RXULTI 0,25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód N05AX16 Mechanismus účinku Brexpiprazol je atypické antipsychotikum.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Jeho farmakologie je zřejmě zprostředkována modulací systému serotonin – dopamin; přípravek vykazuje současně parciálně agonistickou aktivitu na serotonergních 5-HT 1A a dopaminergních D 2 receptorech a antagonistickou aktivitu na serotonergních 5-HT 2A receptorech, přičemž afinita ke všem těmto receptorům je podobná, a to vysoká (Ki 0,1 nM až 0,5 nM). Brexpiprazol také jeví antagonistickou aktivitu na noradrenergních α 1B/2C receptorech s afinitou ve stejném subnanomolárním řádu Ki (Ki: 0,2 nM až 0,6 nM). Farmakodynamické účinky Vliv genetických variací na farmakodynamickou odpověď na brexpiprazol nebyl ověřován. Vliv na QT interval Účinky brexpiprazolu na interval QT byly sledovány u pacientů se schizofrenií nebo se schizoafektivní poruchou. V celkové analýze brexpiprazol neprodlužoval QT c interval v klinicky relevantní míře při podání v terapeutických a supraterapeutických dávkách (4 mg/den, n = 62 nebo 12 mg/den; n = 53) a nebyla zjištěna žádná korelace mezi koncentrací brexpiprazolu a prodloužením QT c . Analýzy jednotlivých podskupin z této studie naznačily, že je prodloužení QT c větší u žen než u mužů. Ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 4 mg/den činila maximální střední změna QT cI od zahájení studie (s korekcí podle placeba) 5,2 ms (90% CI: 1,5; 8,9) u mužů (n = 48) a 15,0 ms (90% CI: 7,7; 22,3) u žen (n = 14), a to 6 hodin po podání. Ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 12 mg/den činila maximální střední změna QT cI od zahájení studie (s korekcí podle placeba) 2,9 ms (90% CI: −1,2; 6,9) u mužů (n = 40) 12 hodin po podání a 10,4 ms (90% CI: 2,7; 18,2) u žen (n = 13) 24 hodin po podání. Vzhledem k menšímu počtu účastníků ženského pohlaví ve studii nelze z výsledků vyvozovat konečné závěry. Klinická účinnost Dospělí: Účinnost a bezpečnost brexpiprazolu v léčbě dospělých se schizofrenií byla hodnocena ve dvou nadnárodních a jedné regionální (japonské) klinické studii. Jednalo se o šestitýdenní, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie s fixní dávkou (studie 1 až 3). Totéž bylo ověřováno v nadnárodní šestitýdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s fixní dávkou a aktivním komparátorem (kvetiapin) (studie 4) a v nadnárodní placebem kontrolované udržovací studii v délce 52 týdnů (studie 5). Do studií bylo zapojeno 2 690 pacientů ve věku 18 let až 65 let. Ve studiích 1, 2 a 3 byl brexpiprazol titrován, jak je popsáno v bodu 4.2; 4 dny byl podáván 1 mg, poté 2 mg 5. den až 7. den. Osmý den byla dávka v některých terapeutických ramenech zvýšena na 4 mg. Krátkodobé studie Ve třech krátkodobých studiích s fixní dávkou (studie 1, 2 a 3) byli pacienti randomizováni k užívání brexpiprazolu v dávce 2 nebo 4 mg jednou denně nebo placeba. Ve studii 4 byla hodnocena účinnost, bezpečnost a snášenlivost brexpiprazolu ve flexibilní dávce 2 mg/den až 4 mg/den a 400 mg až 800 mg kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním (XR) k ověření senzitivity. V krátkodobých studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna (od zahájení léčby do šestého týdne) v celkovém skóre škály PANSS (positive and negative syndrome scale), což je vícebodový dotazník hodnotící pět různých faktorů a posuzující pozitivní a negativní symptomy, zmatené myšlenky, nekontrolované projevy nepřátelství/vzrušení a úzkost/depresi. Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo ve studiích 1, 2 a 4 skóre v sedmibodovém dotazníku CGI-S (clinical global impression of severity), kde je závažnost schizofrenie posuzována lékařem. Skóre CGI-S bylo využito také ve studiích 3 a 5 jako sekundární cílový parametr. Účinky brexpiprazolu byly také ověřovány u celé řady předem určených sekundárních cílových parametrů: specifické aspekty příznaků schizofrenie (skóre za jednotlivé sekce škály PANSS: pozitivní příznaky, negativní příznaky, excitace, faktory dle Mardera pozitivní a negativní, zmatené myšlenky, nekontrolované projevy nepřátelství/vzrušení a úzkost/deprese). Dále analýza odpovědi (kterou se rozumí 30% zlepšení v celkovém skóre PANSS oproti zahájení léčby a skóre 1 v dotazníku CGI-I (velmi výrazné zlepšení) nebo 2 (výrazné zlepšení)). Účinnost byla ve studii 1 prokázána pro obě dávky brexpiprazolu, 2 a 4 mg/den, ve studii 2 pouze pro brexpiprazol v dávce 4 mg/den a ve studii 3 pouze pro brexpiprazol v dávce 2 mg/den. Ve studii 4 s flexibilními dávkami zaznamenali v šestém týdnu pacienti léčení brexpiprazolem numericky vyšší zlepšení celkového skóre PANSS než pacienti s placebem, i když tento rozdíl v 6. týdnu nedosáhl statistické významnosti v primární analýze účinnosti (p = 0,0560; viz tabulka 2). V téže studii měl aktivní komparátor kvetiapin XR, (podávaný pouze k ověření senzitivity) výsledky odlišné od placeba. Tabulka 2: Výsledky primární účinnosti u šestitýdenní studie ověřující léčbu schizofrenie Klinická studie Léčebná skupina n Primární ukazatel účinnosti PANSS Průměrné skóre při zahájení léčby (SD) Průměrná LS změna od zahájení léčby (SE) Průměrný LS rozdíl a, b (95% CI) Hodnota p 1 Brexpiprazol 180 95,85 −20,73 −8,72 < 0,0001 (2 mg/den)* (13,75) (1,55) (−13,1; −4,37) Brexpiprazol 178 94,70 −19,65 −7,64 0,0006 (4 mg/den)* (12,06) (1,54) (−12,0; −3,30) Placebo 178 95,69 −12,01 -- -- (11,46) (1,60) 2 Brexpiprazol 179 96,30 −16,61 −3,08 0,1448 (2 mg/den) (12,91) (1,49) (−7,23; 1,07) Klinická studie Léčebná skupina n Primární ukazatel účinnosti PANSS Průměrné skóre při zahájení léčby (SD) Průměrná LS změna od zahájení léčby (SE) Průměrný LS rozdíl a, b (95% CI) Hodnota p Brexpiprazol(4 mg/den)* 181 94,99(12,38) −20,00(1,48) −6,47(−10,6; −2,35) 0,0022 Placebo 180 94,63(12,84) −13,53(1,52) -- -- 3 Brexpiprazol(2 mg/den)* 113 96,55(19,20) −14,95(2,00) −7,32(−13,04; −1,59) 0,0124 Brexpiprazol(4 mg/den) 109 96,39(15,73) −11,49(2,10) −3,86(−9,71; 2,00) 0,1959 Placebo 113 97,19(19,27) −7,63(2,11) -- -- 4 Brexpiprazol(2 mg/den až 4 mg/de n) 150 97,82(10,25) −19,99(1,51) −4,1(−8,2; 0,1) 0,0560 Placebo 159 98,38(10,30) −15,93(1,49) -- -- SD směrodatná odchylka SE směrodatná chyba Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců CI interval spolehlivosti * léčba statisticky významně lepší než placebo rozdíl (brexpiprazol minus placebo) od zahájení léčby do šestého týdne, vyjádřený jako změna průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců průměry nejmenších čtverců, 95% CI a hodnoty p u jednotlivých studií byly odvozeny z analýzy MMRM (model smíšených efektů u opakovaného měření; Mixed effect Model Repeat Measurement) takto: jako konstanty byly použity centrum, typ léčby, návštěva a vztah mezi návštěvou a léčebnou intervencí, kovariátami pak byly vstupní hodnoty a vztah mezi vstupní hodnotou a danou návštěvou. Byla použita nestrukturovaná matice odchylek a kovariancí. Primární statistická analýza byla provedena pomocí modelu MMRM s imputací náhodně chybějících údajů (Missing At Random, MAR). Výsledky analýzy citlivosti zajištěné vícečetnou imputací podle placeba (PMI) byly shodné s primární analýzou. Výsledky (hlavního) sekundárního ukazatele účinnosti a doplňkových cílových parametrů odpovídaly hodnotám primárního cílového parametru. Ve studii 1 se projevilo také statisticky významné vyšší zlepšení hodnoty CGI-S, hlavního sekundárního ukazatele účinnosti, u dávky 2 mg/den a 4 mg/den (a to v 6. týdnu) v porovnání s placebem. Vzhledem k dané posloupnosti testů lze vyšší zlepšení CGI-S u obou dávek (2 mg/den a 4 mg/den) akceptovat jako podpůrný důkaz pouze u studií 2, 3 a 4 (viz tabulka 3). Tabulka 3: Výsledky hlavních sekundárních ukazatelů účinnosti u šestitýdenních studií ověřující léčbu schizofrenie Klinic kástudie Léčebná skupina n Hlavní sekundární ukazatel účinnosti: CGI-S Průměrné skóre při zahájení léčby (SD) Průměrná LS změna od zahájení léčby (SE) Průměrný LS rozdíl a (95% CI) Hodnota p 1 Brexpiprazol(2 mg/den)* 181 4,90(0,64) −1,15(0,08) −0,33(−0,56; −0,10) 0,0056 Brexpiprazol(4 mg/den)* 178 4,81(0,64) −1,20(0,08) −0,38(−0,61; −0,15) 0,0012 Placebo 181 4,84(0,66) −0,82(0,09) -- -- 2 Brexpiprazol(2 mg/den) 180 4,96(0,65) −0,99(0,09) −0,19(−0,42; 0,05) 0,1269 Brexpiprazol(4 mg/den)* 183 4,85(0,64) −1,19(0,08) −0,38(−0,62; −0,15) 0,0015 Placebo 181 4,87(0,61) −0,81(0,09) -- -- 3 Brexpiprazol(2 mg/den)* 113 4,80(0,78) −0,84(0,11) −0,35(−0,67; −0,03) 0,0308 Brexpiprazol(4 mg/den) 109 4,71(0,75) −0,64(0,12) −0,16(−0,48; 0,17) 0,3461 Placebo 113 4,73(0,71) −0,48(0,12) -- -- 4 Brexpiprazol*(2 mg/denaž 4 mg/den) b 150 4,96(0,59) −1,21(0,08) −0,27(−0,49; −0,06) 0,0142 Placebo 159 4,94(0,57) −0,93(0,08) -- -- SD směrodatná odchylka SE směrodatná chyba Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců CI interval spolehlivosti * léčba statisticky významně lepší než placebo rozdíl (brexpiprazol minus placebo) od zahájení léčby do šestého týdne, vyjádřený jako změna průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců průměrná dávka 3,5 mg/den Studie ověřující dlouhodobost účinnosti Ve studii 5, což bylo dlouhodobé klinické hodnocení ověřující udržitelnost účinků brexpiprazolu sledováním doby, po níž je oddálen hrozící relaps schizofrenie, byli pacienti se schizofrenií reagující na léčbu brexpiprazolem v dávce 1 mg/den až 4 mg/den stabilizováni po dobu 12 týdnů až 36 týdnů a následně randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, takže buď pokračovali v užívání stabilizační dávky brexpiprazolu (n = 96), nebo dostávali placebo (n = 104), a to po dobu 52 týdnů nebo dokud nedošlo k relapsu. V primární analýze času do relapsu vykazovali pacienti užívající brexpiprazol podstatně delší dobu do relapsu než pacienti užívající placebo (p < 0,0001). V 52. týdnu skupina léčená brexpiprazolem zaznamenala četnost relapsu 13,5 %, což bylo o 71 % méně než skupina placebová (38,5 %). Během stabilizačního období zlepšoval brexpiprazol klinickou symptomatiku (podle posouzení škálami PANSS, CGI-S a CGI-I analýzou vzájemné korelace (ANCOVA) s nahrazením chybějících údajů poslední dostupnou hodnotou (LOCF)) a funkční stav pacientů (podle dotazníku GAF, stanoveno metodou ANCOVA LOCF). Tato zlepšení byla u pacientů užívajících brexpiprazol udržena během 52 týdnů dvojitě zaslepené udržovací fáze, zatímco u pacientů randomizovaných k užívání placeba došlo ke zhoršení ve skóre PANSS, CGI-S, CGI- a GAF (stanoveno metodou ANCOVA LOCF). Brexpiprazol zajistil lepší kompenzaci příznaků a funkci ve srovnání s placebem. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost brexpiprazolu při léčbě pediatrických pacientů se schizofrenií byla zkoumána v jednom 6týdenním, randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (klinické hodnocení 6) a v dlouhodobém, 24měsíčním otevřeném klinickém hodnocení. Krátkodobého klinického hodnocení se zúčastnilo 110 pacientů randomizovaných k podávání brexpiprazolu, 101 pacientů k podávání aripiprazolu pro zajištění citlivosti testu a 104 pacientů k podávání placeba s průměrným věkem 15 let. V krátkodobém klinickém hodnocení (klinické hodnocení 6) dostávali pacienti buď brexpiprazol v dávce 2 až 4 mg/den, aripiprazol v dávce 10 až 20 mg/den, nebo placebo. Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako průměrná změna celkového skóre na škále pozitivních a negativních příznaků (PANSS) od výchozího stavu do 6. týdne. Brexpiprazol v dávce 2 až 4 mg/den a aripiprazol vykazovaly ve srovnání s placebem statisticky významné zlepšení průměrné změny celkového skóre PANSS od výchozího stavu. Provedené analýzy z dlouhodobého klinického hodnocení s flexibilními dávkami brexpiprazolu 1 až 4 mg/den ukázaly udržení zlepšení příznaků podle celkového skóre PANSS od výchozího stavu do 24. měsíce. Tabulka 4: Výsledky primární účinnosti u šestitýdenní studie ověřující léčbu schizofrenie u pediatrických pacientů Klinická studie Léčebná skupina n Primární ukazatel účinnosti PANSS Průměrné skóre při zahájení léčby (SD) Průměrná LS změna od zahájení léčby (SE) Průměrný LS rozdíl a (95% CI) Hodnota p Brexpiprazol 101,06 -22,75 -5,33 6 (2 mg/den až 110 (14,87) (1,49) (-9,5; -1,10) 0,0136 4 mg/den)* Aripiprazol(10 mg/den až 101 101,03(13,08) -23,95(1,57) -6,53(-10,8; -2,21) 0,0032 20 mg/den) Placebo 103 b 102,17 -17,42 -- -- (16,30) (1,58) SD směrodatná odchylka SE směrodatná chyba Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců CI interval spolehlivosti * léčba statisticky významně lepší než placebo rozdíl (brexpiprazol minus placebo) od zahájení léčby do šestého týdne, vyjádřený jako změna průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců vzorek pro účinnost zahrnuje léčené účastníky, u nichž bylo provedeno výchozí a alespoň jedno další hodnocení účinnosti pro celkové skóre PANSS Kromě toho byla farmakokinetická/farmakodynamická analýza považována za podpůrnou pro srovnání údajů o klinické účinnosti mezi dospívajícími a dospělými se schizofrenií.