SYNAGIS 100MG/1ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny, antivirové monoklonální protilátky, ATC kód: J06BD01 Palivizumab je humanizovaná IgG1K monoklonální protilátka cílená na epitop v místě A antigenu fuzového proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tato humanizovaná monoklonální protilátka se skládá z lidských (95 %) a z myších (5 %) sekvencí protilátek. Má silný neutralizující a fuzi inhibující účinek proti A i B subtypu RSV. Sérové koncentrace palivizumabu přibližně 30 µg/ml způsobí zhruba 99% snížení replikace RSV v plicích na modelu křečka bavlníkového. In vitro studie protivirové aktivity Protivirová aktivita palivizumabu byla hodnocena mikroneutralizačním testem, ve kterém byly zvyšující se koncentrace protilátek inkubovány s RSV před přidáním lidských epiteliálních buněk Hep-2. Po 4–5denní inkubaci byl RSV antigen měřen pomocí testu s enzymem vázaným na imunosorbent (ELISA). Neutralizační titr (50% efektivní koncentrace [EC50]) je vyjádřen jako koncentrace protilátek nutná ke snížení detekce RSV antigenu o 50 % ve srovnání s neléčenými virem infikovanými buňkami. Palivizumab vykázal medián hodnot EC50 0,65 µ g/ml (průměr [standardní odchylka] = 0,75 [0,53] µg/ml; n=69, rozmezí 0,07–2,89 µg/ml) proti klinickým izolátům RSV A a 0,28 µg/ml (průměr [standardní odchylka] = 0,35 [0,23] µg/ml; n=35, rozmezí 0,03–0,88 µg/ml) proti klinickým izolátům RSV B. Většina testovaných klinických RSV izolátů (n=96) byla shromážděna od subjektů ve Spojených státech amerických. Rezistence Palivizumab váže vysoce konzervovanou část extracelulární oblasti zralého RSV F proteinu, označovanou jako antigenní místo II nebo A antigenní místo, které obsahuje aminokyseliny 262 až 275. V analýze genotypu 126 klinických izolátů u 123 dětí, u kterých selhala imunoprofylaxe, bylo u všech RSV mutací, které vykazují rezistenci k palivizumabu (n=8), prokázáno, že obsahují změny aminokyselin v této části F proteinu. Nebyly prokázány žádné polymorfní nebo nepolymorfní změny sekvence mimo A antigenní místo na RSV F proteinu, které by dodaly RSV rezistenci k neutralizaci palivizumabem. Nejméně jedna ze substitucí spojená s rezistencí k palivizumabu, N262D, K272E/Q nebo S275F/L, byla identifikována v těchto 8 RSV klinických izolátech u subjektů, u kterých selhala imunoprofylaxe, což vedlo k 6,3% frekvenci kombinované mutace spojené s rezistencí. Přezkoumání klinických nálezů neodhalilo žádnou spojitost mezi změnami sekvence antigenního místa A a závažností RSV onemocnění mezi dětmi s imunoprofylaxí palivizumabem, u kterých se rozvinulo RSV onemocnění dolního dýchacího traktu. Analýza 254 klinických RSV izolátů shromážděných od subjektů bez imunoprofylaxe odhalila substituce spojené s rezistencí palivizumabu u 2 subjektů (1 s N262D a 1 s S275F), což vedlo k 0,79% frekvenci mutace spojené s rezistencí. Imunogenita Ve studii IMpact-RSV byl výskyt protilátek proti palivizumabu pozorován přibližně u 1 % pacientů v prvním cyklu léčby. Byl přechodný, s nízkými titry a ustoupil přesto, že bylo pokračováno v podávání (první a druhá sezóna). Ve druhé sezóně nebyly protilátky detekovatelné u 55 z 56 dětí (včetně 2 dětí s titry protilátek v první sezóně). Imunogenita nebyla ve studii u dětí s vrozenou srdeční vadou sledována. Protilátky k palivizumabu byly hodnoceny ve čtyřech následných studiích u 4 337 pacientů (v těchto studiích byly zahrnuty děti narozené v 35. týdnu gestace nebo dříve a ve věku měsíců či méně, nebo 24 měsíců či méně s bronchopulmonální dysplazií, případně s hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou) a byly pozorovány u 0 % – 1,5 % pacientů v různých časových obdobích studií. Nebyla pozorována příčinná souvislost mezi přítomností protilátek a výskytem nežádoucích účinků. Tvorba protilátek proti léčivu zřejmě tedy není klinicky významná. Studie s palivizumabem ve formě lyofilizátu V placebem kontrolované studii zaměřené na profylaxi onemocnění RSV (IMpact-RSV studie) u 1 502 vysoce rizikových dětí (1 002 dětí dostávalo přípravek Synagis a 500 dětí placebo) snížilo 5 měsíčních dávek 15 mg/kg palivizumabu incidenci hospitalizací pro RSV o 55 % (p = < 0,001). Frekvence hospitalizací u skupiny, která dostávala placebo byla 10,6 %. Z toho vyplývá, že absolutní snížení rizika činilo 5,8 %, to znamená, že při léčbě 17 pacientů je zabráněno jedné hospitalizaci. Závažnost onemocnění RSV u hospitalizovaných dětí, navzdory profylaxi palivizumabem, vyjádřená počtem dní strávených na JIP na 100 dětí a počtem dní na mechanické ventilaci na 100 dětí, nebyla ovlivněna. Do dvou oddělených studií hodnotících bezpečnost palivizumabu podávaného ve druhé sezóně RSV bylo zařazeno celkem 222 dětí. Poprvé dostávalo 103 dětí injekce palivizumabu v měsíčním intervalu a 119 dětí dostávalo palivizumab ve dvou po sobě následujících sezónách. Z hlediska imunogenity nebyl ani v jedné studii pozorován žádný rozdíl mezi jednotlivými skupinami. Jelikož však účinnost palivizumabu po jeho podání pacientům jako druhý cyklus léčby během následující sezóny RSV nebyla výslovně sledována ve studii prováděné za tímto účelem, platnost těchto údajů z hlediska účinnosti není známa. V otevřené prospektivní studii byla hodnocena farmakokinetika a imunogenita po podání 6 dávek palivizumabu během jedné sezóny RSV. Farmakokinetické údaje ukázaly, že adekvátní průměrnéhladiny palivizumabu bylo dosaženo u všech 14 dětí, u nichž byly k dispozici údaje o 30denních minimálních koncentracích v séru po šesté dávce (viz bod 5.2 ). U těchto 14 účastníků nebylo pozorováno žádné významné zvýšení titru protilátek proti palivizumabu. Po druhé dávce palivizumabu byly u jednoho dítěte pozorovány přechodně nízké hladiny protilátek proti palivizumabu, které poklesly na nedetekovatelnou hladinu po páté a sedmé dávce. V placebem kontrolované studii u 1 287 pacientů ve věku ≤ 24 měsíců s hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou (639 pacientů léčeno přípravkem Synagis a 648 pacientů dostávalo placebo) snížilo 5 dávek přípravku Synagis (15 mg/kg) podávaných v měsíčních intervalech výskyt hospitalizací pro infekci RSV o 45 % (p = 0,003) (studie u pacientů s vrozenou srdeční vadou). Ve skupinách byly rovnoměrně zastoupeny děti s cyanózou i bez cyanózy. Poměr hospitalizací byl ve skupině používající placebo 9,7 % a ve skupině s přípravkem Synagis 5,3 %. U sekundárních výsledných ukazatelů týkajících se účinnosti bylo prokázáno významné snížení ve skupině s přípravkem Synagis v porovnání s placebem, a to při sledování celkového počtu dní hospitalizace pro infekci RSV (snížení o 56 %, p = 0,003) a celkového počtu dní s RSV, kdy byla zvýšená potřeba oxygenoterapie (snížení o 73 %, p = 0,014) na 100 dětí. U mladších dětí s hemodynamicky významným kongenitálním onemocněním srdce, (congenital heart disease (HSCHD)), byla provedena retrospektivní observační studie, která porovnávala výskyt primárně závažných nežádoucích účinků, (primary serious adverse events (PSAEs)), definovaných jako infekce, arytmie a úmrtí, mezi skupinami dětí před provedením korektivní operace, rozdělenými dle věku a typu srdeční léze, kterým buď byl (1 009) nebo nebyl podán přípravek Synagis k profylaxi. Incidence arytmií a úmrtí jakožto PSAEs byly obdobné jak u dětí, kterým byla profylaxe podána, tak u dětí, kterým podána nebyla. Incidence infekcí jakožto PSAEs byla nižší u dětí, kterým byla profylaxe podána, v porovnání s těmi, jimž podána nebyla. Výsledky studie neprokázaly zvýšení rizika závažných infekcí, těžkých arytmií nebo úmrtí u dětí s HSCHD, jimž byl podán přípravek Synagis z důvodů profylaxe v porovnání s těmi, kterým profylaxe podána nebyla. Studie s palivizumabem ve formě injekčního roztoku Byly provedeny dvě klinické studie k přímému srovnání palivizumabu ve formě injekčního roztoku a lyofilizátu. V první studii dostávalo všech 153 předčasně narozených dětí obě formy v různém pořadí. Ve druhé studii dostávalo 211 předčasně narozených dětí nebo dětí s chronickým onemocněním plic injekční roztok palivizumabu a 202 lyofilizovaný palivizumab. Ve dvou dalších studiích byl injekční roztok palivizumabu použit jako aktivní kontrola (3 918 pediatrických pacientů) k vyhodnocení zkoumané monoklonální protilátky pro profylaxi závažného RSV onemocnění u předčasně narozených dětí nebo dětí s BPD nebo hemodynamicky významným srdečním onemocněním (CHD) (viz níže další podrobnosti ohledně těchto dvou studií). Celkový výskyt a schéma nežádoucích reakcí, ukončení podávání hodnoceného přípravku kvůli nežádoucím reakcím a počet úmrtí hlášených v těchto klinických studiích byly srovnatelné s údaji pozorovanými během klinických programů pro lyofilizovanou formu. Žádné úmrtí nebylo považováno za související s palivizumabem a žádné nové nežádoucí reakce nebyly během těchto studií identifikovány. Předčasně narozené děti a děti s chronickým plicním onemocněním z důvodu nezralosti (CLDP): tato studie, provedená ve 347 centrech v Severní Americe, Evropské unii a 10 dalších zemích, studovala pacienty ve věku ≤ 24 měsíců s CLDP a pacienty předčasně narozené (v gestačním věku ≤ 35 týdnů), kterým bylo při vstupu do studie 6 měsíců nebo méně. Pacienti s hemodynamicky významným srdečním onemocněním byli z náboru do této studie vyloučeni a byli studováni ve zvláštní studii. V této studii byli pacienti randomizováni k aplikaci 5 měsíčních injekcí injekčního roztoku palivizumabu v dávce 15 mg/kg (n=3 306) použitého jako aktivní kontrola zkoumané monoklonální protilátky (n=3 329). Pacienti byli sledováni z hlediska bezpečnosti a účinnosti po dobu 150 dnů. 98 % všech pacientů, kteří dostávali palivizumab, dokončilo studii a 97 % dostalo všech 5 injekcí. Hlavním sledovaným cílem byla incidence hospitalizace v důsledku infekce RSV. Hospitalizace nemocných s RSV se vyskytly u 62 z 3 306 (1,9 %) pacientů ve skupině palivizumabu. Výskyt hospitalizací nemocných s RSV pozorovaný u pacientů zahrnutých s diagnózou CLDP byl 28/723 (3,9 %) a u pacientů zahrnutých s diagnózou předčasného narození bez CLDP byl 34/2 583 (1,3 %). Studie 2 u dětí s CHD: tato studie, provedená ve 162 centrech v Severní Americe, Evropské unii a 4 dalších zemích během dvou RSV sezón, studovala pacienty ve věku ≤ 24 měsíců s hemodynamicky významným CHD. V této studii byli pacienti randomizováni k aplikaci 5 měsíčních injekcí injekčního roztoku palivizumabu v dávce 15 mg/kg (n=612) použitého jako aktivní kontrola zkoumané monoklonální protilátky (n=624). Pacienti byli rozděleni podle srdečního poškození (s cyanózou vs. ostatní) a byli sledováni z hlediska bezpečnosti a účinnosti po dobu 150 dnů. 97 % všech pacientů, kteří dostávali palivizumab, dokončilo studii a 95 % dostalo všech 5 injekcí. Hlavním sledovaným cílem bylo shrnutí nežádoucích reakcí a závažné nežádoucí reakce, a sekundárním sledovaným cílem byl výskyt hospitalizací nemocných s RSV. Incidence hospitalizací nemocných s RSV byl 16 z 612 (2,6 %) ve skupině palivizumabu.