Dovprela 200 mg Tableta

Farmakoterapeutická skupina: antimykobakteriálne lieky, antituberkulotiká, ATC kód: J04AK08.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Predpokladá sa, že mechanizmus účinku pretomanidu zahŕňa inhibíciu syntézy lipidov bunkovej steny za aeróbnych podmienok a tvorbu reaktívnych dusíkových druhov za anaeróbnych podmienok. Na aktivitu za aeróbnych aj anaeróbnych podmienok (pozri tiež mechanizmus rezistencie nižšie) sa vyžaduje redukčná aktivácia pretomanidu nitroreduktázou závislou od mykobakteriálneho deazaflavínu (F420). Rezistencia Aktivácia pretomanidu, ktorá sa uskutočňuje vnútri bakteriálnej bunky, je závislá od enzýmov kódovaných 5 génmi: kofaktorom F420-závislej nitroreduktázy označenej Ddn; glukóza-6-fosfátdehydrogenázou označenou Fgd1 a enzýmami biosyntetickej cesty F420 (FbiA, FbiB a FbiC). Mutácie v 5 génoch kódujúcich tieto enzýmy (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) boli in vitro spojené s vysokoúrovňovou rezistenciou na pretomanid. Nie všetky izoláty so zvýšenými minimálnymi inhibičnými koncentráciami (MIC) majú v týchto génoch mutácie, naznačujúc prítomnosť aspoň jedného iného mechanizmu rezistencie. Pretomanid nevykazuje krížovú rezistenciu so žiadnymi aktuálne používanými antituberkulotikami, okrem delamanidu, kde bola in-vitro preukázaná krížová rezistencia. Pravdepodobne to je z toho dôvodu, že pretomanid a delamanid sú aktivované rovnakou cestou, pozri vyššie. V skúšaniach sponzorovaných organizáciou TB Alliance bol doteraz pozorovaný iba jeden prípad nadobudnutia rezistencie na pretomanid. Hraničné hodnoty testovania citlivosti Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre pretomanid a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Klinická účinnosť a bezpečnosť Skúšanie Nix-TB Pretomanid bol hodnotený v multicentrickej, otvorenej štúdii vykonanej u pacientov s pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid, rifampicín aj fluórchinolón, ako aj injekčný antibakteriálny liek druhej línie (extenzívne liekovo rezistentná TB (XDR-TB) podľa definície Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) pred rokom 2021), alebo pacientov s pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid a rifampicín, ktorí netolerovali liečbu alebo nereagovali na štandardnú liečbu (TI/NR MDR-TB) Pacienti dostali indikovaný režim pretomanidu-bedachilínu-linezolidu na 6 mesiacov (s možnosťou predĺženia na 9 mesiacov) s kontrolami počas nasledujúcich 24 mesiacov; počiatočná dávka linezolidu bola buď 600 mg dvakrát denne alebo 1 200 mg raz denne. Celkovo bolo v priebehu štúdie liečených 109 pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo zlyhanie liečby, definované ako incidencia bakteriologického zlyhania, bakteriologického relapsu (konverzia kultúry na pozitívny stav po dokončení terapie s rovnakým kmeňom Mycobacterium tuberculosis, po konverzii na negatívny stav počas liečby) alebo klinické zlyhanie počas následného sledovania do 6 mesiacov po skončení liečby. Účastníci, u ktorých sa liečba považovala za zlyhanú, boli kategorizovaní ako pacienti s nepriaznivým výsledkom. Priemerný vek pacientov bol 35,6 rokov, z ktorých bolo 48 % ženského a 52 % mužského pohlavia. Priemerné trvanie od počiatočnej diagnózy TB bolo 24 mesiacov. 47 %/38 % pacientov malo unilaterálne/bilaterálne kavity a 51 % pacientov bolo HIV-pozitívnych (s priemerným CD4 počtom 396 buniek/µl). Výsledky analýzy primárnej účinnosti sú uvedené v tabuľke nižšie. Tabuľka 2: Analýza primárnj účinnosti pre Nix-TB Celkovo XDR TI/NR MDR N 109 71 (65%) 38 (35%) Neposúditeľných 2 1 1 Celkovo posúditeľných 107 70 37 Priaznivých 98 (92%) 63 (90%) 35 (95%) Nepriaznivých 9 (8%) 7 (10%) 2 (5%) XDR (definícia WHO pred rokom 2021): nadmerne liekovo rezistentná (rezistencia na izoniazid, rifampicín, fluórchinolón a injekčný antibakteriálny liek druhej línie) TI/NR MDR: liečbu netolerujúca alebo na liečbu nereagujúca multiliekovo rezistentná (rezistencia na izoniazid a rifampicín, ako aj liečbu netolerovateľná alebo na štandardnú liečbu nereagujúca) Výsledky boli podobné u oboch HIV negatívnych aj HIV pozitívnych pacientov. Počas liečby bolo z 9 nepriaznivých výsledkov 6 úmrtí. U dvoch ďalších pacientov došlo k relapsu v období následného sledovania po skončení liečby, jeden z týchto pacientov neskôr zomrel. Skúšanie ZeNix Pretomanid sa posudzoval v rámci fázy 3 čiastočne zaslepeného randomizovaného skúšania, v ktorom sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť rôznych dávok a trvaní liečby linezolidom s bedachilínom a pretomanidom (BPaL) u pacientov s pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid, rifampicín, fluórchinolón a injekčný antibakteriálny liek druhej línie (extenzívne liekovo rezistentná tuberkulóza (XDR-TB), definícia WHO pred rokom 2021) alebo pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na rifampicín a buď fluórchinolón, alebo injekčný antibakteriálny liek druhej línie (pre-XDR-TB, definícia WHO pred rokom 2021) alebo pľúcnou TB spôsobenou baktériou M. tuberculosis rezistentnou na izoniazid a rifampicín, ktorí netolerovali liečbu alebo nereagovali na štandardnú liečbu (TI/NR MDR-TB). Celkovo bolo randomizovaných 181 pacientov, ktorí sa dostali do jedného zo 4 liečebných ramien, pričom 45 účastníkov dostávalo 1 200 mg a 45 účastníkov dostávalo 600 mg linezolidu v rámci režimu BPaL počas 26 týždňov a 46 pacientov dostávalo 1 200 mg a 45 účastníkov dostávalo 600 mg linezolidu v rámci režimu BPaL počas 9 týždňov. Priemerný vek pacientov bol 37,1 roka a 67,4 % tvorili muži. Väčšina účastníkov boli belosi (63,5 %) a zvyšní účastníci boli černosi (36,5 %). Väčšina účastníkov mala aktuálnu diagnózu TB (stratifikačný faktor) vo forme pľúcnej TB spôsobenej baktériou M. tuberculosis rezistentnej na rifampicín a buď fluórchinolón, alebo injekčný antibakteriálny liek druhej línie (47,0 %) alebo pľúcnej TB spôsobenej baktériou M. tuberculosis rezistentnej na izoniazid, rifampicín, fluórchinolón a injekčný antibakteriálny liek druhej línie (41,4 %) a zvyšok účastníkov malo pľúcnu TB spôsobenú baktériou M. tuberculosis rezistentnú na izoniazid a rifampicín, ktorí netolerovali liečbu alebo nereagovali na štandardnú liečbu (5,0 % a 6,6 %, v uvedenom poradí). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo zlyhanie liečby (nepriaznivý výsledok), definované ako incidencia bakteriologického zlyhania alebo relapsu, alebo klinické zlyhanie po 6 mesiacoch (26 týždňoch) po skončení liečby. Účastníci boli po 6 mesiacoch (26 týždňoch) po skončení liečby klasifikovaní ako účastníci s priaznivým, nepriaznivým alebo neposúditeľným stavom. Výsledok analýzy primárnej účinnosti je uvedený v tabuľke nižšie. Tabuľka 3: Analýza primárnej účinnosti pre ZeNix Linezolid 1 200 mg26 týždňov(N = 45)n (%) Linezolid 1 200 mg9 týždňov(N = 46)n (%) Linezolid600 mg26 týždňov(N = 45)n (%) Linezolid600 mg9 týždňov(N = 45)n (%) Celkom (N = 181) n (%) Neposúditeľný 1 1 0 1 3 Celkom posúditeľných 44 45 45 44 178 Priaznivý 41 (93,2 %) 40 (88,9 %) 41 (91,1 %) 37 (84,1 %) 159 (89,3 %) Nepriaznivý 3 (6,8 %) 5 (11,1 %) 4 (8,9 %) 7 (15,9 %) 19 (10,7 %) 95 % CI pre priaznivý 81,3 % až98,6 % 75,9 % až96,3 % 78,8 % až97,5 % 69,9 % až93,4 % 83,8 % až93,4 % CI = interval spoľahlivosti (confidence interval); N = celkový počet účastníkov v príslušnej populácii analýzy; n = počet účastníkov v každej kategórii. Priaznivý a nepriaznivý stav sú definované v pláne štatistickej analýzy pre upravenú populáciu so zámerom liečiť. Skúšanie TB-PRACTECAL Pretomanid bol hodnotený v otvorenom, multicentrickom, randomizovanom, kontrolovanom skúšaní fázy 2 – 3 zameranom na preukázanie rovnocennosti u pacientov s tuberkulózou rezistentnou na rifampicín. Vek pacientov v skúšaní sa pohyboval od 15 do 72 rokov. 40,4 % všetkých pacientov boli ženy. U 28 % všetkých pacientov bola diagnostikovaná HIV infekcia. Liečebná skupina BPaLM bola porovnaná so skupinou, ktorá dostávala štandardnú liečbu podľa WHO. Účastníci v skupine so štandardnou liečbou dostávali lokálne akceptované liečby aktualizované podľa usmernení WHO. Spočiatku štandardné liečebné režimy zahŕňali kratšie, štandardizované režimy (36 až 44 týždňov), ako aj dlhšie, individualizované režimy (72 až 80 týždňov). V rokoch 2017 až 2019 tieto režimy vo všeobecnosti zahŕňali injekčné liečivo druhej línie a kritériá na zaradenie bedachilínu boli prísne. Od roku 2019 účastníci dostávali výlučne perorálne verzie týchto režimov a väčšina režimov zahŕňala bedachilín. Primárnym výsledkom účinnosti bol nepriaznivý stav (kombinácia úmrtia, zlyhania liečby, prerušenia liečby, straty sledovania alebo recidívy tuberkulózy) 72 týždňov po randomizácii. V modifikovanej populácii s pôvodným liečebným zámerom s vylúčením prechodov medzi skupinami (modified intention-to-treat-excludes-switches population) malo nepriaznivý stav 56 zo 137 pacientov v skupine so štandardnou liečbou (40,9 %) a 16 zo 138 pacientov v skupine s BPaLM (11,7 %). Sekundárne výsledky účinnosti, riziko kombinovaného nepriaznivého výsledku po 24 a 108 týždňoch, boli vo všeobecnosti konzistentné s primárnym výsledkom. Medzi obmedzenia skúšania patrí otvorený dizajn, chýbajúce sledovanie po ukončení liečby a predčasné ukončenie z dôvodu účinnosti po neplánovanej priebežnej analýze. Tabuľka 4 uvádza primárne výsledky u pacientov randomizovaných do skupiny BPaLM alebo SoC počas fázy 2 alebo fázy 3 skúšania. Tabuľka 4: Výsledky primárnych výstupov v skúšaní TB-PRACTECAL Populácia mITT s vylúčením prechodov* Štandardná liečba(n = 137) n (%) BPaLM (n = 138) n (%) Žiadny nepriaznivý výsledok 81 (59,1 %) 121 (87,7 %) Nepriaznivý výsledok 56 (40,9 %) 16 (11,6 %) Nehodnotiteľné 0 (0 %) 1 (0,7 %) Príčiny nepriaznivého výsledku Úmrtia 5 (3,7 %) 0 (0 %) Predčasné ukončenia 50 (36,5 %) 11 (8,0 %) Strata sledovania po 72 týždňoch 1 (0,7 %) 4 (2,9 %) Recidíva 0 (0 %) 1 (0,7 %) * Populácia mITT s vylúčením prechodov: modifikovaná populácia s pôvodným liečebným zámerom s vylúčením pacientov v skupine so štandardnou liečbou, ktorí po 18. marci 2021, keď bol proces zaraďovania do skúšania zastavený, prešli do skupiny Practecal-1 (BPaLM). Použila sa ako primárna populácia pri vykazovaní výsledkov mITT. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pretomanidom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe multiliekovo rezistentnej tuberkulózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).