 51 % pacientů bylo HIV pozitivních (s průměrným počtem CD4 buněk 396 buněk/µl). Výsledek analýzy primárního ukazatele účinnosti je uveden v tabulce níže. Tabulka 2: Primární analýza účinnosti v rámci Nix-TB Celkem XDR TI/NR MDR n 109 71 (65 %) 38 (35 %) Nehodnotitelní 2 1 1 Hodnotitelní celkem 107 70 37 Příznivý výsledek 98 (92 %) 63 (90 %) 35 (95 %) Nepříznivý výsledek 9 (8 %) 7 (10 %) 2 (5 %) XDR (dle definice WHO před rokem 2021): extenzivně rezistentní na léky (rezistence na isoniazid, rifampicin, fluorochinolon a injekční antibakteriální lék druhé linie) TI/NR MDR: s intolerancí léčby nebo neresponzivní multirezistentní (rezistence jak na isoniazid, tak na rifampicin a s intolerancí na standardní léčbu nebo na standardní léčbu neodpovídající) Výsledky byly u HIV negativních i u HIV pozitivních pacientů podobné. Z 9 nepříznivých výsledků bylo 6 úmrtí v průběhu léčby. Dva další pacienti měli během sledování po ukončení léčby relaps; jeden z nich později zemřel. Klinické hodnocení ZeNix Pretomanid byl hodnocen ve fázi 3 částečně zaslepené randomizované studie hodnotící bezpečnost a účinnost různých dávek a trvání léčby linezolidem v kombinaci s bedachilinem a pretomanidem (BPaL) u pacientů s plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní na isoniazid, rifampicin, fluorochinolon a na injekční antibakteriální lék druhé linie (TBC extenzivně rezistentní na léky (XDR-TB), definice WHO před rokem 2021) nebo plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a buď na fluorochinolon, nebo na injekční antibakteriální lék druhé linie (pre-XDR-TB, definice WHO před rokem 2021) nebo plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní jak na isoniazid, tak na rifampicin, kteří netolerovali standardní léčbu nebo na ni nereagovali (TI/NR, MDR-TB). Celkem bylo randomizováno 181 pacientů do 4 léčebných ramen, přičemž 45 pacientům bylo podáváno 1 200 mg nebo 600 mg linezolidu v režimu BPaL po dobu 26 týdnů, a 46 a 45 pacientům bylo podáváno 1 200 mg nebo 600 mg linezolidu v režimu BPaL po dobu 9 týdnů. Průměrný věk pacientů byl 37,1 let, a 67,4 % byli muži. Většina účastníků byli běloši (63,5 %) a zbývající účastníci byli černoši (36,5 %). Většina účastníků měla diagnostikovanou tuberkulózu (stratifikační faktor) typu plicní TBC způsobené M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a buď fluorochinolon, nebo injekční antibakteriální lék druhé linie (47,0 %) nebo plicní TBC způsobené M. tuberculosis rezistentní na isoniazid, rifampicin, fluorochinolon a injekční antibakteriální lék druhé linie (41,4 %) a zbývající účastníci měli plicní TBC způsobenou M. tuberculosis rezistentní na isoniazid a rifampicin a byli intolerantní ke standardní léčbě nebo na standardní léčbu neodpovídali (5,0 %, resp. 6,6 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt selhání léčby (nepříznivý výsledek) definované jako bakteriologické selhání nebo relaps či klinické selhání po 6 měsících (26 týdnech) po ukončení léčby. Účastníci byli klasifikováni jako osoby s příznivým, nepříznivým nebo nehodnotitelným stavem po 6 měsících (26 týdnech) po ukončení léčby. Výsledky primární analýzy účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce. Tabulka 3: Primární analýza účinnosti v rámci ZeNix Linezolid1 200 mg26 týdnů(N = 45)n (%) Linezolid1 200 mg9 týdnů(N = 46)n (%) Linezolid600 mg26 týdnů(N = 45)n (%) Linezolid600 mg9 týdnů(N = 45)n (%) Celkem (N = 181) n (%) Nehodnotitelní 1 1 0 1 3 Hodnotitelní celkem 44 45 45 44 178 Příznivý výsledek 41 (93,2 %) 40 (88,9 %) 41 (91,1 %) 37 (84,1 %) 159 (89,3 %) Nepříznivý výsledek 3 (6,8 %) 5 (11,1 %) 4 (8,9 %) 7 (15,9 %) 19 (10,7 %) 95% CI pro příznivý výsledek 81,3 % až98,6 % 75,9% až96,3 % 78,8 % až97,5 % 69,9 % až93,4 % 83,8 % až93,4 % CI = interval spolehlivosti; N = celkový počet účastníků v příslušné analyzované populaci; n = počet účastníků v každé kategorii. Status příznivý a nepříznivý výsledek platí tak, jak je definován v plánu statistické analýzy pro modifikovanou populaci podle původního léčebného záměru (modified intent-to-treat population). Klinické hodnocení TB-PRACTECAL Pretomanid byl hodnocen v otevřené, multicentrické, randomizované, kontrolované studii non-inferiority fáze 2–3 u pacientů s tuberkulózou rezistentní na rifampicin. Věk pacientů zařazených do studie se pohyboval od 15 do 72 let. 40,4 % všech pacientů byly ženy. 28 % všech pacientů mělo diagnostikovanou infekci HIV. Léčebné rameno BPaLM bylo porovnáváno s ramenem s léčbou podle standardní péče WHO. Účastníci ve skupině se standardní péčí dostávali lokálně akceptované léčebné režimy, aktualizované podle doporučení WHO. Zpočátku standardní léčebné režimy zahrnovaly jak kratší, standardizované (36 až 44 týdnů) režimy, tak i delší, individualizované (72 až 80 týdnů) režimy. V letech 2017 až 2019 tyto režimy obecně zahrnovaly injekční léčivo druhé linie a kritéria pro zařazení bedachilinu byla přísná. Od roku 2019 účastníci dostávali plně perorální verze těchto režimů a většina režimů zahrnovala bedachilin. Primárním parametrem účinnosti byl nepříznivý stav (kompozitní ukazatel zahrnující úmrtí, selhání léčby, ukončení léčby, ztrátu z následného sledování nebo recidivu tuberkulózy) v 72. týdnu po randomizaci. V populaci „modified intention‑to‑treat‑excludes‑switches“ mělo nepříznivý stav 56 ze 137 pacientů ve skupině se standardní péčí (40,9 %) a 16 ze 138 pacientů ve skupině BPaLM (11,7 %). Sekundární parametry účinnosti, riziko kompozitního nepříznivého výsledku ve 24. a 108. týdnu, byly obecně v souladu s primárním parametrem. Omezení studie zahrnují otevřenou formu, nedostatek sledování po ukončení léčby a předčasné ukončení pro účinnost po neplánované průběžné analýze. Tabulka 4 uvádí výsledky primárního parametru u pacientů randomizovaných do skupiny BPaLM nebo SoC během fáze 2 nebo fáze 3 studie. Tabulka 4: Výsledky primárního parametru v TB-PRACTECAL Populace mITT-excludes-switches* Standardní péče (n = 137)n (%) BPaLM (n = 138)n (%) Žádný nepříznivý výsledek 81 (59,1 %) 121 (87,7 %) Nepříznivý výsledek 56 (40,9 %) 16 (11,6 %) Nelze hodnotit 0 (0 %) 1 (0,7 %) Důvody nepříznivého výsledku Úmrtí 5 (3,7 %) 0 (0 %) Předčasná ukončení 50 (36,5 %) 11 (8,0 %) Ztráta sledování v 72. týdnu 1 (0,7 %) 4 (2,9 %) Recidiva 0 (0 %) 1 (0,7 %) * Populace mITT-exclude-switches: modifikovaná populace podle záměru léčit s vyloučením pacientů v ramenu se standardní péčí, kteří byli po 18. březnu 2021, kdy bylo zařazování do studie ukončeno, převedeni do větve s přípravkem Practecal 1 (BPaLM). Byla použita jako primární populace při vykazování výsledků mITT. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem obsahujícím pretomanid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě multirezistentní tuberkulózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).