MICAFUNGIN ACCORD 100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou aplikaci.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: J02AX05 Mechanismus účinku Mikafungin nekompetitivně inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukanu, který je hlavní složkou mykotické buněčné stěny. 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců. Mikafungin vykazuje fungicidní účinky proti většině organismů rodu Candida a významně inhibuje aktivně rostoucí hyfy rodu Aspergillus. Farmakokoinetický/farmakodynamický vztah Na zvířecích modelech kandidózy byla pozorována korelace mezi expozicí mikafunginu dělenou MIC (AUC/MIC) a účinností, definovaná jako požadovaný poměr k prevenci progresivního růstu mykotických organismů. Pro C. albicans a C. glabrata byl v těchto modelech požadován poměr ~2400 resp. ~1300. Tyto poměry jsou dosažitelné v doporučených terapeutických dávkách mikafunginu pro běžné rozložení divokých typů Candida spp. Mechanismus rezistence Jako u všech antimikrobiálních látek byly zaznamenány případy snížené citlivosti a rezistence a zkříženou rezistenci s jinými echinokandiny nelze vyloučit. Snížená citlivost na echinokandiny byla spojována s mutacemi kódování genů Fks1 a Fks2 pro hlavní podjednotku glukan-syntázy. Hraniční hodnoty testování citlivosti European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) mikafunginu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Informace z klinických studií Kandidemie a invazivní kandidóza: Mikafungin (100 mg/den nebo 2 mg/kg/den) byl stejně účinný a lépe tolerovaný než lipozomální amfotericin B (3 mg/kg) jako léčba první volby pro kandidemii a invazivní kandidózu v randomizované dvojitě zaslepené mezinárodní studii non-inferiority. Mikafungin a lipozomální amfotericin B byly podávány po medián doby trvání 15 dnů (rozmezí od 4 do 42 dnů u dospělých a 12 až 42 dnů u dětí a dospívajících). Non-inferiorita byla prokázána u dospělých pacientů a podobné nálezy byly prokázány pro pediatrické subpopulace (včetně novorozenců a předčasně narozených dětí). Nálezy účinnosti byly konzistentní nezávisle na vyvolávajícím druhu kandidy, primárním místě infekce a stavu neutropenie (viz tabulka). Mikafungin ukázal menší průměrný maximální pokles glomerulární filtrace stanovené během léčby (p<0,001) a nižší incidenci reakcí souvisejících s infuzí (p=0,001) než lipozomální amfotericin B. Celková úspěšnost léčby v souboru per protocol, studie invazivní kandidózy Mikafungin Lipozomální amfotericin B Rozdíl v % [95% CI] N n (%) N n (%) Dospělí pacienti Celková úspěšnost léčby 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0.1 [-5,9; 6,1] † Celková úspěšnost léčby podle stavu neutropenie Výchozí stav s neutropenií 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡ Výchozí stav bez neutropenie 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pediatričtí pacienti Celková úspěšnost léčby 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3; 11,9] § Děti do 2 let 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Předčasně narozené děti 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Novorozenci (0 dnů až < 4 týdny) 7 7 (100) 5 4 (80) Děti a dospívající od 2 do 15 let 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dospělí a děti v kombinaci, celková úspěšnost léčby dle druhu kandid Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Non-albicans spp. ¶: všechny druhy 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Úspěšnost mikafunginu mínus úspěšnost lipozomálního amfotericinu B a oboustranný 95% interval spolehlivosti pro rozdíl v celkové míře úspěšnosti na základě normální aproximace na velkém vzorku. ‡ Upraveno podle stavu neutropenie; primární cílový parametr. § U pediatrické populace nebylo možné vzhledem k její velikosti provést testy non-inferiority. ¶ Klinická účinnost byla také sledována (< 5 pacientů) u následujících druhů kandid: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis. Ezofageální kandidóza: V randomizované, dvojitě zaslepené studii porovnávající mikafungin s flukonazolem při léčbě první volby ezofageální kandidózy dostalo 518 pacientů nejméně jednu dávku studovaného léku. Medián doby trvání léčby činil u obou skupin 14 dní a medián průměrné denní dávky činil 150 mg u mikafunginu (n = 260) a 200 mg u flukonazolu (n = 258). Endoskopický stupeň 0 (endoskopické vyléčení) na konci léčby byl pozorován u 87,7 % (228/260) a 88,0 % (227/258) pacientů ve skupině s mikafunginem, resp. flukonazolem (95% interval spolehlivosti pro rozdíl: [-5,9 %; 5,3 %]). Dolní mez intervalu spolehlivosti 95% byla nad předdefinovanou hranicí noninferiority - 10 %, což prokázalo non-inferioritu. Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v léčených skupinách obdobné. Profylaxe: Mikafungin byl účinnější než flukonazol v prevenci invazivní mykotické infekce u populace pacientů s vysokým rizikem rozvoje systémové mykotické infekce (pacienti podstupující transplantaci hematopoetických kmenových buněk [HSCT] v randomizované dvojitě zaslepené multicentrické studii). Úspěšnost léčby byla definována jako absence prokázané, pravděpodobné nebo suspektní systémové mykotické infekce do skončení léčby a absence prokázané nebo pravděpodobné systémové mykotické infekce do konce studie. Většina pacientů (97 %, n = 882) měla ve výchozím stavu neutropenii (< 200 neutrofilů/μl). Medián trvání neutropenie byl 13 dnů. Fixní denní dávka byla 50 mg (1,0 mg/kg) pro mikafungin a 400 mg (8 mg/kg) pro flukonazol. Průměrná doba léčby byla 19 dnů u mikafunginu a 18 dnů u flukonazolu u dospělé populace (n = 798) a 23 dnů pro obě léčené skupiny pediatrické populace (n = 84). Úspěšnost léčby byla statisticky významně vyšší u mikafunginu než u flukonazolu (1,6 % vs 2,4 % vzplanutí infekcí). Vzplanutí infekce způsobené rodem Aspergillus bylo pozorováno u 1 vs 7 pacientů a prokázané nebo pravděpodobné vzplanutí kandidové infekce bylo pozorováno u 4 vs 2 pacientů ve skupinách s mikafunginem resp. flukonazolem. Další vzplanutí infekce byla způsobena rody Fusarium (1 resp. 2 pacienti) a Zygomycetes (1 resp. 0 pacientů). Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v léčených skupinách obdobné.