APRETUDE 30MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ04 Mechanismus účinku Kabotegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV. Farmakodynamické účinky Antivirová účinnost v buněčných kulturách Kabotegravir vykazoval antivirovou účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu HIV-1, přičemž průměrná koncentrace kabotegraviru nezbytná k redukci replikace viru o 50 % (EC50) dosahovala hodnoty 0,22 nmol v mononukleárních buňkách z periferní krve (Peripheral blood mononuclear cells, PBMC); 0,74 nmol v buňkách 293T a 0,57 nmol v buňkách MT-4.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ V buněčné kultuře byla u kabotegraviru prokázána antivirová účinnost u panelu 24 klinických izolátů HIV-1 (tři od každého z podtypů A, B, C, D, E, F a G ve skupině M a 3 ve skupině O), přičemž hodnoty EC50 se u HIV-1 pohybovaly v rozmezí 0,02 nmol až 1,06 nmol. Při použití kabotegraviru se hodnoty EC50 u tří klinických izolátů HIV-2 pohybovaly v rozmezí 0,10 nmol až 0,14 nmol. Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky Žádné léčivé přípravky s vlastní anti-HIV aktivitou neměly antagonistický účinek na antiretrovirovou účinnost kabotegraviru (in vitro hodnocení byla prováděna v kombinaci s rilpivirinem, lamivudinem, tenofovirem a emtricitabinem). Rezistence in vitro Izoláty divokého typu HIV-1 a účinnost proti rezistentním kmenům: Během 112denního pasážování kmene IIIB nebyly při aplikaci kabotegraviru pozorovány viry s více než 10násobným nárůstem hodnoty EC50. Po pasážování divokého typu HIV-1 (s polymorfismem T124A) za přítomnosti kabotegraviru se objevily následující mutace související s integrázou (IN): Q146L (násobná změna v rozmezí 1,3–4,6), S153Y (násobná změna v rozmezí 2,8–8,4) a I162M (násobná změna = 2,8). Jak je uvedeno výše, detekce T124A spočívá v selekci již existující minoritní varianty, která nevykazuje diferenciální citlivost na kabotegravir. Při pasážování divokého typu HIV-1 NL-432 za přítomnosti 6,4 nmol kabotegraviru nebyly k 56. dni selektovány žádné aminokyselinové substituce v oblasti integrázy. Mezi vícenásobnými mutacemi byla nejvyšší násobná změna pozorována u mutací obsahujících Q148K nebo Q148R. U mutace E138K/Q148H došlo k 0,92násobnému snížení citlivosti na kabotegravir, zatímco mutace E138K/Q148R vedla k 12násobnému snížení citlivosti a E138K/Q148K k 81násobnému snížení citlivosti na kabotegravir. Mutace G140C/Q148R a G140S/Q148R vedly k 22násobnému a 12násobnému snížení citlivosti na kabotegravir. Zatímco u mutace N155H nedošlo ke změně citlivosti na kabotegravir, mutace N155H/Q148R vedla k 61násobnému snížení citlivosti na kabotegravir. Mezi další vícenásobné mutace, které vedly k násobné změně (FC) mezi 5 a 10, patří: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) a E92Q/N155H (FC = 5,3). Rezistence in vivo HPTN 083 V primární analýze studie HPTN 083 došlo k 13 incidentním infekcím v rameni s kabotegravirem a k 39 incidentním infekcím v rameni s tenofovir-disoproxil-fumarátem (TDF) / emtricitabinem (FTC). V rameni s kabotegravirem se při podávání injekcí kabotegraviru jako preexpoziční profylaxe vyskytlo 5 případů incidentních infekcí, přičemž ve 4 případech dostali účastníci injekce včas a 1 účastníkovi byla podána jedna injekce mimo plánovaný harmonogram. K pěti incidentním infekcím došlo ≥ 6 měsíců po podání poslední dávky kabotegraviru jako preexpoziční profylaxe. Během úvodního perorálního podání došlo ke třem incidentním infekcím. Genotypizace a fenotypizace HIV byla provedena při první návštěvě, při níž byla zjištěna virová nálož HIV > 500 kopií/ml. Ze 13 případů incidentních infekcí v rameni s kabotegravirem byly u 4 účastníků zjištěny mutace spojené s rezistencí k INSTI. V rameni TDF/FTC se u 4 účastníků vyskytla rezistence k NRTI (z toho u 3 účastníků se vyskytla rezistence na více tříd léčiv), z toho u 3 byla zjištěna mutace M184V/I a u jednoho mutace K65R. U žádného z 5 účastníků, kteří byli infikováni po delším přerušení podávání kabotegraviru, nebyly zjištěny mutace spojené s rezistencí k INSTI. U jednoho z pěti účastníků, který měl virovou nálož HIV-1 RNA pouhých 770 kopií/ml, se nepodařilo zjistit genotyp ani fenotyp. U jednoho ze zbývajících 4 účastníků se nepodařilo provést fenotypizaci ve vztahu k integráze. Zbývající 3 účastníci si zachovali citlivost na všechny INSTI. Tři účastníci se nakazili během úvodní perorální fáze před podáním injekcí kabotegraviru. U jednoho účastníka s nedetekovatelnou hladinou kabotegraviru v plazmě se nevyskytly žádné mutace spojené s rezistencí k INSTI a byla zachována citlivost na všechny INSTI. U dvou účastníků s detekovatelnými koncentracemi kabotegraviru v plazmě se vyskytly mutace spojené s rezistencí k INSTI. U prvního účastníka se vyskytly mutace E138E/K, G140G/S, Q148R a E157Q spojené s rezistencí k INSTI. Nepodařilo seprovést fenotypizaci integrázy. U druhého účastníka se vyskytly mutace E138A a Q148R spojené s rezistencí vůči INSTI. Tento virus byl rezistentní ke kabotegraviru (násobná změna = 5,92), ale citlivý k dolutegraviru (násobná změna = 1,69). Pět účastníků se infikovalo virem HIV-1, přestože 4 účastníci dostávali injekci kabotegraviru včas a jeden účastník obdržel jednu injekci mimo plánovaný harmonogram. U dvou účastníků byla virová nálož příliš nízká na to, aby ji bylo možné analyzovat. U třetího účastníka se při první návštěvě, kdy byla zjištěna viremie (17. týden), nevyskytovala žádná mutace spojená s rezistencí k INSTI, ale o 112 a 117 dní později u něj byla zjištěna mutace R263K. Po 112 dnech se fenotyp stanovit nepodařilo, ale fenotyp stanovený po 117 dnech ukázal, že virus je citlivý jak ke kabotegraviru (násobná změna = 2,32), tak k dolutegraviru (násobná změna = 2,29). U čtvrtého účastníka se vyskytly mutace G140A a Q148R spojené s rezistencí k INSTI. Fenotypizace prokázala rezistenci ke kabotegraviru (násobná změna = 13), ale citlivost k dolutegraviru (násobná změna = 2,09). U pátého účastníka nebyly zjištěny žádné mutace spojené s rezistencí k INSTI. Kromě 13 incidentních infekcí byl jeden další účastník infikován HIV-1 již při zařazení do studie a v té době se u něj nevyskytovaly žádné mutace spojené s rezistencí k INSTI, ale o 60 dní později u něj byly zjištěny mutace E138K a Q148K spojené s rezistencí k INSTI. Fenotyp se nepodařilo stanovit. Po primární analýze bylo provedeno rozšířené retrospektivní virologické testování s cílem přesněji stanovit časové období, kdy k infekci HIV došlo. Na základě tohoto testování byla u jednoho ze 13 účastníků s incidentní infekcí, kterému byly injekce kabotegraviru podávány včas, infekce vyhodnocena jako prevalenční. HPTN 084 V primární analýze studie HPTN 084 byly zaznamenány 4 incidentní infekce v rameni s kabotegravirem a 36 incidentních infekcí v rameni s TDF/FTC. V rameni s kabotegravirem došlo ke 2 incidentním infekcím v době podávání injekcí; u jednoho účastníka byly 3 injekce kabotegraviru podány se zpožděním a oba účastníci nedodržovali harmonogram perorálního užívání kabotegraviru. Po poslední dávce perorálně podávaného kabotegraviru se vyskytly dvě incidentní infekce; oba účastníci nedodržovali harmonogram perorálního užívání kabotegraviru. K první návštěvě, při níž byl zjištěn pozitivní výsledek na HIV, došlo u jednoho účastníka přibližně 11 týdnů po zařazení do studie a u druhého účastníka 57 týdnů po zařazení do studie. Genotypizace HIV byla provedena při první návštěvě, při níž byla zjištěna virová nálož HIV > 500 kopií/ml (první návštěva s viremií). V rameni s kabotegravirem byly výsledky genotypizace HIV k dispozici u 3 ze 4 účastníků. Nebyly zjištěny žádné významné mutace spojené s rezistencí k INSTI. Ve skupině s TDF/FTC byly výsledky genotypizace HIV k dispozici u 33 z 36 incidentních infekcí. U jednoho účastníka se vyskytla významná mutace spojená s rezistencí k NRTI (M184V); u tohoto účastníka byla zjištěna také mutace K103N spojená s rezistencí k NNRTI. U devíti dalších účastníků se vyskytla rezistence k NNRTI (u 7 byla zjištěna mutace K103N samostatně nebo v kombinaci s E138A nebo P225H; u 1 mutace K101E samostatně; u 1 mutace E138K samostatně). Po primární analýze bylo provedeno rozšířené retrospektivní virologické testování s cílem přesněji stanovit časové období, kdy k infekci HIV-1 došlo. Na základě tohoto testování byla u jednoho ze 4 účastníků s incidentní infekcí HIV-1, kterým byl podáván kabotegravir, infekce vyhodnocena jako prevalenční. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost kabotegraviru jako preexpoziční profylaxe byla hodnocena ve dvou randomizovaných (1 : 1), dvojitě zaslepených, dvouramenných, kontrolovaných studiích prováděných na více pracovištích. Účinnost kabotegraviru byla porovnávána s každodenním perorálním podáváním kombinace tenofovir-disoproxil-fumarát (TDF) / emtricitabin (FTC). Účastníci randomizovaní k podávání kabotegraviru zahájili úvodním perorálním užíváním jedné 30mg tablety kabotegraviru a placeba denně po dobu až 5 týdnů, poté následovala intramuskulární injekce kabotegraviru (jedna 600mg injekce v 1. a 2. měsíci a poté každé 2 měsíce) a každodenně tableta placeba. U účastníků randomizovaných k podávání TDF/FTC byla studie zahájena perorálním podáváním TDF 300 mg/FTC 200 mg a placeba po dobu až 5 týdnů, poté následovalo perorální podávání TDF 300 mg/FTC 200 mg denně a intramuskulární injekce placeba (3 ml 20% lipidové injekční emulze v 1. a 2. měsíci a poté každé 2 měsíce). HPTN 083 V rámci studie non-inferiority HPTN 083 bylo v poměru 1 : 1 randomizováno 4 566 cisgender mužů a transgender žen, kteří/které mají sex s muži; účastníkům byl až do 153. týdne zaslepeně podáván buď kabotegravir (n = 2281), nebo TDF/FTC (n = 2285). Na začátku studie byl medián věku účastníků 26 let, 12 % tvořily transgender ženy, 72 % účastníků bylo jiné než bílé pleti, 67 % účastníků bylo mladších 30 let a < 1 % účastníků bylo starších 60 let. Primárním cílovým parametrem byla míra výskytu incidentních infekcí HIV u účastníků randomizovaných k perorálnímu podávání kabotegraviru a kabotegraviru v injekcích ve srovnání s perorálním podáváním kombinace TDF/FTC (s korekcí na předčasné vystoupení ze studie). Primární analýza prokázala superioritu kabotegraviru ve srovnání s TDF/FTC se 66% snížením rizika incidentní infekce HIV a poměrem rizik (95% CI) 0,34 (0,18; 0,62). Další testování ukázalo, že jedna z infekcí v rameni s kabotegravirem byla prevalenční, což znamenalo 69% snížení rizika incidentní infekce ve srovnání s TDF/FTC (viz tabulka 4). Tabulka 4 Primární cílový parametr účinnosti: Srovnání míry výskytu incidentní infekce HIV v randomizované fázi studie HPTN 083 (mITT, rozšířené retrospektivní virologické testování) Kabotegravir (n = 2 278) TDF/FTC (n = 2 281) P-hodnota superiority Osoboroky 3 211 3 193 Incidentní infekceHIV-1 (incidence na 100 osoboroků) 12 1 (0,37) 39 (1,22) Poměr rizik (95% CI) 0,31 (0,16; 0,58) p = 0,0003 1 Po primární analýze bylo provedeno rozšířené retrospektivní virologické testování s cílem přesněji stanovit časové období, kdy k infekci HIV došlo. Na základě tohoto testování byla jedna ze 13 incidentních infekcí v rameni s kabotegravirem vyhodnocena jako prevalenční. Původní poměr rizik (95% CI) z primární analýzy je 0,34 (0,18; 0,62). Zjištění ze všech analýz podskupin byla konzistentní s celkovým protektivním účinkem, přičemž u účastníků randomizovaných do skupiny s kabotegravirem byla pozorována nižší míra incidence infekce HIV-1 oproti účastníkům randomizovaným do skupiny s TDF/FTC (viz tabulka 5). Tabulka 5 Srovnání míry incidence infekce HIV-1 v rámci studie HPTN 083 dle podskupin (mITT, rozšířené retrospektivní virologické testování) Podskupina Kabotegravir incidence na 100 osobolet Kabotegravir osoboroky TDF/FTCincidence na 100 osobolet TDF/FTCosoboroky Poměr rizik (95% CI) Věk < 30 let 0,47 2 110 1,66 1 987 0,29 (0,15; 0,59) ≥ 30 let 0,18 1 101 0,50 1 206 0,39 (0,08; 1,84) Pohlaví MSM 0,35 2 836 1,14 2 803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56) Rasa (USA) Černá 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) Jiná než černá 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) Region USA 0,26 1 528 1,33 1 504 0,21 (0,07; 0,60) Latinská Amerika 0,49 1 020 1,09 1 011 0,47 (0,17; 1,35) Asie 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82) Afrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50) MSM = cisgender muži, kteří mají sex s muži TGW = transgender ženy, které mají sex s muži HPTN 084 V rámci studie HPTN 084 hodnotící superioritu bylo v poměru 1 : 1 randomizováno 3 224 cisgender žen, kterým byl až do 153. týdne zaslepeně podáván jako léčivý přípravek buď kabotegravir (n=1 614), nebo TDF/FTC (n=1 610). Na začátku studie byl medián věku účastnic 25 let, > 99 % účastnic bylo jiné než bílé pleti, > 99 % účastnic byly cisgender ženy a 49 % účastnic bylo ve věku < 25 let, přičemž maximální věk dosahoval 45 let. Primárním cílovým parametrem byla míra výskytu incidentních infekcí HIV u účastnic randomizovaných k perorálnímu podávání kabotegraviru a kabotegraviru v injekcích ve srovnání s perorálním podáváním kombinace TDF/FTC (s korekcí na předčasné vystoupení ze studie). Primární analýza prokázala superioritu kabotegraviru ve srovnání s TDF/FTC s 88% snížením rizika incidentní infekce HIV-1 a poměrem rizik (95% CI) 0,12 (0,05; 0,31). Další testování ukázalo, že jedna z infekcí v rameni s kabotegravirem byla prevalenční, což znamenalo 90% snížení rizika incidentní HIV-1 infekce ve srovnání s TDF/FTC (viz tabulka 6). Tabulka 6 Primární cílový parametr účinnosti v rámci studie HPTN 084: Srovnání míry výskytu incidentní infekce HIV v randomizované fázi studie (mITT, rozšířené retrospektivní virologické testování) Kabotegravir (n = 1 613) TDF/FTC (n = 1 610) P-hodnota superiority Osoboroky 1 960 1 946 Incidentní infekce HIV-1 (incidence na100 osoboroků) 3 1 (0,15) 36 (1,85) Poměr rizik (95% CI) 0,10 (0,04; 0,27) p < 0,0001 1 Po primární analýze bylo provedeno rozšířené retrospektivní virologické testování s cílem přesněji stanovit časové období, kdy k infekci HIV-1 došlo. Na základě tohoto testování byla u jednoho ze 4 účastníků s incidentní infekcí HIV-1, kterým byl podáván kabotegravir, infekce vyhodnocena jako prevalenční. Původní poměr rizik s korekcí na předčasné vystoupení ze studie (95% CI) z primární analýzy je 0,12 (0,05; 0,31). Zjištění z předem plánovaných analýz podskupin byla konzistentní s celkovým protektivním účinkem, přičemž u účastníků randomizovaných do skupiny s kabotegravirem byla pozorována nižší míra incidence infekce HIV-1 oproti účastníkům randomizovaným do skupiny s TDF/FTC (viz tabulka 7). Tabulka 7 Míra incidence infekce HIV-1 v rámci studie HPTN 084 dle podskupin (mITT, rozšířené retrospektivní virologické testování) Podskupina Kabotegravir incidence na 100 osobolet Kabotegravir osoboroky TDF/FTCincidence na 100 osobolet TDF/FTCosoboroky Poměr rizik (95% CI) Věk < 25 let 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46) ≥ 25 let 0,09 1 093 1,46 1 093 0,09 (0,02; 0,49) BMI < 30 0,22 1 385 1,88 1 435 0,12 (0,04; 0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93) Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tabletami přípravku Apretude jako prevence infekce HIV-1 u dětí mladších 12 let.