REBLOZYL 25MG Prášek pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA06.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Mechanismus účinku Luspatercept, látka působící na maturaci erytroidních buněk, je rekombinantní fúzní protein, který váže vybrané ligandy superrodiny transformujícího růstového faktoru β (transforming growth factor β, TGF-β). Vazbou na specifické endogenní ligandy (např. GDF-11, aktivin B) luspatercept inhibuje signalizaci Smad2/3, což vede k maturaci erytroidních buněk prostřednictvím expanze a diferenciace erytroidních prekurzorů v pozdním stadiu (normoblastů) v kostní dřeni, čímž se obnovuje efektivní erytropoéza. Signalizace Smad2/3 je abnormálně vysoká v modelech onemocnění charakterizovaných neúčinnou erytropoézou, tj. MDS a β-talasemie, a v kostní dřeni pacientů s MDS. Somatické mutace u pacientů s MDS Luspatercept prokázal klinický přínos a příznivější vlastnosti než epoetin alfa napříč mnoha genomovými mutacemi, které se často vyskytují u MDS s nižším rizikem, s výjimkou mutací genu CBL. Klinická účinnost a bezpečnost Myelodysplastický syndrom Účinnost a bezpečnost luspaterceptu byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, otevřené, aktivně kontrolované studii fáze 3 COMMANDS (ACE-536-MDS-002), která porovnávala luspatercept s epoetinem alfa u pacientů s anémií podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem MDS nebo s myelodysplastickou/myeloproliferativní neoplazií s prstenčitými sideroblasty a trombocytózou (MDS/MPN RS-T), kterým nebyla nikdy podávána látka stimulující erytropoézu (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) (s hladinou endogenního erytropoetinu v séru [sEPO] < 500 U/l), a kteří vyžadovali transfuze červených krvinek. Pro zařazení do studie bylo nutné, aby byla u pacientů potvrzená potřeba 2 až 6 jednotek RBC/8 týdnů po dobu minimálně 8 týdnů bezprostředně předcházejících randomizaci. Pacienti s MDS s delecí 5q (del5q) byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli léčeni nejméně 24 týdnů, pokud se u nich nevyskytla nepřijatelná toxicita, neodvolali souhlas nebo nesplnili jiná kritéria pro ukončení léčby. Léčba pokračovala i po uplynutí 24 týdnů v případě klinického přínosu (definovaného jako snížení transfuzí o ≥ 2 jednotky pRBC / 8 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou) a nepřítomnosti progrese onemocnění. Na základě výsledků těchto posouzení byla léčba buď ukončena a pacient byl zařazen do sledování po ukončení léčby, nebo pokračovala otevřená léčba pacienta (luspaterceptem nebo epoetinem alfa), dokud byla splňována výše uvedená kritéria, nebo dokud se u pacienta neprojevila nepřijatelná toxicita, pacient neodvolal souhlas nebo nesplnil jiná kritéria pro ukončení léčby. Celkem 363 pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce mg/kg každé 3 týdny (n = 182) nebo epoetinu alfa v dávce 450 U/kg každý týden (n = 181). Randomizace byla stratifikována podle transfuzní zátěže RBC, statusu RS a hladiny endogenního erytropoetinu v séru (sEPO) na počátku studie. U léčby luspaterceptem byla povolena dvě zvýšení dávky (na 1,33 mg/kg a na 1,75 mg/kg). Dávky byly vynechány a následně sníženy z důvodu nežádoucích účinků sníženy, pokud se hladina hemoglobinu zvýšila o ≥ 2 g/dl oproti předchozímu cyklu, anebo vynechány, pokud byla hladina hemoglobinu před dávkou ≥ 12 g/dl. Všem pacientům byla poskytnuta nejlepší podpůrná péče (best supportive care, BSC), která podle potřeby zahrnovala transfuze RBC, podávání antibiotik, antivirotik a antimykotik a nutriční podporu. Z BSC pro tuto studii bylo vyloučeno použití ESA mimo studijní léčbu. Hlavní výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-002 jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8: Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-002 Luspatercept (n = 182) Epoetin alfa (n = 181) Demografické údaje Věk a (roky) Medián (min, max) 74 (46; 93) 74 (31; 91) Věkové kategorie, n (%)≤ 64 let65–74 let≥ 75 let 27 (14,8)68 (37,4)87 (47,8) 25 (13,8)66 (36,5)90 (49,7) Pohlaví, n (%)Muž Žena 109 (59,9)73 (40,1) 92 (50,8)89 (49,2) Rasa, n (%) Asijská Černošská BělošskáNezjišťováno nebo nehlášeno 19 (10,4)2 (1,1)146 (80,2)15 (8,2) 25 (13,8)0143 (79)13 (7,2) Charakteristika onemocnění Hb (g/dl), n (%) b Medián (min, max) 7,80 (4,7;9,2) 7,80 (4,5; 10,2) Doba od prvotní diagnózy MDS (měsíce) c Medián 7,97 5,13 Luspatercept (n = 182) Epoetin alfa (n = 181) Kategorie sérového EPO (U/l), n (%) d ≤ 200> 200Medián sérového EPO 145 (79,7)37 (20,3)77,245 144 (79,6)37 (20,4)85,370 Feritin v séru (μg/l)Medián (min, max) 623,00(12,4;3170,0) 650,00(39,4; 6960,5) Výchozí transfuzní zátěž / 8 týdnů e (jednotky pRBC), n (%)< 4 jednotky≥ 4 jednotky 118 (64,8)64 (35,2) 111 (61,3)70 (38,7) Výchozí klasifikace MDS podle WHO 2016, n (%)MDS-SLD MDS-MLD MDS-RS-SLD MDS-RS-MLDMDS/MPN-RS-TChybí 1 (0,5)50 (27,5)2 (1,1)127 (69,8)2 (1,1)0 4 (2,2)47 (26,0)6 (3,3)118 (65,2)5 (2,8)1 (0,6) Kategorie rizika podle klasifikace IPSS-R, n (%)Velmi nízké Nízké Střední Jiné/chybí 16 (8,8)130 (71,4)34 (18,7)2 (1,1) 17 (9,4)133 (73,5)29 (16,0)2 (1,1) Status prstenčitých sideroblastů (podle kriterií WHO), n (%)RS+ RS-Chybí 133 (73,1)49 (26,9)0 130 (71,8)50 (27,6)1 (0,6) Mutační status SF3B1, n (%)S mutací Bez mutace Chybí 114 (62,6)65 (35,7)3 (1,6) 101 (55,8)72 (39,8)8 (4,4) Hb = hemoglobin; IPSS-R = revidovaný mezinárodní prognostický skórovací systém (International Prognostic Scoring System-Revised); MDS-SLD = MDS s dysplazií jedné linie; MDS-MLD = MDS s dysplazií více linií; MDS-RS-SLD = MDS s prstenčitými sideroblasty s dysplazií jedné linie; MDS-RS-MLD = MDS s prstenčitými sideroblasty s dysplazií více linií; MDS/MPN-RS-T = myelodysplastická/myeloproliferativní neoplazie s prstenčitými sideroblasty a trombocytózou; RS+ = s prstenčitými sideroblasty; RS- = bez prstenčitých sideroblastů; SF3B1 = mutace splicing faktoru 3B podjednotky 1A MDS a Věk byl vypočítán na základě data podpisu informovaného souhlasu. b Podle pravidla 14/3 dny (lze použít pouze ty hodnoty Hb, které byly stanoveny nejméně 14 dní po transfuzi, pokud neproběhla další transfuze v průběhu 3 dní po stanovení hodnot Hb. Pokud proběhne další transfuze v průběhu 3 dní po stanovení Hb. bude tato hodnota Hb použita navzdory skutečnosti, že uběhlo < 14 dní od předchozí transfuze) byla výchozí hodnota Hb (účinnost) definována jako nejnižší hodnota Hb naměřená v centrální nebo lokální laboratoři nebo hodnota Hb před transfuzí z transfuzních záznamů, tj. v posledních 35 dnech před podáním první dávky hodnoceného přípravku, pokud byla k dispozici. c Počet měsíců od data prvotní diagnózy do data podpisu informovaného souhlasu. d Výchozí hodnota EPO byla definována jako nejvyšší hodnota EPO během 35 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku. e Údaje byly sbírány během 8 týdnů před randomizací. Výsledky účinnosti jsou shrnuty níže. Tabulka 9: Výsledky účinnosti u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-002 Cílový parametr Luspatercept (n = 182) Epoetin alfa (n = 181) Primární cílový parametr Počet pacientů s léčebnou odpovědí (míra odpovědi %) 110 (60,4) 63 (34,8) (95% IS) (52,9; 67,6) (27,9; 42,2) Společný rozdíl rizik (95% IS) a 25,4 (15,8; 35,0) p-hodnota < 0,0001 Poměr šancí (95% IS) a 3,1 (2,0; 4,8) Sekundární cílové parametry Počet pacientů s léčebnou odpovědí (míra odpovědi %) 135 (74,2) 96 (53,0) (95% IS) (67,2; 80,4) (45,5; 60,5) Společný rozdíl rizik (95% IS) a 21,5 (12,2; 30,7) p-hodnota < 0,0001 Poměr šancí (95% IS) a 2,8 (1,8; 4,5) Počet pacientů s léčebnou odpovědí (míra odpovědi %) 87 (47,8) 56 (30,9) (95% IS) (40,4; 55,3) (24,3; 38,2) Společný rozdíl rizik (95% IS) a 16,3 (7,1; 25,4) p-hodnota 0,0003 Poměr šancí (95% IS) a 2,3 (1,4; 3,7) 163 167 Počet pacientů s léčebnou odpovědí (míra odpovědi %) 99 (60,7) 66 (39,5) (95% IS) (52,8; 68,3) (32,1; 47,4) Společný rozdíl rizik (95% IS) a 20,7 (10,8; 30,6) p-hodnota p < 0,0001 c Poměr šancí (95% IS) a 2,6 (1,6; 4,3) RBC-TI po 12 týdnů spojený se současným zvýšením průměrné hladiny Hb ≥ 1,5 g/dl (1.–24. týden) HI-E za IWG ≥ 8 týdnů (1.–24. týden) b RBC-TI po 24 týdnů (1.–24. týden) RBC-TI po ≥ 24 týdnů (1.–48. týden) Hb = hemoglobin; RBC = transfuze červených krvinek (red blood transfusion) a Založeno na CMH testu stratifikovaném pro výchozí RBC transfuzní zátěž (< 4; ≥ 4 pRBC jednotek), RS status (RS+, RS-) a hladinu sEPO (≤ 200; > 200 U/l). Je uvedena jednostranná p-hodnota. b HI-E = hematologické zlepšení (haematological improvement) erythroidní. Podíl pacientů, kteří splňují kritéria HI-E podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2006, a u kterých kritéria přetrvávala po dobu 56 po sobě jdoucích dnů během indikovaného období léčby. U pacientů s výchozí RBC transfuzní zátěží ≥ 4 jednotky/8 týdnů byla HI-E definována jako snížení RBC transfuzí nejméně o 4 jednotky/8 týdnů. U pacientů s výchozí RBC transfuzní zátěží < 4 jednotky / 8 týdnů byla HI-E definována jako průměrné zvýšení hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl po dobu 8 týdnů při absenci RBC transfuzí. c Nominální p-hodnota Léčebný účinek luspaterceptu na RBC-TI ≥ 12 týdnů a zvýšení hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl byly vyšší než u epoetinu alfa ve všech klinicky relevantních výchozích demografických podskupinách a většině podskupin podle charakteristiky onemocnění, s výjimkou pacientů bez prstenčitých sideroblastů, u kterých byl léčebný účinek luspaterceptu srovnatelný s epoetinem alfa. Myelodysplastické syndromy u ESA refrakterních nebo netolerujících pacientů Účinnost a bezpečnost luspaterceptu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii MEDALIST fáze 3 (ACE-536-MDS-001) u dospělých pacientů s anemií vyžadujících transfuze RBC (≥ 2 jednotky / 8 týdnů), podle IPSS-R s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem MDS, kteří mají prstenčité sideroblasty (≥ 15 %). Pacienti s MDS s del5q nebo bez prstenčitých sideroblastů (RS-) nebyli do studie zařazeni. Bylo požadováno, aby pacienti byli v minulosti léčeni ESA s nedostatečnou léčebnou odpovědí, nebyli způsobilí pro léčbu ESA (bylo stanoveno, že pravděpodobně nebudou mít léčebnou odpověď na ESA, pomocí sérového erytropoetinu (EPO) > 200 U/l) nebo léčbu ESA netolerovali. Pacienti v obou ramenech byli léčeni 24 týdnů, pak pokračovali v léčbě, pokud vykazovali klinický prospěch a nepřítomnost progrese onemocnění. Studie byla pro účely analýzy odslepena poté, co všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 48 týdnů nebo přerušili léčbu. Celkem 229 pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce 1 mg/kg (n = 153) nebo placeba (n = 76) každé 3 týdny. Celkem 128 (83,7 %) pacientů dostávajících luspatercept a 68 (89,5 %) pacientů dostávajících placebo dokončilo 24 týdnů léčby. Celkem 78 (51 %) pacientů dostávajících luspatercept a 12 (15,8 %) pacientů dostávajících placebo dokončilo 48 týdnů léčby. Byla povolena titrace dávky až na hodnotu 1,75 mg/kg. Dávku bylo možné odložit nebo snížit v závislosti na hladině Hb. Všichni pacienti mohli dostávat nejlepší podpůrnou péči (best supportive care, BSC), která zahrnovala dle potřeby transfuze RBC, látky chelatující železo, podávání antibiotik, antivirotik a antimykotik a nutriční podporu. Hlavní výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-001 jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění u pacientů s MDS s < 5 % blastů v kostní dřeni ve studii ACE-536-MDS-001 Luspatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Demografické údaje Věk a (let)Medián (min, max) 71 (40, 95) 72 (26, 91) Věkové kategorie, n (%)≤ 64 let65–74 let≥ 75 29 (19,0)72 (47,1)52 (34,0) 16 (21,1)29 (38,2)31 (40,8) Pohlaví, n (%)Muž Žena 94 (61,4)59 (38,6) 50 (65,8)26 (34,2) Rasa, n (%) Černošská BělošskáNezjišťováno nebo nehlášenoJiná 1 (0,7)107 (69,9)44 (28,8)1 (0,7) 0 (0,0)51 (67,1)24 (31,6)1 (1,3) Luspatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Charakteristika onemocnění Kategorie sérového EPO (U/l) b , n (%)< 200200 až 500> 500Chybí 88 (57,5)43 (28,1)21 (13,7)1 (0,7) 50 (65,8)15 (19,7)11 (14,5)0 Feritin v séru (μg/l)Medián (min, max) 1089,2(64; 5968) 1122,1(165; 5849) Kategorie rizika podle klasifikace IPSS-R, n (%)Velmi nízké Nízké StředníJiné 18 (11,8)109 (71,2)25 (16,3)1 (0,7) 6 (7,9)57 (75,0)13 (17,1)0 Výchozí transfuzní zátěž RBC / 8 týdnů c , n (%)≥ 6 jednotek≥ 6 a < 8 jednotek≥ 8 a < 12 jednotek≥ 12 jednotek< 6 jednotek≥ 4 a < 6 jednotek< 4 jednotky 66 (43,1)35 (22,9)24 (15,7)7 (4,6)87 (56,9)41 (26,8)46 (30,1) 33 (43,4)15 (20,2)17 (22,4)1 (1,3)43 (56,6)23 (30,3)20 (26,3) Hb d (g/dl)Medián (min, max) 7,6 (6; 10) 7,6 (5; 9) SF3B1, n (%)S mutací Bez mutace Chybí 149 (92,2)12 (7,8)0 65 (85,5)10 (13,2)1 (1,3) EPO = erytropoetin; Hb = hemoglobin; IPSS-R = revidovaný mezinárodní prognostický skórovací systém a Věk byl vypočítán na základě data podpisu informovaného souhlasu. b Výchozí hodnota EPO byla definována jako nejvyšší hodnota EPO během 35 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku. c Údaje za 16 týdnů před randomizací. d Výchozí hodnota Hb byla definována jako poslední hodnota naměřená nejpozději v den první dávky hodnoceného přípravku (investigational product, IP). Podle pravidla 14/3 dny byla výchozí hodnota Hb definována jako nejnižší hodnota Hb naměřená v posledních 35 dnech před podáním první dávky IP nebo v den jeho podání. Výsledky účinnosti jsou shrnuty níže. Tabulka 11: Výsledky účinnosti u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-001 Cílový parametr Luspatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Primární cílový parametr Počet pacientů s léčebnou odpovědí (míra odpovědi %) 58 (37,9) 10 (13,2) 24,56 (14,48; 34,64) Poměr šancí (95% IS) a 5,065 (2,278; 11,259) p-hodnota a < 0,0001 RBC-TI ≥ 8 týdnů (1.–24. týden) Společný rozdíl rizik v míře odpovědi (95% IS) Cílový parametr Luspatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Sekundární cílové parametry Počet pacientů s léčebnou odpovědí (míra odpovědi %) 43 (28,1) 6 (7,9) 20,00 (10,92; 29,08) Poměr šancí (95% IS) a 5,071 (2,002; 12,844) p-hodnota a 0,0002 Počet pacientů s léčebnou odpovědí (míra odpovědi %) b 51 (33,3) 9 (11,8) 21,37 (11,23; 31,51) Poměr šancí (95% IS) a 4,045 (1,827; 8,956) p-hodnota a 0,0003 Četnost transfuzí c Rozpětí míry transfuzí (95% IS) 6,26 (5,56; 7,05) 9,20 (7,98; 10,60) Relativní riziko vs. placebo 0,68 (0,58; 0,80) Rozpětí míry transfuzí (95% IS) 6,27 (5,47; 7,19) 8,72 (7,40; 10,28) Relativní riziko vs. placebo 0,72 (0,60; 0,86) RBC Transfuzní jednotky c Výchozí transfuzní zátěž < 6 jednotek / 8 týdnů 7,2 (0,58)6,0; 8,3 12,8 (0,82)11,1; 14,4 průměr metodou nejmenších čtverců (least square, LS) (SE)95% IS pro průměr metodou LS Průměrný rozdíl metodou LS (SE) (luspatercept vs.placebo) -5,6 (1,01) 95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS -7,6; -3,6 Výchozí transfuzní zátěž ≥ 6 jednotek / 8 týdnů 18,9(0,93)17,1; 20,8 23,7(1,32)21,1; 26,4 průměr metodou LS (SE)95% IS pro průměr metodou LS Průměrný rozdíl metodou LS (SE) (luspatercept vs.placebo) -4,8 (1,62) 95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS -8,0; -1,6 RBC-TI ≥ 12 týdnů (1.–24. týden) Společný rozdíl rizik v míře odpovědi (95% IS) RBC-TI ≥ 12 týdnů (1.–48. týden) Společný rozdíl rizik v míře odpovědi (95% IS) 1. – 24. týden 25.-48. týden 1.-24. týden Cílový parametr Luspatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Výchozí transfuzní zátěž < 6 jednotek / 8 týdnů 7,5 (0,57)6,3; 8,6 11,8(0,82)10,1; 13,4 průměr metodou LS (SE)95% IS pro průměr metodou LS Průměrný rozdíl metodou LS (SE) (luspatercept vs.placebo) -4,3 (1,00) 95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS -6,3; -2,3 Výchozí transfuzní zátěž ≥ 6 jednotek / 8 týdnů 19,6(1,13)17,4; 21,9 22,9(1,60)19,7; 26,0 průměr metodou LS (SE)95% IS pro průměr metodou LS Průměrný rozdíl metodou LS (SE) (luspatercept vs.placebo) -3,3(1,96) 95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS -7,1; 0,6 25.-48. týden RBC-TI (transfusion independent): nezávislý na transfuzích RBC; IS: interval spolehlivosti; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel a CMH test stratifikovaný pro průměrnou výchozí transfuzní zátěž (≥ 6 jednotek vs. < 6 jednotek za 8 týdnů), a výchozí IPSS-R skóre (velmi nízké nebo nízké vs. střední). b Po návštěvě k vyhodnocení onemocnění v 25. týdnu byla ukončena léčba u pacientů, kteří z ní dále neměli žádný prospěch; do vyhodnocení k pozdějšímu časovému okamžiku bylo zařazeno pouze několik málo pacientů užívajících placebo v porovnání s luspaterceptem (n = 12 oproti n = 78). c Post hoc analýza podle výchozí imputace. U většiny podskupin analyzovaných pomocí nezávislosti na transfuzích ≥ 12 týdnů (během 1. až 24. týdne), včetně pacientů s vysokou výchozí hladinou endogenní EPO (200–500 U/l), (23,3 % vs. 0 %, průzkumná analýza), byl pozorován léčebný efekt ve prospěch přípravku luspatercept před placebem. U skupiny s transfuzní zátěží ≥ 8 jednotek / 8 týdnů jsou dostupná pouze omezená data. Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena u pacientů s transfuzní zátěží > 12 jednotek/8 týdnů. Výsledky výzkumu Tabulka 12: Výsledky výzkumu účinnosti u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-001 Cílový parametr Luspatercept (n = 153) Placebo (n = 76) mHI-E a Počet pacientů s odpovědí (míra odpovědi v %) 81 (52,9) 9 (11,8) (95% IS) (44,72; 61,05) (5,56; 21,29) Snížení RBC transfuze 4 jednotek/8 týdnů, n (%) 52/107 (48,6) 8/56 (14,3) Průměrné zvýšení Hb ≥ 1,5 g/dl po dobu 8 týdnů, n (%) 29/46 (63,0) 1/20 (5,0) Počet pacientů s odpovědí (míra odpovědi %) 90 (58,8) 13 (17,1) (95% IS) (50,59; 66,71) (9,43; 27,47) Snížení RBC transfuze 4 jednotek/8 týdnů, n (%) 58/107 (54,2) 12/56 (21,4) Průměrné zvýšení Hb ≥ 1,5 g/dl po dobu 8 týdnů, n (%) 32/46 (69,6) 1/20 (5,0) 1.-24. týden 1.-48. týden Cílový parametr Luspatercept (n = 153) Placebo (n = 76) Průměrná změna od výchozí hodnoty v průměrné hodnotě feritinu v séru s imputací výchozí hodnotou (ITT populace) Průměrná změna od výchozí hodnoty v průměrné hodnotě feritinu v séru s průměrem za 9. až 24. týden (μg/l) b průměr metodou LS (SE) 9,9 (47,09) 190,0 (60,30) 95% IS pro průměr metodou LS -82,9; 102,7 71,2; 308,8 Porovnání léčby (luspatercept vs. placebo) c Průměrný rozdíl metodou LS (SE) -180,1 (65,81) 95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS -309,8; -50,4 Hb = hemoglobin a mHI-E (modified haematological improvement) = modifikované hematologické zlepšení – erytroidní. Podíl pacientů splňujících kritéria HI-E podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2006 zůstal zachován po dobu 56 po sobě jdoucích dnů během uvedeného období léčby. U pacientů s výchozí transfuzní zátěží RBC ≥ 4 jednotky / 8 týdnů byla mHI-E definována jako snížení transfuze RBC nejméně o 4 jednotky / 8 týdnů. U pacientů s výchozí transfuzní zátěží RBC < 4 jednotky / 8 týdnů byla mHI-E definována jako průměrné zvýšení hladiny Hb o ≥ 1.5 g/dl po dobu 8 týdnů bez transfuzí RBC. b Pokud pacient neměl hodnotu feritinu v séru ve stanoveném rozpětí po výchozí hodnotě, je feritin v séru imputován z výchozí hodnoty. c Analýza kovariance byla použita k porovnání rozdílné léčby mezi skupinami (včetně nominální p-hodnoty), se změnou v hodnotě feritinu v séru jako závislé proměnné, léčebné skupiny (2 hladiny) jako faktorem a výchozí hodnotou feritinu v séru jako kovariátami, stratifikované průměrným výchozím RBC transfuzním požadavkem (≥ 6 jednotek vs. < 6 jednotek RBC za 8 týdnů), a výchozím IPSS-R (velmi nízké nebo nízké vs. střední). Průměrná doba trvání nejdelšího období nezávislosti na transfuzích RBC (RBC-TI) mezi pacienty s odpovědí v léčebném ramenu s luspaterceptem byla 30,6 týdne. Celkem 62,1 % (36/58) pacientů s léčebnou odpovědí na luspatercept, kteří dosáhli RBC-TI ≥ 8 týdnů od 1.–24. týdne, mělo v době analýzy 2 nebo více epizod RBC-TI. β-talasemie se závislostí na transfuzích Účinnost a bezpečnost luspaterceptu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) u dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzích související s β-talasemií, kteří vyžadovali transfuze RBC (6-20 jednotek RBC / 24 týdnů) a během tohoto období neměli období bez potřeby transfuze > 35 dnů. Pacienti v ramenu s luspaterceptem i placebem byli léčeni po dobu nejméně 48 týdnů a až 96 týdnů. Po odslepení mohli pacienti dostávající placebo přejít na léčbu luspaterceptem. Celkem 336 dospělých pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce 1 mg/kg (n = 224) nebo placeba (n = 112) každé 3 týdny. Byla povolena titrace dávky na hodnotu 1,25 mg/kg. Dávku bylo možné odložit nebo snížit v závislosti na hladině Hb. Všichni pacienti mohli dostávat BSC, která zahrnovala dle potřeby transfuze RBC, látky chelatující železo, podávání antibiotik, antivirotik a antimykotik a nutriční podporu. Ze studie byli vyloučeni pacienti s Hb S / β-talasemií nebo alfa (α)-talasemií nebo pacienti se závažnou poruchou funkce orgánů (porucha funkce jater, srdeční onemocnění, plicní onemocnění, renální insuficience). Vyloučeni byli také pacienti s nedávnou HŽT, cévní mozkovou příhodou, nedávným užíváním ESA, léčbou imunosupresivy nebo hydroxyureou. Hlavní výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů s β-talasemií ve studii ACE-536-B-THAL-001 jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13: Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění u pacientů s β-talasemií se závislostí na transfuzích ve studii ACE-536-B-THAL-001 Luspatercept (n = 224) Placebo (n = 112) Demografické údaje Věk (let)Medián (min, max) 30,0 (18; 66) 30,0 (18; 59) Věkové kategorie, n (%)≤ 32> 32 až ≤ 50> 50 129 (57,6)78 (34,8)17 (7,6) 63 (56,3)44 (39,3)5 (4,5) Pohlaví, n (%)Muž Žena 92 (41,1)132 (58,9) 49 (43,8)63 (56,3) Rasa, n (%) Asijská Černošská BělošskáNezjišťováno nebo nehlášenoJiná 81 (36,2)1 (0,4)122 (54,5)5 (2,2)15 (6,7) 36 (32,1)060 (53,6)5 (4,5)11 (9,8) Charakteristika onemocnění Mezní hodnota Hb před transfuzí, a 12týdenní úvodní fáze (g/dl)Medián (min, max) 9,30 (4,6; 11,4) 9,14 (6,2;11,5) Výchozí transfuzní zátěž za 12 týdnůMedián (min, max)(jednotek / 12 týdnů) (-12. týden až 1. den) 6,12 (3,0; 14,0) 6,27 (3,0;12,0) Skupiny mutací genu β-talasemie, n (%)β0/β0Ne-β0/β0 Chybí b 68 (30,4)155 (69,2)1 (0,4) 35 (31,3)77 (68,8)0 a Dvanáctitýdenní mezní hodnota před transfuzí byla definována jako průměr všech zaznamenaných hodnot Hb před transfuzí u pacienta během 12 týdnů před 1. dnem 1. cyklu. b Kategorie „chybí“ zahrnuje pacienty v populaci, kteří neměli pro uvedený parametr žádný výsledek. Studie byla pro účely analýzy odslepena poté, co všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 48 týdnů nebo přerušili léčbu. Výsledky účinnosti jsou shrnuty níže. Tabulka 14: Výsledky účinnosti u pacientů s β-talasemií se závislostí na transfuzích ve studii ACE-536-B-THAL-001 Cílový parametr Luspatercept(n = 224) Placebo(n = 112) Primární cílový parametr ≥ 33% snížení transfuzní zátěže RBC oproti výchozímu stavu se snížením alespoň o 2 jednotky po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů ve srovnánís 12týdenním intervalem před léčbou 13.–24. týden 47 (21,0) 5 (4,5) Rozdíl v podílech (95% IS) a 16,5 (10,0; 23,1), p-hodnota b < 0,0001 Cílový parametr Luspatercept(n = 224) Placebo(n = 112) Sekundární cílové parametry 37.–48. týden 44 (19,6) 4 (3,6) Rozdíl v podílech (95% IS) a 16,1 (9,8; 22,3) p-hodnota b < 0,0001 ≥ 50% snížení transfuzní zátěže RBC oproti výchozímu stavu se snížením alespoň o 2 jednotky po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů ve srovnánís 12týdenním intervalem před léčbou 13.–24. týden 16 (7,1) 2 (1,8) Rozdíl v podílech (95% IS) a 5,4 (1,2; 9,5) p-hodnota b 0,0402 37.–48. týden 23 (10,3) 1 (0,9) Rozdíl v podílech (95% IS) a 9,4 (5,0; 13,7) p-hodnota b 0,0017 IS: interval spolehlivosti. a Rozdíl v podílech (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95% IS odhadovaný z exaktního testu nezávislosti. b P-hodnota z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle zeměpisné oblasti. Výsledky výzkumu Tabulka 15: Výsledky výzkumu účinnosti u pacientů s β-talasemií se závislostí na transfuzích ve studii ACE-536-B-THAL-001 Cílový parametr Luspatercept(n = 224) Placebo(n = 112) ≥ 33% snížení transfuzní zátěže RBC oproti výchozímu stavu se snížením alespoň o 2 jednotky po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů ve srovnání s 12týdenním intervalem před léčbou Jakýchkoli 12 po sobě jdoucích týdnů* 173 (77,2) 39 (34,8) Rozdíl v podílech (95% IS) a 42,4 (31,5; 52,5) Jakýchkoli 24 po sobě jdoucích týdnů * 116 (51,8) 3 (2,7) Rozdíl v podílech (95% IS) a 49,1 (41,3; 56,2) ≥ 50% snížení transfuzní zátěže RBC oproti výchozímu stavu se snížením alespoň o 2 jednotky po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů ve srovnání s 12týdenním intervalem před léčbou Jakýchkoli 12 po sobě jdoucích týdnů* 112 (50,0) 9 (8,0) Rozdíl v podílech (95% IS) a 42,0 (32,7; 49,9) Jakýchkoli 24 po sobě jdoucích týdnů* 53 (23,7) 1 (0,9) Rozdíl v podílech (95% IS) a 22,8 (16,5; 29,1) Cílový parametr Luspatercept(n = 224) Placebo(n = 112) Průměrná změna výchozí transfuzní zátěže metodou nejmenších čtverců (Least square, LS) (RCB jednotky/48 týdnů) 1. až 48. týdenprůměr metodou LS -4,69 +1,17 Průměrný rozdíl metodou LS (luspatercept-placebo) -5,86 (95% IS) b (-7,04; -4,68) 49. až 96. týdenprůměr metodou LS -5,43 +1,80 Průměrný rozdíl metodou LS (luspatercept-placebo) -7,23 (95% IS) b (-13,84; -0,62) ANCOVA = analýza kovariance; IS: interval spolehlivosti. a Rozdíl v podílech (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95% IS odhadovaný z exaktního testu nezávislosti. b Odhady vycházejí z modelu ANCOVA se zeměpisnými oblastmi a výchozí transfuzní zátěží jako kovariátami. * Pacienti dostávající placebo jsou hodnoceni až do převodu na luspatercept. Rolling analýzy běhěm jakýchkoli 12/24 po sobě jdoucích týdnů nezahrnují pacienty v léčebném ramenu s luspaterceptem, kteří přešli na luspatercept z placeba. V ramenu s luspaterceptem byl ve 48. týdnu pozorován pokles průměrných hladin sérového feritinu oproti výchozímu stavu, zatímco v ramenu s placebem došlo ke zvýšení (-235,56 μg/l vs. +107,03 μg/l), což znamenalo léčebný rozdíl určený metodou nejmenších čtverců - 342,59 μg/l (95% IS: -498,30, -186,87). Celkem 85 % (147/173) pacientů s léčebnou odpovědí na luspatercept, kteří dosáhli minimálně 33% snížení transfuzní zátěže během 12 po sobě jdoucích týdnů, dosáhli v době analýzy 2 nebo více epizod léčebné odpovědi. β-talasemie bez závislosti na transfuzích Účinnost a bezpečnost luspaterceptu byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) u dospělých pacientů s anémií související s β-talasemií bez závislosti na transfuzích (hladina Hb ≤ 10 g/dl). Celkem 145 dospělých pacientů, kteří dostávali transfuze RBC (0-5 jednotek RBC v období 24 týdnů před randomizací), s výchozí hladinou Hb ≤ 10 g/dl (definováno jako průměr alespoň 2 měření Hb s odstupem ≥ 1 týdne v průběhu 4 týdnů před randomizací) bylo randomizováno k podávání luspaterceptu (n = 96) nebo placeba (n = 49) subkutánně každé 3 týdny. Pacienti byli při randomizaci stratifikováni na základě jejich výchozí hladiny Hb a jejich skóre v doméně "Únava/Slabost" (tiredness/weakness, T/W) týdenního hodnocení pacientem hlášených výsledků (patient-reported outcome, PRO; non-transfusion-dependent β-thalassaemia patient-reported outcome NTDT PRO) u β-talasemie bez závislosti na transfuzích (non-transfusion-dependent β-thalassaemia, NTDT). Byla povolena titrace dávky na 1,25 mg/kg. V závislosti na hladině Hb mohlo být podání dávky odloženo nebo dávka mohla být snížena. Během 48týdenní léčby byla u celkem 53 % pacientů léčených luspaterceptem (n = 51) a 92 % pacientů na placebu (n = 45) dávka zvýšena na 1,25 mg/kg. Mezi pacienty, kterým byl podáván luspatercept, bylo 96 % exponováno po dobu 6 měsíců nebo déle a 86 % bylo exponováno po dobu 12 měsíců nebo déle. Celkem 89 (92,7 %) pacientů, kterým byl podáván luspatercept, a 35 (71,4 %) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, dokončilo 48 týdnů léčby. Všichni pacienti měli nárok na BSC, která zahrnovala transfuze RBC, látky chelatující železo, použití antibiotické, antivirové a antimykotické léčby a nutriční podporu podle potřeby. Souběžná léčba anémie krevními transfuzemi byla povolena podle uvážení lékaře v případě nízké hladiny hemoglobinu, příznaků spojených s anémií (např. hemodynamické nebo plicní komplikace vyžadující léčbu) nebo komorbidit. Do studie nebyli zařazeni pacienti s Hb S/β talasemií nebo alfa (α)-talasemií nebo pacienti, kteří měli závažné orgánové poškození (onemocnění jater, srdce, plic, renální insuficienci), aktivní hepatitidu C nebo B nebo HIV. Rovněž do studie nebyli zařazeni pacienti s nedávno prodělanou hlubokou žilní trombózou nebo cévní mozkovou příhodou, pacienti, kteří nedávno absolvovali léčbu ESA, imunosupresivy nebo hydroxyureou, a ani pacienti dlouhodobě užívající antikoagulancia nebo s neupravenou hypertenzí. Do studie byl zařazen pouze omezený počet pacientů s komorbiditami spojenými se základní anémií, jako je plicní hypertenze, onemocnění jater a ledvin a diabetes. Klíčové výchozí charakteristiky onemocnění v populaci se záměrem léčit (intention-to-treat, ITT) s β-talasemií bez závislosti na transfuzích ve studii ACE-536-B-THAL-002 jsou uvedeny v tabulce 16. Tabulka 16: Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění u pacientů s β-talasemií bez závislosti na transfuzích ve studii ACE-536-B-THAL-002 ITT populace Luspatercept (n = 96) Placebo (n = 49) Demografické údaje Věk (roky)Medián (min, max) 39,5 (18; 71) 41 (19; 66) Pohlaví, n (%)Muž Žena 40 (41,7)56 (58,3) 23 (46,9)26 (53,1) Rasa, n (%) Asijská Bělošská Jiná 31 (32,3)59 (61,5)6 (6,3) 13 (26,5)28 (57,1)8 (16,3) Charakteristika onemocnění Diagnóza β-talasemie, n (%)β-talasemie HbE/β-talasemieβ-talasemie kombinovaná s α-talasemií 63 (65,6)28 (29,2)5 (5,2) 34 (69,4)11 (22,4)4 (8,2) Výchozí hladina Hb a (g/dl)Medián (min, max) 8,2 (5,3; 10,1) 8,1 (5,7; 10,1) Kategorie pacientů s průměrnou výchozí hladinou Hb a (g/dl)< 8,5, n (%) 55 (57,3) 29 (59,2) Výchozí skóre v doméně T/W NTDT-PRO b , n (%)Medián (min, max) 4,3 (0; 9,5) 4,1 (0,4; 9,5) Kategorie výchozího skóre v doméně T/W NTDT-PRO b n (%)≥ 3, 66 (68,8) 35 (71,4) Výchozí transfuzní zátěž (jednotky/24 týdnů)Medián (min, max) 0 (0; 4) 0 (0, 4) Splenektomie, n (%)Ano 34 (35,4) 26 (53,1) LIC stanovená pomocí MRI (mg/g dw) c , nMedián (min, max) 953,9 (0,8; 39,9) 474,1 (0,7; 28,7) Objem sleziny dle MRI (cm 3 ), nMedián (min, max) 60879,9(276,1; 2419,0) 221077,0(276,5; 2243,0) ITT populace Luspatercept (n = 96) Placebo (n = 49) Použití ICT ve výchozím stavu, n (%) 28 (29,2) 16 (32,7) Výchozí hladina feritinu v séru (μg/l) d Medián (min, max) 456,5 (30,0;3528,0) 360,0 (40,0;2265,0) Hb = hemoglobin; HbE = hemoglobin E; ICT = železo-chelatační léčba (iron chelation therapy); LIC = koncentrace železa v játrech (liver iron concentration); max = maximum; min = minimum; MRI = magnetická rezonance (magnetic resonance imaging); NTDT-PRO T/W = skóre v doméně "Únava/Slabost" hodnocení pacientem hlášených výsledků u β-talasemie bez závislosti na transfuzích (non-transfusion-dependent β-thalassemia patient-reported outcome tiredness and weakness); a Průměr alespoň 2 hodnot hladin Hb stanovených centrální laboratoří během 28denního screeningového období. b Výchozí hodnota definovaná jako průměr nechybějícího skóre domény NTDT-PRO T/W za 7 dní před 1. dnem 1. dávky. c Hodnota LIC byla buď získána z elektronického formuláře pro hlášení případu (electronic Case Report Form, eCRF), nebo odvozena z parametru T2*, R2* nebo R2 v závislosti na tom, jaké techniky a software byly použity pro získání LIC stanovené MRI. d Výchozí průměrná hladina feritinu v séru byla vypočtena během 24 týdnů v 1. den 1. dávky nebo před ním. Výchozí hodnota ICT byla vypočtena během 24 týdnů v 1. den 1. dávky nebo před ním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty níže. Tabulka 17: Výsledky účinnosti u pacientů s β-talasemií bez závislosti na transfuzích ve studii ACE-536-B-THAL-002 ITT populace Cílový parametr Luspatercept (n = 96) Placebo (n = 49) Primární cílový parametrZvýšení průměrné hladiny Hb o ≥ 1 g/dl oproti výchozí hodnotě během nepřerušovaného 12týdenního intervalu (bez transfuzí) 74[(77,1) (67,4; 85,0)] 0,0[(0,0) (0,0; 7,3)] p-hodnota c < 0,0001 13.-24. týden Míra odpovědi a , n [(%) (95% IS)] b IS = interval spolehlivosti; Hb = hemoglobin a Definováno jako počet pacientů se zvýšenou hladinou Hb o ≥ 1 g/dl bez transfuze RBC ve srovnání s výchozím stavem (tj. průměr ≥ 2 měření hladiny Hb s odstupem ≥ 1 týdne v průběhu 4 týdnů před 1. dnem 1. dávky). b 95% IS pro míru odpovědi (%) byl odhadnut na základě Clopperova-Pearsonova exaktního testu. c Poměr šancí (odds ratio) (luspatercept vs. placebo) s 95% IS a p-hodnotou byl odhadnut z CMH testu stratifikovaného podle výchozí kategorie hladiny Hb (< 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl) a výchozí kategorie skóre domény NTDT-PRO T/W (≥ 3 vs. < 3) definované při randomizaci jako kovariáty. Poznámka: Pacienti s chybějícím stanovením hladiny Hb v 13.-24. týdnu byli v analýze klasifikováni jako non-respondéři. Celkem 77,1 % pacientů léčených luspaterceptem dosáhlo zvýšení průměrné hladiny Hb oproti výchozí hodnotě ≥ 1 g/dl během nepřerušovaného 12týdenního intervalu (bez transfuzí) (13.–24. týden). Tento účinek přetrvával u 57,3 % pacientů, kteří dosáhli 144. týdne léčby. Pediatrická populace Myelodysplastický syndrom Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Reblozyl u všech podskupin pediatrické populace s myelodysplastickým syndromem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). β-talasemie Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Reblozyl u jedné nebo více podskupin pediatrické populace starší 6 let s β-talasemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).