Apretude 30 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory integrázy, ATC kód: J05AJ04. Mechanizmus účinku Kabotegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Farmakodynamické účinky Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu vírusu HIV- 1 s hodnotami priemernej koncentrácie kabotegraviru potrebnej na zníženie replikácie vírusu o 50 percent (EC50) 0,22 nmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), 0,74 nmol/l v 293T bunkách a 0,57 nmol/l v MT-4 bunkách.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine 24 HIV-1 klinických izolátov (tri v každej skupine M podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a tri v skupine O), pričom hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 0,02 nmol/l do 1,06 nmol/l pre HIV-1. Hodnoty EC50 kabotegraviru proti trom HIV-2 klinickým izolátom boli v rozmedzí od 0,10 nmol/l do 0,14 nmol/l. Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivirotikami Žiadne lieky s inherentnou aktivitou proti HIV nepôsobili antagonisticky proti antiretrovírusovej aktivite kabotegraviru (hodnotenia v podmienkach in vitro sa uskutočnili v kombinácii s rilpivirínom, lamivudínom, tenofovirom a emtricitabínom). Rezistencia in vitro Izolácia z divokého typu vírusu HIV-1 a aktivita proti rezistentným kmeňom: Počas 112-dňového pasážovania kmeňa IIIB neboli pozorované vírusy, u ktorých bola hodnota EC50 kabotegraviru zvýšená > 10-násobne. Nasledujúce mutácie v integráze (IN) sa objavili po pasážovaní divokého typu vírusu HIV-1 (s polymorfizmom T124A) v prítomnosti kabotegraviru: Q146L (násobná zmena v rozmedzí 1,3 – 4,6), S153Y (násobná zmena v rozmedzí 2,8 – 8,4) a I162M (násobná zmena = 2,8). Ako je uvedené vyššie, detekcia T124A predstavuje selekciu už existujúceho minoritného variantu, ktorý nemá odlišnú citlivosť na kabotegravir. Pri pasážovaní kmeňa NL-432 divokého typu vírusu HIV-1 v prítomnosti kabotegraviru v koncentrácii 6,4 nmol/l neboli až do 56. dňa vyselektované žiadne substitúcie aminokyselín v oblasti kódujúcej integrázu. Spomedzi množstva mutantov bola najvyššia násobná zmena pozorovaná pri mutantoch obsahujúcich Q148K alebo Q148R. E138K/Q148H skončil s 0,92-násobným znížením citlivosti na kabotegravir, ale E138K/Q148R skončil s 12-násobným znížením citlivosti a E138K/Q148K skončil s 81-násobným znížením citlivosti na kabotegravir. G140C/Q148R a G140S/Q148R skončili s 22- a 12-násobným znížením citlivosti na kabotegravir, v rovnakom poradí. Zatiaľ čo N155H nezmenil citlivosť na kabotegravir, N155H/Q148R skončil so 61-násobným znížením citlivosti na kabotegravir. Ďalšie početné mutanty, ktoré skončili s násobnou zmenou medzi 5 a 10, sú: T66K/L74M (násobná zmena = 6,3), G140S/Q148K (násobná zmena = 5,6), G140S/Q148H (násobná zmena = 6,1) a E92Q/N155H (násobná zmena = 5,3). Rezistencia in vivo HPTN 083 V primárnej analýze štúdie HPTN 083 bolo 13 prípadov incidentnej infekcie v ramene s kabotegravirom a 39 prípadov incidentnej infekcie v ramene s tenofovir-dizoproxilfumarátom (TDF)/emtricitabínom (FTC). V ramene s kabotegravirom sa pri podávaní injekcií kabotegraviru ako PrEP vyskytlo 5 prípadov incidentnej infekcie, z ktorých 4 účastníci dostávali injekcie načas a 1 účastník mal podanú injekciu mimo schémy. Päť prípadov incidentnej infekcie sa vyskytlo ≥ 6 mesiacov po poslednej dávke kabotegraviru ako PrEP. Tri prípady incidentnej infekcie sa vyskytli počas úvodnej perorálnej liečby. Pri prvej návšteve, kde bola vírusová záťaž HIV > 500 kópií/ml, sa skúmala genotypizácia a fenotypizácia HIV. Z 13 prípadov incidentnej infekcie v ramene s kabotegravirom mali 4 účastníci mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. V ramene s TDF/FTC boli 4 účastníci s rezistenciou na NRTI (vrátane 3 účastníkov s viacnásobnou rezistenciou), z ktorých 3 boli s M184V/I a jeden s K65R. Žiadny z 5 účastníkov, ktorí boli infikovaní po dlhšom prerušení podávania kabotegraviru, nemal mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. Genotyp ani fenotyp sa nepodarilo zistiť u jedného z 5 účastníkov s iba 770 kópiami/ml HIV-1 RNA. Pre jedného zo zostávajúcich 4 účastníkov sa nepodarilo vytvoriť fenotypizáciu vo vzťahu k integráze. Zvyšní 3 účastníci si zachovali citlivosť na všetky INSTI. Traja účastníci sa nakazili počas fázy úvodnej perorálnej liečby pred podaním injekcií kabotegraviru. Jeden účastník s nedetegovateľnými hladinami kabotegraviru v plazme nemal žiadne mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI a bol citlivý na všetky INSTI. Dvaja účastníci s detegovateľnými koncentráciami kabotegraviru v plazme mali mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. Prvý účastník mal mutácie E138E/K, G140G/S, Q148R a E157Q, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Nepodarilo sa vytvoriť fenotypizáciu vo vzťahu k integráze. Druhý účastník mal mutácie E138A a Q148R, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Tento vírus bol rezistentný na kabotegravir (násobná zmena hodnoty = 5,92), ale citlivý na dolutegravir (násobná zmena = 1,69). Päť účastníkov sa nakazilo HIV-1 napriek tomu, že 4 účastníci mali podané injekcie kabotegraviru načas a jeden účastník mal jednu injekciu mimo schémy. Dvaja účastníci mali príliš nízku vírusovú záťaž na analýzu. Tretí účastník nemal mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI počas prvej viremickej návštevy (17. týždeň), ale R263K mal o 112 a 117 dní neskôr. Zatiaľ čo fenotyp sa nepodarilo stanoviť o 112 dní neskôr, fenotyp 117. dňa ukázal, že tento vírus je citlivý na kabotegravir (násobná zmena = 2,32) a dolutegravir (násobná zmena = 2,29). Štvrtý účastník mal mutácie G140A a Q148R, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Fenotyp preukázal rezistenciu na kabotegravir (násobná zmena = 13), ale citlivosť na dolutegravir (násobná zmena = 2,09). Piaty účastník nemal žiadne mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. Okrem 13 prípadov incidentnej infekcie bol ďalší účastník infikovaný HIV-1 pri zaradení do štúdie a v tom čase nemal žiadne mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI, o 60 dní neskôr však boli zistené mutácie E138K a Q148K, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Fenotyp sa nepodarilo stanoviť. Po primárnej analýze sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného z 13 účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorým boli podávané injekcie kabotegraviru načas, infekcia vyhodnotená ako prevalentná. HPTN 084 V primárnej analýze štúdie HPTN 084 boli 4 prípady incidentnej infekcie v ramene s kabotegravirom a 36 prípadov incidentnej infekcie v ramene s TDF/FTC. V ramene s kabotegravirom sa počas podávania injekcií vyskytli 2 prípady incidentnej infekcie; jeden účastník mal 3 oneskorené injekcie kabotegraviru a obaja nedodržali užívanie perorálneho kabotegraviru. Dva prípady incidentnej infekcie sa vyskytli po poslednej dávke perorálneho kabotegraviru; obaja účastníci nedodržali užívanie perorálneho kabotegraviru. Prvá návšteva, pri ktorej bol zistený HIV pozitívny výsledok, sa vyskytla približne 11 týždňov po zaradení do štúdie u jedného účastníka a 57 týždňov po zaradení do štúdie u ďalšieho. Pri prvej návšteve, kde bola vírusová záťaž HIV > 500 kópií/ml (prvá viremická návšteva), sa skúmala genotypizácia HIV. Výsledky genotypizácie HIV boli k dispozícii pre 3 zo 4 účastníkov v ramene s kabotegravirom. Nezistili sa žiadne významné mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. Výsledky genotypizácie HIV boli k dispozícii pre 33 z 36 prípadov incidentnej infekcie v skupine s TDF/FTC. Jeden účastník mal významnú mutáciu v súvislosti s rezistenciou na NRTI (M184V); tento účastník mal tiež rezistenciu na NNRTI s mutáciou K103N. Deväť ďalších účastníkov malo rezistenciu na NNRTI (7 mali K103N, samostatne alebo s E138A alebo P225H; 1 mal len K101E; 1 mal len E138K). Po primárnej analýze sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV-1 došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného zo 4 účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorí dostávali kabotegravir, infekcia vyhodnotená ako prevalentná. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť kabotegraviru na PrEP bola hodnotená v dvoch randomizovaných (1:1), dvojito zaslepených, multicentrických, kontrolovaných štúdiách s dvoma ramenami. Účinnosť kabotegraviru bola porovnaná s perorálne podávaným tenofovir-dizoproxilfumarátom (TDF)/emtricitabínom (FTC) v denných dávkach. Účastníci randomizovaní na používanie kabotegraviru začali s úvodnou perorálnou dávkou jednej 30 mg tablety kabotegraviru a placeba denne, počas maximálne 5 týždňov, s následnou intramuskulárnou (i.m.) injekciou kabotegraviru (jedna 600 mg injekcia v 1. a 2. mesiaci a potom každé 2 mesiace) a tabletou s placebom denne. Účastníci randomizovaní na používanie TDF/FTC začali s perorálnym TDF 300 mg/FTC 200 mg a placebom počas maximálne 5 týždňov, s následným perorálnym TDF 300 mg/FTC 200 mg denne a injekciou (i. m.) s placebom (3 ml, 20 % lipidová injekčná emulzia v 1. a 2. mesiaci a potom každé 2 mesiace). HPTN 083 V HPTN 083, v štúdii non-inferiority, bolo randomizovaných 4566 cisrodových mužov a transrodových žien, ktorí majú pohlavný styk s mužmi, v pomere 1:1 a dostávali buď kabotegravir (n=2281), alebo TDF/FTC (n=2285) ako lieky v zaslepenej časti štúdie do 153. týždňa. Na začiatku bol medián veku účastníkov 26 rokov, 12 % boli transrodové ženy, 72 % neboli belosi, 67 % malo < 30 rokov a < 1 % malo nad 60 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera výskytu incidentných infekcií HIV medzi účastníkmi randomizovanými na perorálne užívanie kabotegraviru a injekčne podávaného kabotegraviru v porovnaní s perorálne užívaným TDF/FTC (s korekciou na predčasné vystúpenie zo štúdie). Primárna analýza preukázala superioritu kabotegraviru v porovnaní s TDF/FTC so 66 % znížením rizika incidentnej infekcie HIV, pomer rizika (95 % IS) 0,34 (0,18; 0,62); ďalšie testovanie odhalilo, že jedna z infekcií na kabotegravire bola prevalentná a viedla k 69 % zníženiu rizika incidentnej infekcie v porovnaní s TDF/FTC (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4 Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti: porovnanie miery výskytu incidentných infekcií HIV počas randomizovanej fázy v HPTN 083 (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie) Kabotegravir (N=2278) TDF/FDC (N=2281) Superiórna p- hodnota Osoboroky 3211 3193 Incidentné infekcieHIV-1 (miera výskytu na 100 osoborokov) 12 1 (0,37) 39 (1,22) Pomer rizík (95 % IS) 0,31 (0,16; 0,58) p=0,0003 1Na základe primárnej analýzy sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného z 13 účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorí dostávali kabotegravir, infekcia vyhodnotená ako prevalentná. Pôvodný pomer rizík (95 % IS) z primárnej analýzy je 0,34 (0,18; 0,62). Zistenia z analýz všetkých podskupín boli v súlade s celkovým ochranným účinkom, pričom sa pozorovala nižšia miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 u účastníkov randomizovaných do skupiny s kabotegravirom v porovnaní s účastníkmi randomizovanými do skupiny s TDF/FTC (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5 Miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 podľa podskupiny v HPTN 083 (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie) Podskupina Výskyt na kabotegravire na 100osoborokov Kabotegra vir osoboroky Výskyt na TDF/FTC na 100 osoborokov TDF/FTCosoboroky HR (95% IS) Vek < 30 rokov 0,47 2110 1,66 1987 0,29 (0,15; 0,59) ≥ 30 rokov 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08; 1,84) Pohlavie MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56) Rasa (USA) Černošská 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) Iná ako černošská 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) Oblasť USA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07; 0,60) Latinská Amerika 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17; 1,35) Ázia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82) Afrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50) MSM= cisrodoví muži, ktorí majú sex s mužmi TGW = transrodové ženy, ktoré majú sex s mužmi HPTN 084 V HPTN 084, v štúdii superiority, bolo 3224 cisrodových žien randomizovaných v pomere 1:1 a dostávali buď kabotegravir (n = 1614), alebo TDF/FTC (n = 1610) ako zaslepený skúšaný liek až do 153. týždňa. Na začiatku bol medián veku účastníkov 25 rokov, > 99 % neboli belosi, > 99 % boli cisrodové ženy a 49 % malo < 25 rokov, s maximálnym vekom 45 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera výskytu incidentných infekcií HIV medzi účastníkmi randomizovanými na perorálny kabotegravir a injekcie kabotegraviru v porovnaní s perorálnym TDF/FTC (s korekciou na predčasné vystúpenie zo štúdie). Primárna analýza preukázala superioritu kabotegraviru v porovnaní s TDF/FTC s 88 % znížením rizika incidentnej infekcie HIV-1, pomer rizika (95 % IS) 0,12 (0,05; 0,31); ďalšie testovanie odhalilo, že jedna z infekcií na kabotegravire bola prevalentná, čo viedlo k 90 % zníženiu rizika incidentnej infekcie HIV-1 v porovnaní s TDF/FTC (pozri tabuľka 6). Tabuľka 6 Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti v HPTN 084: porovnanie miery výskytu incidentných infekcií HIV počas randomizovanej fázy (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie) Kabotegravir (N=1613) TDF/FTC (N=1610) Superiórna p- hodnota Osoboroky 1960 1946 Incidentné infekcie HIV-1 (miera výskytu na100 osoborokov) 3 1 (0,15) 36 (1,85) Pomer rizík (95 % IS) 0,10 (0,04; 0,27) p< 0,0001 1Na základe primárnej analýzy sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV-1 došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného zo 4 účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorí dostávali kabotegravir, infekcia vyhodnotená ako prevalentná. Pôvodný pomer rizík s korekciou na predčasné vystúpenie zo štúdie (95 % IS) z primárnej analýzy je 0,12 (0,05, 0,31). Zistenia z naplánovaných analýz podskupín boli v súlade s celkovým ochranným účinkom, pričom sa pozorovala nižšia miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 u účastníkov randomizovaných do skupiny s kabotegravirom v porovnaní s účastníkmi randomizovanými do skupiny s TDF/FTC (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7 Miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 podľa podskupiny v HPTN 084 (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie) Podskupina Výskyt na kabotegravire na100 osoborok ov Kabotegra vir osoboroky Výskyt na TDF/FTC na 100 osoborokov TDF/FTCosoboroky HR (95 % IS) Vek < 25 rokov 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03;0,46) ≥ 25 rokov 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02;0,49) BMI < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04;0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00;0,93) Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tabletami Apretude u detí mladších ako 12 rokov pri prevencii infekcie HIV-1.