Synagis 100 mg/1 ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny, antivírusové monoklonálne protilátky; ATC kód: J06BD01 Palivizumab je humanizovaná IgG1K monoklonálna protilátka cielená na epitop v mieste A antigénu fúzového proteínu respiračného syncyciálneho vírusu (RSV).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Táto humanizovaná monoklonálna protilátka sa skladá z ľudských (95 %) a z myších (5 %) sekvencií protilátok. Má silný neutralizačný a fúziu-inhibičný účinok proti A aj B subtypu RSV. Zistilo sa, že sérové koncentrácie palivizumabu približne 30 µg/ml spôsobia asi 99 % zníženie replikácie RSV v pľúcach na modeli potkana bavlníkového. Štúdie antivírusovej aktivity in vitro Antivírusová aktivita palivizumabu sa hodnotila mikroneutralizačnou skúškou, v ktorej boli protilátky so zvyšujúcimi sa koncentráciami inkubované s RSV pred pridaním ľudských epitelových buniek HEp-2. Po 4 až 5-dňovej inkubácii bol antigén RSV hodnotený metódou ELISA. Neutralizačný titer (50 % účinná koncentrácia [EC50]) je vyjadrený ako koncentrácia protilátok potrebná na zníženie detekcie antigénu RSV o 50% v porovnaní s infikovanými bunkami neupravenými vírusom. Palivizumab preukázal priemerné hodnoty EC 50 0,65 µ g/ml (priemer [štandardná smerodajná odchýlka] = 0,75 [0,53] µg/ml; n = 69, rozpätie 0,07 - 2,89 µg/ml) a 0,28 µg/ml (priemer [štandardná smerodajná odchýlka] = 0,35 [0,23] µg/ml; n = 35, rozpätie 0,03 až 0,88 µg/ml) proti klinickým izolátom RSV A resp. izolátom RSV B. Väčšina testovaných klinických izolátov RSV (n = 96) sa získala od jedincov z USA. Rezistencia Palivizumab sa viaže vysoko chránenou oblasťou na extracelulárnu oblasť zrelého RSV proteínu F, označovanú ako antigénne miesto II alebo antigénne miesto A, ktoré zahŕňa aminokyseliny 262 až 275. Genotypovou analýzou 126 klinických izolátov od 123 detí, u ktorých zlyhala imunoprofylaxia, sa ukázalo, že všetky mutácie RSV, ktoré vykazujú rezistenciu na palivizumab (n = 8), majú zmeny v aminokyselinách v tejto oblasti na proteíne F. U žiadnych známych polymorfných alebo nepolymorfných sekvenčných zmien mimo antigénneho väzbového miesta A na RSV proteíne F sa nepreukázalo, že by prispievali neutralizáciou k rezistencii RSV na palivizumab. U týchto 8 klinických RSV izolátov sa zistila aspoň jedna zo substitúcií N262D, K272E/Q alebo S275F/L, spojená s rezistenciou, ktorá viedla u týchto pacientov k 6,3 % frekvencii kombinovanej rezistencie spojenej s mutáciou. Prehľad klinických zistení nepreukázal súvislosť medzi zmenami sekvencie v antigénnom mieste A a závažnosťou ochorenia RSV u detí, ktoré dostávali imunoprofylakticky palivizumab a u ktorých sa vyvinulo RSV ochorenie dolných dýchacích ciest. Analýza 254 klinických RSV izolátov, získaných od jedincov, ktorí nedostávali imunoprofylaxiu, odhalila 2 substitúcie spojené s rezistenciou na palivizumab (1 s N262D a 1 s S275F), čo znamená 0,79 % frekvenciu mutácie spojenej s rezistenciou. Imunogenicita V štúdii IMpact-RSV sa pozoroval výskyt protilátok proti palivizumabu približne u 1 % pacientov v prvom cykle liečby. Bol prechodný, s nízkymi titrami a ustúpil aj pri pokračovaní podávania (prvá a druhá sezóna), v druhej sezóne neboli protilátky detekovateľné u 55 z 56 detí (vrátane 2 detí s titrami protilátok v prvej sezóne). Imunogenicita sa neskúmala v štúdii u detí s vrodeným srdcovým ochorením. Protilátky proti palivizumabu sa hodnotili v štyroch ďalších štúdiách u 4337 pacientov (v týchto štúdiách boli zahrnuté deti narodené v 35. týždni gravidity alebo skôr a vo veku 6 mesiacov alebo menej alebo deti vo veku 24 mesiacov a menej s bronchopulmonálnou dyspláziou alebo s hemodynamicky signifikantným vrodeným srdcovým ochorením) a boli pozorované u 0 % - 1,5 % pacientov v rôznych časových obdobiach štúdií. Nepozoroval sa žiadny vzťah medzi prítomnosťou protilátok a nežiaducimi účinkami. Protilátková odpoveď na liek (ADA, anti-drug antibody) nie je preto zrejme klinicky významná. Štúdie s palivizumabom v lyofilizovanej forme V placebom kontrolovanej štúdii IMpact-RSV zameranej na profylaxiu ochorenia RSV u 1502 detí s vysokým rizikom (1002 detí dostávalo Synagis a 500 detí placebo) znížilo 5 mesačných dávok palivizumabu 15 mg/kg incidenciu hospitalizácií pre RSV o 55 % (p = < 0,001). Frekvencia hospitalizácií u skupiny, ktorá dostávala placebo, bola 10,6 %. Z toho vyplýva, že absolútne zníženie rizika je 5,8 %, t. j. pri liečbe 17 pacientov sa zabránilo 1 hospitalizácii. Závažnosť ochorenia RSV u hospitalizovaných detí, vyjadrená počtom dní strávených na JIS na 100 detí a počtom dní na mechanickej ventilácii na 100 detí, nebola napriek profylaxii palivizumabom ovplyvnená. Celkom 222 detí bolo zaradených do dvoch samostatných štúdií, hodnotiacich bezpečnosť palivizumabu, podávaného v druhej sezóne RSV. 103 detí dostávalo injekciu palivizumabu v mesačných intervaloch v prvom cykle liečby a 119 detí dostávalo palivizumab v dvoch po sebe nasledujúcich sezónach. Z hľadiska imunogenicity sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny rozdiel medzi skupinami. Význam týchto údajov z hľadiska účinnosti nie je známy, pretože účinnosť palivizumabu po podávaní pacientom v druhom cykle liečby v nasledujúcej sezóne RSV sa formálne nesledovala v štúdii, vykonávanej s takýmto cieľom. V otvorenej prospektívnej štúdii bola hodnotená farmakokinetika a imunogenita po podaní 6 dávok palivizumabu v rámci jednej RSV sezóny. Farmakokinetické údaje naznačovali, že u všetkých 14 detí, pre ktoré boli dostupné údaje o 30 dňových najnižších sérových koncentráciách po podaní šiestej dávky, boli dosiahnuté primerané priemerné hladiny palivizumabu (pozri časť 5.2 ). U týchto 14 detí sa nepozorovali žiadne významné zvýšenia titra protilátok proti palivizumabu. U jedného dieťaťa boli po druhej dávke palivizumabu pozorované prechodné nízke hladiny antipalivizumabových protilátok, ktoré po piatej a siedmej dávke klesli na nedetekovateľnú úroveň. V placebom kontrolovanej štúdii u 1287 pacientov vo veku ≤ 24 mesiacov s hemodynamicky signifikantným vrodeným srdcovým ochorením (639 detí dostávalo Synagis a 648 detí placebo), 5 mesačných dávok Synagisu 15 mg/kg znížilo incidenciu hospitalizácií pre infekciu RSV o 45 % (p = 0,003) (štúdia u pacientov s vrodeným srdcovým ochorením). V skupinách boli rovnomerne zastúpení pacienti s cyanózou a bez cyanózy. Výskyt RSV hospitalizácií bol 9,7 % v skupine, ktorej sa podávalo placebo a 5,3 % v skupine, ktorej sa podával Synagis. Sekundárne koncové ukazovatele, týkajúce sa účinnosti, preukázali v skupine, ktorej sa podával Synagis v porovnaní so skupinou, ktorej sa podávalo placebo, signifikantné zníženie celkového počtu dní hospitalizácie pre infekciu RSV (zníženie o 56 %, p = 0,003) a celkového počtu dní s RSV, kedy bola zvýšená potreba suplementácie kyslíkom (zníženie o 73 %, p = 0,014) na 100 detí. U malých detí s hemodynamicky signifikantnými vrodenými ochoreniami srdca (HSCHD) sa vykonala retrospektívna observačná štúdia, v ktorej sa výskyt primárnych závažných nežiaducich udalostí (primary serious adverse events – PSAEs: infekcia, arytmia a úmrtie) u detí, ktoré dostávali profylaktickú liečbu Synagisom (1009) a u detí, ktoré liečbu nedostávali (1009) porovnával podľa veku, druhu kardiálnej lézie a predchádzajúcej chirurgickej korekcie. Výskyt primárnych závažných nežiaducich udalostí - arytmie a úmrtia bol u detí s profylaxiou a bez profylaxie podobný. Výskyt primárnych závažných nežiaducich udalostí definovaných ako infekcia bol u detí dostávajúcich profylaxiu nižší ako u detí, ktoré profylaxiu nedostávali. Výsledky štúdie nepoukazujú na žiadne zvýšené riziko závažnej infekcie, závažnej arytmie ani úmrtia u detí s HSCHD súvisiace s profylaktickou liečbou Synagisom v porovnaní s deťmi, ktoré profylaktickú liečbu nedostávali. Štúdie s palivizumabom vo forme roztoku Vykonali sa dve klinické štúdie na priame porovnanie palivizumabu vo forme roztoku a v lyofilizovanej forme. V prvej štúdii dostávalo všetkých 153 predčasne narodených detí obe formy v rôznom poradí. V druhej štúdii dostávalo 211 a 202 predčasne narodených detí alebo detí s chronickým pľúcnym ochorením kvapalný resp. lyofilizovaný palivizumab. V dvoch ďalších štúdiách sa kvapalný palivizumab použil ako aktívna kontrola (3918 pediatrických pacientov) na vyhodnotenie skúmanej monoklonálnej protilátky na prevenciu závažného ochorenia RSV u predčasne narodených detí alebo detí s bronchopulmonálnou dyspláziou (BPD) alebo hemodynamicky signifikantným CHD (pozri nižšie ďalšie podrobnosti o týchto dvoch štúdiách). Celkový výskyt a charakteristika nežiaducich udalostí, prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich udalostí a počet úmrtí hlásených v týchto klinických štúdiách boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v priebehu programov klinického vývoja lyofilizovanej formy. V týchto štúdiách sa žiadne úmrtie nepovažovalo za súvisiace s palivizumabom a nezistili sa žiadne nové nežiaduce reakcie. Predčasne narodené deti a deti s chronickým pľúcnym ochorením z dôvodu predčasného narodenia (CLDP): táto štúdia sa vykonala v 347 centrách v Severnej Amerike, Európskej únii a v 10 ďalších krajinách a študovala pacientov s CLDP vo veku 24 mesiacov alebo menej a pacientov narodených predčasne (v 35. týždni gravidity alebo skôr), ktorí vstúpili do štúdie vo veku 6 mesiacov alebo menej. Pacienti s hemodynamicky signifikantným vrodeným srdcovým ochorením boli z náboru do tejto štúdie vylúčení a boli študovaní v zvláštnej štúdii. V tejto štúdii boli pacienti randomizovaní do skupiny s 5 mesačnými injekciami kvapalného palivizumabu v dávke 15 mg/kg (N = 3306), použitého ako aktívna kontrola skúmanej monoklonálnej protilátky (N = 3329). Pacienti boli sledovaní z hľadiska bezpečnosti a účinnosti po dobu 150 dní. 98 % všetkých pacientov, ktorí dostávali palivizumab, dokončilo štúdiu a 97 % dostalo všetkých 5 injekcií. Primárnym sledovaným cieľom bol výskyt hospitalizácie z dôvodu RSV. Hospitalizácie pre infekciu RSV sa vyskytli u 62 z 3306 (1,9 %) pacientov v skupine s palivizumabom. Výskyt hospitalizácií pre infekciu RSV pozorovaný u pacientov s diagnózou CLDP bol 28/723 (3,9 %) a u pacientov s diagnózou predčasného narodenia bez CLDP bol 34/2583 (1,3 %). Štúdia 2 u detí s CHD: táto štúdia sa vykonala v 162 centrách v Severnej Amerike, Európskej únii a 4 ďalších krajinách počas dvoch sezón RSV a študovala pacientov vo veku 24 mesiacov alebo menej s hemodynamicky signifikantným CHD. V tejto štúdii boli pacienti randomizovaní do skupiny s 5 mesačnými injekciami kvapalného palivizumabu v dávke 15 mg/kg (N = 612), použitého ako aktívna kontrola skúmanej monoklonálnej protilátky (N = 624). Pacienti boli rozdelení podľa srdcovej poruchy (cyanotické vs. ostatné) a boli sledovaní z hľadiska bezpečnosti a účinnosti po dobu 150 dní. 98 % všetkých pacientov, ktorí dostávali palivizumab, dokončilo štúdiu a 95 % dostalo všetkých 5 injekcií. Primárnym sledovaným cieľom bolo zhrnutie nežiaducich udalostí a závažných nežiaducich udalostí a sekundárnym sledovaným cieľom výskyt hospitalizácií pre infekciu RSV. Výskyt hospitalizácií pre infekciu RSV bol 16 z 612 (2,6 %) v skupine s palivizumabom.