Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Akebia Therapeutics, Inc.
ATC kód
B03XA08
Zdroj
OPENFDA_NDC
Farmakoterapeutická skupina: antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA08
Mechanismus účinku
Vadadustat je inhibitor prolylhydroxylázy hypoxií indukovatelného faktoru, který vede ke zvýšení buněčných hladin hypoxií indukovatelného faktoru, čímž stimuluje endogenní produkci erytropoetinu (EPO), zvyšuje mobilizaci železa a červených krvinek, což má za následek postupné zvyšování hladiny Hb (viz obrázky 1 a 2).
Elektrofyziologie srdce
Vadadustat nezpůsobil po dávce 600 mg a 1 200 mg u zdravých osob žádné klinicky významné prodloužení intervalu QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost vadadustatu podávaného jednou denně za účelem léčby anémie dospělým pacientům s CKD byly zkoumány ve srovnání s darbepoetinem alfa ve dvou globálních multicentrických, randomizovaných, aktivně kontrolovaných, non-inferiorních, otevřených studiích u DD pacientů.
Populace pacientů s DD-CKD pro podávání přípravku Vafseo byla ve věku 19 až 93 let, 55,9 % byli muži a podíl bělošských, hispánských, černošských (včetně Afroameričanů) a asijských pacientů byl 64,5 %, 38,5 %, 24,1 % a 4,5 %, v uvedeném pořadí.
V obou studiích byla potvrzena non-inferiorita vadadustatu vůči darbepoetinu alfa, pokud dolní hranice 95% CI pro rozdíl v odhadované průměrné změně průměrné hladiny Hb oproti výchozí hodnotě v obou léčebných skupinách byla větší než předem specifikované rozpětí non-inferiority -0,75 g/dl.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku Vafseo s počáteční dávkou 300 mg jednou denně nebo darbepoetinu alfa podávaného subkutánně nebo intravenózně podle informace na předpisu po dobu 52 týdnů za účelem hodnocení cílových parametrů účinnosti. Přípravek Vafseo byl titrován v navýšeních/sníženích po 150 mg až do 600 mg, aby bylo dosaženo cílové hodnoty hladiny Hb pacienta. Po 52 týdnech byla pacientům nadále podávána studijní léčba za účelem posouzení dlouhodobé bezpečnosti až do dosažení cílových parametrů významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular event, MACE). Primárním cílovým parametrem účinnosti pro každou studii byl rozdíl v průměrné změně hladiny Hb oproti výchozí hodnotě do období primárního hodnocení (24. týden až 36. týden). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti byl rozdíl v průměrné změně hladiny Hb od výchozí hodnoty do období sekundárního hodnocení (40. týden až 52. týden). Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byla doba do prvního MACE. MACE byla definována jako úmrtí z jakýchkoli příčin, nefatální infarkt myokardu (myocardial infarction, MI) a nefatální cévní mozková příhoda.
Léčba anémie
Dvě studie INNO2VATE 1 a INNO2VATE 2 byly provedeny u dospělých pacientů s DD-CKD
s výchozími hladinami Hb mezi 8,0 až 11,0 g/dl ve Spojených státech (USA) a 9,0 až 12,0 g/dl mimo USA. Studie INNO2VATE 1 zahrnovala pacienty s incidentní DD-CKD, kteří zahájili dialýzu do
16 týdnů od zahájení účasti ve studii a kteří předtím nebyli léčeni erytropoézu stimulujícími látkami (ESA), užívali ESA omezeně nebo byli na udržovací léčbě ESA. Do studie INNO2VATE 2 byli zařazeni pacienti na chronické udržovací dialýze po dobu delší než 12 týdnů, kteří přešli z předchozí léčby ESA. V obou studiích dosáhl přípravek Vafseo primárního cílového parametru hladiny Hb podle předem definovaného rozpětí noninferiority (0,75 g/dl). Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Průběh hladin Hb během léčby v jednotlivých studiích je uveden na obrázku 1 a na obrázku 2.
Tabulka 4: Studie INNO2VATE
Studie INNO2VATE 1
Studie INNO2VATE 2
Hb (g/dl)
PřípravekVafseo n = 181
Darbepoetin Alfan = 188
PřípravekVafseo n = 1 777
Darbepoetin Alfan = 1 777
Průměr výchozích hodnot(SD)
9,37 (1,07)
9,19 (1,14)
10,25 (0,85)
10,23 (0,83)
Průměr primárního cílovéhoparametru v 24. týdnu až36. týdnu (SD)
10,36 (1,13)
10,61 (0,94)
10,36 (1,01)
10,53 (0,96)
Změna upraveného průměru oproti výchozí hodnotě(LSM) [95 % CI]
1,26 [1,05; 1,48]
1,58 [1,37; 1,79]
0,19 [0,12; 0,25]
0,36 [0,29; 0,42]
Průměr sekundárního klíčového cílového parametru v 40. týdnu až 52. týdnu (SD)
10,51 (1,19)
10,55 (1,14)
10,40 (1,04)
10,58 (0,98)
Změna upraveného průměru oproti výchozí hodnotě(LSM) [95% CI]
1,42 [1,17; 1.68]
1,50 [1,23; 1,76]
0,23 [0,16; 0,29]
0,41 [0,34; 0,48]
CI: interval spolehlivosti (confidence interval); LSM: průměr počítaný metodou nejmenších čtverců
(least squares mean); SD: směrodatná odchylka (standard deviation)
Návštěva (týden)
Vadadustat
Darbepoetin alfa
Průměrná (+/-SD) změna hladiny hemoglobinu
(Hb, g/dl) od výchozí hodnoty
Obrázek 1: Průměrná (+/-SD) změna hladiny Hb (g/dl) od výchozí hodnoty s korekcí INNO2VATE 1
Návštěva (týden)
Vadadustat
Darbepoetin alfa
Průměrná (+/-SD) změna hladiny hemoglobinu (Hb, g/dl) od výchozí hodnoty
Obrázek 2: Průměrná (+/-SD) změna hladiny Hb (g/dl) od výchozí hodnoty s konverzí INNO2VATE 2
Výsledky týkající se kardiovaskulárního systému
Incidence významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE) byla hodnocena v rámci dlouhodobého hodnocení bezpečnosti ve dvou globálních studiích účinnosti u pacientů DD-CKD. Přípravek Vafseo splnil kombinovaný primární cílový parametr bezpečnosti definovaný jako non-inferiorita přípravku Vafseo vůči darbepoetinu alfa v době do výskytu MACE pro globální studovanou populaci (hranice 1,3 NI [HR (95% CI) byla 0,96
(0,83; 1,11)] (viz tabulka 5).
Tabulka 5: Analýza* kombinovaného 3-bodového MACE a jednotlivých kardiovaskulárních
cílových parametrů ve studiích INNO2VATE
Přípravek VafseoN = 1 947 n (%)
Darbepoetin alfa N = 1 955n (%)
Poměr rizik[95% CI]
Jakékoli významné nežádoucíkardiovaskulární příhody (MACE)
355 (18,2)
377 (19,3)
0,96[0,83; 1,11]
Úmrtnost z jakýchkoli příčin
253 (13,0)
253 (12,9)
Nefatální infarkt myokardu
76 (3,9)
87 (4,5)
Nefatální cévní mozková příhoda
26 (1,3)
37 (1,9)
*Analýzy MACE se uskutečnily u randomizovaných subjektů, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby.
CI: interval spolehlivosti; MACE: významné nežádoucí kardiovaskulární příhody.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Vafseo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu anémie spojené
s chronickými poruchami (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Kardiovaskulární riziko a riziko úmrtí
V kontrolovaných klinických hodnoceních bylo u pacientů s CKD závislých na dialýze (DD) léčených přípravkem Vafseo zaznamenáno podobné riziko úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody jako u darbepoetinu alfa (viz bod
5.1
).
Pacienti se známkami a příznaky závažných nežádoucích kardiovaskulárních účinků nebo cévní mozkové příhody mají být neprodleně vyšetřeni a léčeni v souladu se standardní péčí. Rozhodnutí o přerušení nebo ukončení léčby má být založeno na zvážení přínosu a rizika pro konkrétního pacienta.
Tromboembolické příhody
Ve dvou aktivně kontrolovaných klinických hodnoceních CKD byly u pacientů velmi často hlášeny tromboembolické příhody (viz bod
4.8
). Z tohoto důvodu mají být pacienti s existujícími rizikovými faktory tromboembolických příhod či tromboembolickými příhodami v anamnéze (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, cévní mozková příhoda) pečlivě sledováni.
Pacienti se známkami a příznaky tromboembolických příhod mají být neprodleně vyšetřeni a léčeni dle standardní praxe. Rozhodnutí, zda přerušit či ukončit léčbu, má být založeno na posouzení přínosu a rizika u každého pacienta.
Porucha funkce jater
Používání přípravku Vafseo se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha) (viz body
4.2
a
5.2
).
Hepatotoxicita
V souvislosti s podáváním přípravku Vafseo bylo hlášeno zvýšení hladin ALT, AST (s frekvencí časté) a/nebo bilirubinu (s frekvencí méně časté) (viz bod
4.8
). Hladiny ALT, AST a bilirubinu je třeba vyhodnotit před zahájením léčby přípravkem Vafseo, po zahájení léčby jednou měsíčně po dobu třech měsíců a dále dle klinické indikace (viz bod
4.2
).
Pokud je zvýšení hladin ALT nebo AST > 3x ULN spojené se zvýšením hladiny bilirubinu > 2x ULN, nebo pokud přetrvává ALT nebo AST > 3x ULN, podávání přípravku Vafseo je třeba ukončit (viz body
4.2
a
4.8
).
Zhoršení hypertenze
Podávání přípravku Vafseo u pacientů s CKD může být spojeno se zhoršením hypertenze (viz
bod 4.8). Krevní tlak má být monitorován před zahájením léčby a dále v pravidelných intervalech, přičemž frekvence sledování má být stanovena podle situace daného pacienta a místní klinické praxe. Pacienty je třeba poučit o důležitosti dodržování antihypertenzní léčby a monitorování krevního tlaku.
Křeče
U pacientů užívajících vadadustat byly často hlášeny křeče (viz bod
4.8
). Vadadustat se má používat
s opatrností u pacientů s křečemi, záchvaty nebo epilepsií v anamnéze nebo s onemocněním spojeným s predispozicí ke křečím, jako jsou infekce centrálního nervového systému (CNS). Rozhodnutí, zda přerušit nebo ukončit léčbu, má být založeno na posouzení přínosu a rizika u konkrétního pacienta.
Počáteční pokles hladiny Hb u pacientů, kteří přecházejí z ESA
Hladiny Hb mohou při přechodu pacientů z ESA na přípravek Vafseo zpočátku klesat, zejména
u pacientů, kteří užívali vysoké výchozí dávky ESA. Obecně platí, že čím vyšší je výchozí dávka ESA, tím výraznější je počáteční pokles hladin Hb, než dojde k postupnému návratu k výchozím hladinám Hb v 16. až 20. týdnu (průběh hladin Hb během léčby v jednotlivých studiích viz bod
5.1
). Během přechodné fáze je možno zvážit záchrannou léčbu ve formě transfuze RBC nebo léčby ESA, pokud hladina Hb klesne pod 9,0 g/dl nebo pokud je odpověď považována za nepřijatelnou. U pacientů, kterým jsou podávány transfuze RBC, se doporučuje pokračovat v léčbě přípravkem Vafseo i během období podávání transfuze. Během záchranné léčby ESA má být podávání přípravku Vafseo dočasně přerušeno a může opětovně započít, pokud jsou hladiny Hb ≥ 10 g/dl (viz bod
4.2
).
Neadekvátní odpověď na léčbu
Při neadekvátní odpovědi na léčbu vadadustatem je nutné se zaměřit na hledání příčinných faktorů. Součástí hodnocení má být i stanovení počtu retikulocytů. Pokud jsou vyloučeny typické příčiny nedostatečné odpovědi a pacient má retikulocytopenii, je nutné zvážit vyšetření kostní dřeně. Pokud se nepodaří zjistit řešitelnou příčinu neadekvátní odpovědi do 24 týdnů léčby, léčba přípravkem Vafseo má být ukončena.
Nesprávné užívání
Nesprávné užívání může vést k nadměrnému zvýšení objemu červených krvinek. To může být spojeno
s život ohrožujícími komplikacemi. Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
