RXULTI 0,25 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX16 Mechanizmus účinku Brexpiprazol je nové atypické antipsychotikum.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Farmakologický účinok brexpiprazolu je pravdepodobne sprostredkovaný moduláciou sérotonínových a dopamínových systémov kombináciou čiastočného agonizmu na sérotonínových receptoroch 5-HT 1A a dopamínových receptoroch D 2 a antagonistického pôsobenia na sérotonínových receptoroch 5-HT 2A s podobnými vysokými afinitami ku všetkým týmto receptorom (hodnoty Ki: 0,1 nM až 0,5 nM). Brexpiprazol preukázal aj antagonistické pôsobenie na noradrenergných receptoroch α 1B/2C s afinitou v rovnakom subnanomolárnom rozsahu Ki (hodnoty Ki: 0,2 nM až 0,6 nM). Farmakodynamické účinky Vplyvy genetických variácií na farmakodynamickú odpoveď na brexpiprazol neboli skúmané. Účinky na QT inteval Účinky brexpiprazolu na QT interval boli skúmané u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou. V celkovej analýze brexpiprazol nepredlžoval QT c interval v klinicky významnom rozsahu po podaní terapeutickej ani supraterapeutickej dávky (4 mg/deň, n = 62 alebo 12 mg/deň, n = 53) a nebola pozorovaná žiadna súvislosť medzi koncentráciami brexpiprazolu a predĺžením QT c intervalu. Analýzy podskupín zamerané na QT c v rámci týchto skúšaní naznačili, že predĺženie QT c intervalu bolo vyššie u žien ako u mužov. V skupine s dávkou brexpiprazolu 4 mg/deň bola maximálna placebom upravená priemerná zmena východiskovej hodnoty QT cI intervalu 5,2 ms (90 % CI: 1,5; 8,9) u mužov (n = 48) a 15,0 ms (90 % CI: 7,7; 22,3) u žien (n = 14) 6 hodín po podaní dávky. V skupine s dávkou brexpiprazolu 12 mg/deň bola maximálna placebom upravená priemerná zmena východiskovej hodnoty QT cI intervalu 2,9 ms (90 % CI: −1,2, 6,9) u mužov (n = 40) 12 hodín po podaní dávky a 10,4 ms (90 % CI: 2,7, 18,2) u žien (n = 13) 24 hodín po podaní dávky. Nižší počet žien ako mužov prijatých do účasti na štúdii neumožňuje vyvodiť definitívne závery. Klinická účinnosť Dospelí: Účinnosť a bezpečnosť brexpiprazolu v liečbe schizofrénie u dospelých bola sledovaná v dvoch medzinárodných skúšaniach a jednom národnom skúšaní (Japonsko) – všetky tri boli 6-týždňové, randomizované, dvojito-zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšania s fixnou dávkou (skúšania 1 až 3), a v medzinárodnom, 6-týždňovom, randomizovanom, dvojito-zaslepenom, placebom kontrolovanom, klinickom skúšaní s aktívnou kontrolou (kvetiapín) s flexibilnou dávkou (skúšanie 4) a v jednom medzinárodnom, placebom kontrolovanom, 52-týždňovom skúšaní s udržiavacou dávkou (skúšanie 5). Skúšania zahŕňali 2 690 pacientov vo veku 18 rokov až 65 rokov. V skúšaniach 1, 2 a 3 bol brexpiprazol titrovaný podľa popisu v časti 4.2: 1 mg počas 4 dní a následne 2 mg v 5. až 7.deň. V 8. deň bola dávka v niektorých liečebných skupinách zvýšená na 4 mg. Krátkodobé skúšania V troch krátkodobých skúšaniach s fixnou dávkou (skúšanie 1, 2 a 3) boli účastníci randomizovaní na brexpiprazol v dávke 2 mg raz denne, 4 mg raz denne alebo placebo. Skúšanie 4 hodnotilo účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť brexpiprazolu v rozsahu flexibilnej dávky 2 mg/deň až 4 mg/deň a 400 mg až 800 mg kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním (XR) na overenie senzitivity. V krátkodobom skúšaní bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná zmena od začiatku po 6. týždeň v celkovom skóre na škále pozitívnych a negatívnych syndrómov (Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]), čo je viacbodový dotazník pozostávajúci z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, zmätených myšlienok, nekontrolovaných prejavov nepriateľstva/vzrušenia a úzkosti/depresie. Hlavný sekundárny cieľový ukazovateľ v skúšaní 1, 2 a 4 bola závažnosť schizofrénie hodnotená podľa Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), čo je sedembodový dotazník na hodnotenie závažnosti ochorenia lekárom. CGI-S bol využitý aj v skúšaniach 3 a 5 ako sekundárny ukazovateľ. Účinky brexpiprazolu boli hodnotené aj v rámci niekoľkých vopred špecifikovaných sekundárnych cieľových ukazovateľov: špecifické aspekty príznakov schizofrénie (skóre za jednotlivé sekcie škály PANSS: pozitívne príznaky, negatívne príznaky, excitácia, faktory podľa Mardera pozitívne a negatívne, zmätené myšlienky, nekontrolované prejavy nepriateľstva a vzrušenia a úzkosť/depresia) a analýza odpovede (ktorá sa chápe ako 30 % zlepšenie v celkovom skóre PANSS oproti začatiu liečby a skóre 1 v dotazníku CGI-I (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie)). Účinnosť bola preukázaná v skúšaní 1 pre obidve dávky brexpiprazolu 2 mg/deň a 4 mg/deň a zopakovaná v skúšaní 2 iba pre dávku brexpiprazolu 4 mg/deň a v skúšaní 3 iba pre dávku brexpiprazolu 2 mg/deň. V skúšaní 4 s flexibilnou dávkou v 6. týždni účastníci v skupine liečenej brexpiprazolom mali číselne vyššie zlepšenie celkového skóre PANSS ako účastníci v skupine s placebom, napriek tomu, že rozdiel v 6. týždni nedosiahol štatistickú významnosť v primárnej analýze účinnosti (p = 0,0560) (pozri tabuľku 2). V rovnakom skúšaní mala aktívna kontrola, kvetiapín XR, (podaný na overenie senzitivity) výsledky odlišné od placeba. Tabuľka 2: Výsledky primárnej účinnosti počas 6-týždňového skúšania v liečbe schizofrénie Skúšanie Liečebná skupina n Primárny ukazovateľ účinnosti: PANSS Priemerné východiskové skóre (SD) Priemerná zmena LS v porovnaní s východiskovouhodnotou (SE) Priemerný rozdiel LS a, b (95 % CI) p-hodnota 1 Brexpiprazol(2 mg/deň)* 180 95,85(13,75) −20,73(1,55) −8,72(−13,1, −4,37) < 0,0001 Brexpiprazol(4 mg/deň)* 178 94,70(12,06) −19,65(1,54) −7,64(−12,0, −3,30) 0,0006 Placebo 178 95,69(11,46) −12,01(1,60) -- -- 2 Brexpiprazol(2 mg/deň) 179 96,30(12,91) −16,61(1,49) −3,08(−7,23, 1,07) 0,1448 Brexpiprazol(4 mg/deň)* 181 94,99(12,38) −20,00(1,48) −6,47(−10,6, −2,35) 0,0022 Placebo 180 94,63(12,84) −13,53(1,52) -- -- 3 Brexpiprazol(2 mg/deň)* 113 96,55(19,20) −14,95(2,00) −7,32(−13,04, −1,59) 0,0124 Brexpiprazol(4 mg/deň) 109 96,39(15,73) −11,49(2,10) −3,86(−9,71, 2,00) 0,1959 Placebo 113 97,19(19,27) −7,63(2,11) -- -- 4 Brexpiprazol(2 mg/deň až 4 mg/de ň) 150 97,82(10,25) −19,99(1,51) −4,1(−8,2, 0,1) 0,0560 Placebo 159 98,38(10,30) −15,93(1,49) -- -- SD štandardná odchýlka SE štandardná chyba Priemer LS priemer metódou najmenších štvorcov CI interval spoľahlivosti * liečba štatisticky významne lepšia ako placebo rozdiel (brexpiprazol mínus placebo) od začatia liečby do šiesteho týždňa, vyjadrený ako zmena priemeru spočítaného metódou najmenších štvorcov Priemer LS, 95 % CI a p-hodnoty pri jednotlivých skúšaniach boli odvodené z analýzy modelov zmiešaných účinkov pre opakované merania (Mixed effect Model Repeat Measurement – MMRM) nasledovne: ako konštanty boli použité centrum, typ liečby, návšteva a vzťah medzi návštevou a liečebnou intervenciou, kovarianciami boli vstupné hodnoty a vzťah medzi vstupnou hodnotou a danou návštevou. Bola použitá neštrukturovaná matica odchýliek a kovariancií. Primárna štatistická analýza sa vykonala pomocou modelu MMRM s imputáciou náhodne chýbajúcich dát (Missing at Random – MAR). Výsledky analýzy citlivosti pomocou viacnásobnej imputácie podľa placeba (PMI) boli v súlade s primárnou analýzou. Výsledky (hlavného) sekundárneho cieľového ukazovateľa a ďalšie cieľové ukazovatele zodpovedali hodnotám primárneho ukazovateľa. V skúšaní 1 sa štatisticky významné vyššie zlepšenie CGI-S, hlavného sekundárneho cieľového ukazovateľa účinnosti, v 6. týždni preukázalo aj pri dávke 2 mg/deň a 4 mg/deň v porovnaní so skupinou na placebe. Vzhľadom na danú postupnosť testov sa vyššie zlepšenie CGI-S pri obidvoch dávkach 2 mg/deň aj 4 mg/deň môže akceptovať ako podporný dôkaz iba pre skúšania 2, 3 a 4 (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3: Výsledky hlavných sekundárnych ukazovateľov účinnosti počas 6 týždňového skúšania v liečbe schizofrénie Skúša nie Liečebná skupina n Hlavné meradlo sekundárnej účinnosti: CGI-S Priemerné východiskové skóre (SD) Priemerná zmena LS v porovnaní s východiskovouhodnotou (SE) Priemerný rozdiel LS a (95 % CI) p-hodnota 1 Brexpiprazol(2 mg/deň)* 181 4,90(0,64) −1,15(0,08) −0,33(−0,56, −0,10) 0,0056 Brexpiprazol(4 mg/deň)* 178 4,81(0,64) −1,20(0,08) −0,38(−0,61, −0,15) 0,0012 Placebo 181 4,84(0,66) −0,82(0,09) -- -- 2 Brexpiprazol(2 mg/deň) 180 4,96(0,65) −0,99(0,09) −0,19(−0,42, 0,05) 0,1269 Brexpiprazol(4 mg/deň)* 183 4,85(0,64) −1,19(0,08) −0,38(−0,62, −0,15) 0,0015 Placebo 181 4,87(0,61) −0,81(0,09) -- -- 3 Brexpiprazol(2 mg/deň)* 113 4,80(0,78) −0,84(0,11) −0,35(−0,67, −0,03) 0,0308 Brexpiprazol(4 mg/deň) 109 4,71(0,75) −0,64(0,12) −0,16(−0,48, 0,17) 0,3461 Placebo 113 4,73(0,71) −0,48(0,12) -- -- 4 Brexpiprazol*(2 mg/deň až 4 mg/deň)b 150 4,96(0,59) −1,21(0,08) −0,27(−0,49, −0,06) 0,0142 Placebo 159 4,94(0,57) −0,93(0,08) -- -- SD štandardná odchýlka SE štandardná chyba Priemer LS priemer metódou najmenších štvorcov CI interval spoľahlivosti * liečba štatisticky významne lepšia ako placebo rozdiel (brexpiprazol mínus placebo) od začatia liečby do šiesteho týždňa, vyjadrený ako zmena priemeru spočítaného metódou najmenších štvorcov priemerná dávka 3,5 mg/deň Skúšanie zachovania účinnosti V skúšaní 5, čo bolo dlhodobé klinické hodnotenie zachovania účinku brexpiprazolu sledovaním doby, počas ktorej je oddialený hroziaci relaps schozofrénie, boli pacienti so schizofréniou, ktorí reagovali na liečbu brexpiprazolom v dávke 1 mg/deň až 4 mg/deň, stabilizovaní počas 12 týždňov až 36 týždňov a následne randomizovaní spôsobom dvojitého zaslepenia tak, že buď pokračovali v liečbe stabilizačnou dávkou brexpiprazolu (n = 96) alebo užívali placebo (n = 104), a to počas 52 týždňov alebo až kým došlo k relapsu. V primárnej analýze času do nástupu relapsu sa u pacientov s brexpiprazolom preukázala výrazne dlhšia doba do relapsu v porovnaní s pacientmi na placebe (p < 0,0001). V 52. týždni brexpiprazol (13,5 %) znížil riziko nástupu relapsu o 71 % v porovnaní s placebom (38,5 %). Počas stabilizácie brexpiprazol zlepšil klinickú symptomatológiu (podľa hodnotenia PANSS, CGI-S a CGI-I [metódou analýzy kovariancie (Analysis of Covariance – ANCOVA) posledného preneseného pozorovania (Last Observation Carried Forward – LOCF)]) a funkčný stav pacientov (podľa hodnotenia dotazníkom Global Assessment of Functioning (GAF) [metódou ANCOVA LOCF]). Tieto zlepšenia sa zachovali počas 52-týždňovej, dvojito-zaslepenej, udržiavacej fázy u pacientov na brexpiprazole, pričom pacienti randomizovaní na placebo vykazovali zhoršenie skóre PANSS, CGI-S a CGI-I a skóre GAF [metódou ANCOVA LOCF]). Brexpiprazol zaistil lepšiu kompenzáciu príznakov a fungovania pacientov v porovnaní s placebom. Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť brexpiprazolu pri liečbe pediatrických pacientov so schizofréniou sa skúmala v jednom 6-týždňovom, randomizovanom, dvojito zaslepenom a placebom kontrolovanom skúšaní (skúšanie 6) a v dlhodobom, 24-mesačnom otvorenom skúšaní. Krátkodobé skúšanie zahŕňalo 110 pacientov randomizovaných na brexpiprazol, 101 pacientov na aripiprazol na účely citlivosti testu a 104 pacientov na placebo s priemerným vekom 15 rokov. V krátkodobom skúšaní (skúšanie 6) dostávali pacienti buď brexpiprazol 2 až 4 mg/deň, aripiprazol 10 až 20 mg/deň, alebo placebo. Primárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako priemerná zmena od východiskovej hodnoty do týždňa v celkovom skóre na škále pozitívnych a negatívnych syndrómov (PANSS). Brexpiprazol 2 až 4 mg/deň a aripiprazol preukázali štatisticky významné zlepšenia v porovnaní s placebom v priemernej zmene oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre PANSS. Dokončené analýzy z dlhodobého skúšania s flexibilnými dávkami brexpiprazolu 1 až 4 mg/deň ukázali pretrvávajúce zlepšenie príznakov od východiskovej hodnoty až do 24. mesiaca v celkovom skóre PANSS. Tabuľka 4: Výsledky primárnej účinnosti počas 6-týždňového skúšania v liečbe schizofrénie u pediatrických pacientov Skúšanie Liečebná skupina n Primárny ukazovateľ účinnosti: PANSS Priemerné východiskové skóre (SD) Priemerná zmena LS v porovnanís východiskovou hodnotou (SE) Priemerný rozdiel LS a (95 % IS) p-hodnota 6 Brexpiprazol(2 mg/deň až4 mg/deň)* 110 101,06(14,87) −22,75(1,49) −5,33(−9,55, −1,10) 0,0136 Aripiprazol (10 mg/deň až20 mg/deň) 101 101,03(13,08) −23,95(1,57) −6,53(−10,8, −2,21) 0,0032 Placebo 103 b 102,17(16,30) −17,42(1,58) -- -- SD smerodajná odchýlka SE štandardná chyba Priemer LS priemer metódou najmenších štvorcov IS interval spoľahlivosti * liečba štatisticky významne lepšia ako placebo rozdiel (brexpiprazol mínus placebo) od začatia liečby do šiesteho týždňa, vyjadrený ako zmena priemeru spočítaného metódou najmenších štvorcov Vzorka účinnosti zahŕňa liečených účastníkov, ktorí majú východiskovú hodnotu a aspoň 1 hodnotenie účinnosti po východiskovej hodnote pre celkové skóre PANSS. Okrem toho sa farmakokinetická/farmakodynamická analýza považuje za podpornú pre porovnanie údajov o klinickej účinnosti medzi dospievajúcimi a dospelými so schizofréniou.