VITRAKVI 100MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX12 Mechanismus účinku Larotrektinib je adenosintrifosfát (ATP) kompetitivní a selektivní inhibitor kinázy tropomyozinových receptorů (TRK) záměrně připravený tak, aby nedocházelo k jeho aktivitě s necílenými (off-target) kinázami.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 (v uvedeném pořadí). V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty IC 50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu, nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK. In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku nádoru způsobeného pozitivní fúzí TRK. Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK. Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu zahrnují G623R, G696A a F617L. Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uveden níže (viz klinická účinnost). Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až 900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu. Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici (Cmax) podobné expozici pozorované po podání larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a 24 hodinami po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms (rozmezí -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven. Klinická účinnost Přehled studií Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory (tabulka 5). Dvě studie stále probíhají. Účast ve studii 1 a studii 3 („SCOUT“) byla umožněna pacientům s dokumentovanou fúzí genu NTRK i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 („NAVIGATE“) byl nádor způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené primární analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval 364 pacientů s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla k červenci 2024 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení pacientů byla předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok (jako je amputace končetiny, resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzu) nebo nepravděpodobnost, že by pacient v pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla míra četnosti celkové odpovědi na léčbu (overall response rate, ORR) a trvání odpovědi (duration of response, DOR), stanovené zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí (blinded independent review committee, BIRC). Kromě toho bylo ve studii 2 („NAVIGATE“) a studii 3 („SCOUT“) léčeno 60 pacientů s primárními nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Padesát sedm z 60 pacientů s primárními nádory CNS podstoupilo předchozí protinádorovou léčbu (chirurgický zákrok, radioterapii a/nebo předchozí systémovou léčbu). Odpověď nádoru hodnotil zkoušející pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1. Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů – sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) použitého u 327 pacientů, polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) použité u 14 pacientů, fluorescenční in situ hybridizace (fluorescence in situ hybridization, FISH) použité u 18 pacientů a další metody testování (technologie sekvenování, nanostring, sanger sequencing nebo chromosome microarray) použité u 5 pacientů. Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti u solidních a primárních nádorů CNS Název studie,design studie a populace pacientů Dávka a léková forma Typ nádoru zařazený do analýzy účinnosti n Studie 1NCT02122913rozšiřující fázi byla nutná prezence nádorů s fúzním genem NTRK Dávky až 200 mg jednou nebo dvakrát denně (25 mg, 100 mg tobolky nebo20 mg/ml perorální roztok) Štítná žláza (n = 4) Slinné žlázy (n = 3) GIST (n = 2) a Sarkom měkké tkáně (n = 2)NSCLC (n = 1) b, c Primární nádor neznámého původu (n = 1) 13 Studie 2 „NAVIGATE“NCT02576431s pokročilými solidními nádory s fúzním genem NTRK 100 mg dvakrát denně (25 mg, 100 mg tobolky nebo20 mg/ml perorální roztok) NSCLC (n = 29) b, c Sarkom měkké tkáně (n = 28)Štítná žláza (n = 26) b Tlusté střevo (n = 25) Slinné žlázy (n = 24) Primární nádor CNS (n = 19)Melanom (n = 10) b Prs, nesekreční (n = 10) b Pankreas (n = 7)Prs, sekreční (n = 5) Cholangiokarcinom (n = 4)GIST (n = 3) a Žaludek (n = 3) Prostata (n = 2) Appendix, atypický karcinoid plic, sarkom kosti, děložní čípek, játra e , duodenum, zevnízvukovod b , jícen, SCLC b, d , rektum, varlata b , thymus, primární nádor neznámého původu, 210 Otevřená studie zvyšování dávky a rozšíření populace fáze 1; pro Dospělí pacienti (≥ 18 let) s pokročilými solidními nádory s fúzním genem NTRK Mezinárodní otevřená studie nádorů fáze 2 typu „basket“ Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let uroteliální karcinom, děloha (n = 1 u každého typu) Studie 3 „SCOUT“NCT02637687 Dávky až 100 mg/m 2 dvakrát denně (25 mg, 100 mg tobolky nebo 20 mg/ml perorální roztok) Infantilní fibrosarkom (n = 49)Sarkom měkké tkáně (n = 42) b Primární nádor CNS (n = 41)Kongenitální mezoblastický nefrom (n = 2)Sarkom kosti (n = 2) Prs sekreční, děložní čípek, lipofibromatóza, melanom, štítná žláza (n = 1 u každého typu) 141 Celkový počet pacientů (n) * 364 Mezinárodní otevřená studie zvyšování dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná prezence pokročilých solidních nádorů s fúzním genem NTRK, včetně lokálně pokročilého infantilního fibrosarkomu Pediatričtí pacienti ve věku od narození do 21 let s pokročilým karcinomem nebo s primárními nádory CNS * Je tvořen 304 pacienty s odpovědí nádoru vyhodnocenou nezávislou hodnoticí komisí (IRC) a 60 pacienty s primárními nádory CNS (včetně astrocytomu, gangliogliomu, glioblastomu, gliomu, glioneuronálních nádorů, neuronálních a smíšených neurogliálních nádorů, oligodendrogliomu a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovaných) s odpovědí nádoru vyhodnocenou zkoušejícím a GIST: gastrointestinální stromální nádor b Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic (NSCLC, SCLC), karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu (nesekrečním), karcinomem zevního zvukovodu, sarkomem měkké tkáně a nádorem varlat c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic d SCLC: malobuněčný karcinom plic e Hepatocelulární karcinom Výchozí charakteristiky 304 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze byly následující: medián věku 44,5 roku (rozmezí 0-90 let), 33 % pacientů ve věku < 18 let a 67 % pacientů ve věku ≥ 18 let, 55 % europoidní rasy a 47 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle ECOG PS 0–1 (88 %), 2 (10 %) nebo 3 (2 %). Devadesát jedno procento pacientů podstoupilo předchozí léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Z těchto pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu systémové léčby. Dvacet osm procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu. U těchto 304 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně (24 %), infantilní fibrosarkom (16 %), karcinom plic (11 %), karcinom štítné žlázy (10 %), nádory slinných žláz (9 %) a karcinom tlustého střeva (8 %). Výchozí charakteristiky u 60 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené zkoušejícím byly následující: medián věku 9,1 roku (rozmezí 0-79 let), 43 pacientů ve věku < 18 let a 17 pacientů ≥ 18 let, 39 pacientů europoidní rasy a 28 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle ECOG PS 0-1 (52 pacientů) nebo 2 (5 pacientů). Padesát sedm (95 %) pacientů podstoupilo předchozí léčbu karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1. Výsledky hodnocení účinnosti Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace (n=304) a s později přidanými primárními nádory CNS (n=60) v poolované populaci (n=364) jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7. Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS Parametr účinnosti Analýza u solidních nádorů bez primárních nádorů CNS (n = 304) a Analýza u solidních nádorů s primárními nádory CNS (n=364) a, b Četnost celkové odpovědi na léčbu (ORR) % (n)[95% CI] 65 % (198)[59; 70] 60 % (219)[55; 65] Úplná odpověď (CR) 22 % (66) 20 % (71) Úplná patologická odpověď c 7 % (20) 5 % (20) Částečná odpověď (PR) 37 % (112) 35 % (128) Doba do první odpovědi(medián v měsících) [rozmezí] 1,84[0,89; 22,90] 1,84[0,89; 49,87] Trvání odpovědi (medián v měsících)[rozmezí]% s trváním ≥ 12 měsíců% s trváním ≥ 24 měsíců% s trváním ≥ 36 měsíců% s trváním ≥ 48 měsíců 43,3[0,0+; 84,7+]80 %66 %57 %48 % 43,3[0,0+; 84,7+]79 %65 %54 %47 % + znamená pokračující stav a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS (304 pacientů). b Hodnoceno buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS (60 pacientů). c Úplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1. Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu (ORR) a trvání odpovědi (DOR) dle typu nádoru* Typ nádoru Počet pacientů (n = 364) ORR a DOR % 95% CI měsíce Rozmezí (měsíce) ≥ 12 ≥ 24 ≥ 36 Sarkom měkké tkáně 72 68 % 56 %, 79 % 80 % 72 % 60 % 0,03+; 84,7+ Primární nádor CNS 60 35 % 23 %, 48 % 66 % 50 % 50 % 2,8+70,9+ Infantilní fibrosarkom 49 94 % 83 %, 99 % 83 % 66 % 60 % 1,6+; 73,7+ Plíce 32 69 % 50 %, 84 % 75 % 52 % 45 % 1,9+; 67,2+ Štítná žláza 31 65 % 45 %, 81 % 85 % 63 % 47 % 3,7; 83,9+ Slinné žlázy 27 85 % 66 %, 96 % 91 % 86 % 76 % 2,7; 81,1+ Tlusté střevo 25 48 % 28 %, 69 % 83 % 62 % 31 % 3,9; 56,3+ Prs 16 Nesekreční c 10 30 % 7 %, 65 % 67 % 0 % 0 % 7,4; 15,3 Sekreční b 6 83 % 36 %, 100 % 80 % 80 % 80 % 11,1; 69,2+ Melanom 11 45 % 17 %, 77 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+ Pankreas 7 14 % 0 %, 58 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,8 Gastrointestinální stromální nádor 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+ Sarkom kosti 3 33 % 1 %, 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,5 Kongenitální mezoblastický nefrom 2 100 % 16 %, 100 % 100 % 100 % 50 % 32,9, 44,5+ Děložní čípek 2 50 % 1 %, 99 % 100 % NR NR 18,7+; 18,7+ Primární nádor neznámého původu 2 100 % 16 %, 100 % 0 0 0 5,6; 7,4 Zevní zvukovod 1 100 % 3 %, 100 % 100 % 100 % 100 % 45,1+; 45,1+ Lipofibromatóza 1 100 % 3 %; 100 % 100 % NR NR 17,7+; 17,7+ DOR: trvání odpovědi NE: nelze vyhodnotit NR: nedosaženo (not reached) * u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom (n = 4), karcinom žaludku (n = 3), karcinom prostaty (n = 2), karcinom apendixu, jater, duodena, karcinom, jícnu, rekta, varlat, thymu, dělohy a uroteliální karcinom (n = 1 u každého typu) + označuje pokračující odpověď a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1 b se 2 kompletními odpověďmi, 2 částečnými odpověďmi c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK, byli studováni pacienti s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet očekávanou odpověď u specifického typu nádoru. U dospělé subpopulace (n=222) byla ORR 51 %. U pediatrické subpopulace (n = 142) byla ORR 74 %. U 257 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 53 % u 120 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 137 pacientů beze změn genomu byla ORR 68 %. Primární soubor sdružené analýzy Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 304 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS. Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 15,9 měsíce (rozmezí 0,1 až 99,4 měsíce) na základě údajů z července 2024. Padesát pět procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 12 měsíců nebo déle, 37 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 28 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle. Následné sledování v době analýzy stále probíhalo u 27 % pacientů. V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců (rozmezí: 0,0+ až 84,7+), odhaduje se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 59, 74] odpovědí trvalo 24 měsíců nebo déle a 57 % [95% CI: 49, 64] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát tři procent (83 %) [95% CI: 79, 88] léčených pacientů bylo rok po zahájení léčby stále naživu, 73 % [95% CI: 68, 78] po dvou letech po zahájení léčby a 68 % [95% CI: 63, 74] bylo naživu po třech letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl v době provádění analýzy 28,0 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 63 % [95% CI: 57, 69] po 1 roce, 54 % [95% CI: 48, 60] po 2 letech a 44 % [95% CI: 38, 50] po 3 letech. Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 66 %. Pacienti s primárními nádory CNS K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 21 pacientů (35 %) z 60 pacientů s primárními nádory CNS, přičemž 5 z 60 pacientů (8 %) vykazovalo úplnou odpověď a 16 pacientů (27 %) vykazovalo částečnou odpověď. Dalších 24 pacientů (40 %) mělo stabilní onemocnění. Třináct pacientů (22 %) mělo progresivní onemocnění. K datu ukončení sběru údajů se délka léčby pohybovala od 1,2 do 67,3 měsíce a u 20 z 60 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž všichni tito pacienti podstupovali léčbu po progresi. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.