Reblozyl 25 mg Prášok na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antianemiká, iné antianemiká, ATC kód: B03XA06.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Mechanizmus účinku Luspatercept, látka spôsobujúca dozrievanie erytroidných buniek, je rekombinantný fúzny proteín, ktorý viaže vybrané ligandy superrodiny transformujúceho rastového faktora-β (transforming growth factor-β, TGF-β). Väzbou na špecifické endogénne ligandy (napr. GDF-11, aktivín B) luspatercept inhibuje Smad2/3 signalizáciu, čo vedie k dozrievaniu erytroidných buniek prostredníctvom expanzie a diferenciácie erytroidných prekurzorov neskorých štádií (normoblastov) v kostnej dreni, čím sa obnovuje účinná erytropoéza. Smad2/3 signalizácia je abnormálne vysoká v modeloch ochorení vyznačujúcich sa neúčinnou erytropoézou, t. j. MDS a β-talasémia, a v kostnej dreni u pacientov s MDS. Somatické mutácie u pacientov s MDS Luspatercept preukázal klinický prínos a výhodnosť oproti epoetínu alfa v rámci viacerých genetických mutácií, ktoré sa často vyskytujú pri MDS nižšieho rizika, s výnimkou mutácie CBL génu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Myelodysplastické syndrómy Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii fázy 3 COMMANDS (ACE-536-MDS-002), v ktorej sa porovnával luspatercept s epoetínom alfa u pacientov s anémiou v dôsledku MDS veľmi nízkeho, nízkeho a stredného rizika na základe revidovaného medzinárodného systému prognostického hodnotenia (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) alebo s myelodysplastickým/ myeloproliferatívnym novotvarom s prstencovými sideroblastami a trombocytózou (MDS/MPN RS-T) u pacientov, ktorí neboli predtým liečení látkou stimulujúcou erytropoézu (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) (s endogénnymi hladinami sEPO < 500 U/l) a ktorí potrebovali transfúzie erytrocytov. Na to, aby boli pacienti spôsobilí, museli mať minimálne 8 týždňov pred randomizáciou potvrdených 2 až 6 jednotiek RBC/8 týždňov. Pacienti s MDS s deléciou 5q (del5q) boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli liečení minimálne 24 týždňov, kým sa u pacienta neprejavili neprijateľné toxicity, neodvolal súhlas alebo nesplnil akékoľvek iné kritériá na prerušenie liečby. V prípade klinického prínosu (definovaného ako zníženie transfúzií o ≥ 2 jednotky pRBC/8 týždňov v porovnaní s východiskovým stavom) a absencie progresie ochorenia liečba pokračovala aj po 24. týždni. Na základe výsledku týchto hodnotení pacienti buď prerušili liečbu a vstúpili do obdobia následného sledovania po liečbe, alebo pokračovali v nezaslepenej liečbe (luspaterceptom alebo epoetínom alfa) dovtedy, kým spĺňali uvedené kritériá, alebo až kým sa u pacienta neprejavili neprijateľné toxicity, neodvolal súhlas alebo nesplnil akékoľvek iné kritériá na prerušenie liečby. Celkovo bolo 363 pacientov randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu (N = 182) v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne alebo epoetínu alfa (N = 181) v dávke 450 U/kg každý týždeň. Randomizácia bola stratifikovaná podľa záťaže transfúziou RBC, stavu RS a východiskovej endogénnej hladiny erytropoetínu v sére (sEPO). Pre luspatercept boli povolené dve zvýšenia dávky (na 1,33 mg/kg a na 1,75 mg/kg). V prípade nežiaducich reakcií sa dávky pozastavili a následne znížili, v prípade zvýšenia hladiny hemoglobínu o ≥ 2 g/dl oproti predchádzajúcemu cyklu sa dávky znížili a v prípade hladiny hemoglobínu ≥ 12 g/dl pred dávkou sa dávky pozastavili. Všetci pacienti dostávali najlepšiu podpornú starostlivosť (best supportive care, BSC) vrátane transfúzií RBC, používania antibiotík, antivírusovej a antimykotickej liečby a výživovej podpory podľa potreby. V najlepšej podpornej starostlivosti bola pre túto štúdiu vylúčená možnosť použitia inej ESA okrem skúšanej liečby. Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-002 sú uvedené v tabuľke 8. Tabuľka 8: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-002 Luspatercept(N = 182) Epoetín alfa(N = 181) Demografické údaje Vek a (roky)Medián (min., max.) 74 (46; 93) 74 (31; 91) Vekové kategórie, n (%)≤ 64 rokov65 – 74 rokov≥ 75 rokov 27 (14,8)68 (37,4)87 (47,8) 25 (13,8)66 (36,5)90 (49,7) Pohlavie, n (%)Muž Žena 109 (59,9)73 (40,1) 92 (50,8)89 (49,2) Rasa, n (%) Ázijská Černošská BelošskáNezistená alebo nehlásená 19 (10,4)2 (1,1)146 (80,2)15 (8,2) 25 (13,8)0143 (79)13 (7,2) Charakteristiky ochorenia Hb (g/dl), n (%) b Medián (min., max.) 7,80 (4,7;9,2) 7,80 (4,5; 10,2) Čas od pôvodnej diagnózy MDS (mesiace) c Medián 7,97 5,13 Luspatercept(N = 182) Epoetín alfa(N = 181) Kategórie hladín EPO v sére (U/l), n (%) d ≤ 200> 200Medián hladiny EPO v sére 145 (79,7)37 (20,3)77,245 144 (79,6)37 (20,4)85,370 Hladina feritínu v sére (μg/l)Medián (min., max.) 623,00(12,4;3 170,0) 650,00(39,4; 6 960,5) Východiskové zaťaženie transfúziou/8 týždňov e (jednotky pRBC), n (%)< 4 jednotky≥ 4 jednotky 118 (64,8)64 (35,2) 111 (61,3)70 (38,7) Východisková klasifikácia MDS podľa WHO 2016, n (%)MDS-SLD MDS-MLD MDS-RS-SLD MDS-RS-MLDMDS/MPN-RS-TChýbajúce 1 (0,5)50 (27,5)2 (1,1)127 (69,8)2 (1,1)0 4 (2,2)47 (26,0)6 (3,3)118 (65,2)5 (2,8)1 (0,6) Kategória rizika podľa klasifikácie IPSS-R, n (%)Veľmi nízke Nízke Stredné Iné/chýbajúce 16 (8,8)130 (71,4)34 (18,7)2 (1,1) 17 (9,4)133 (73,5)29 (16,0)2 (1,1) Stav prstencových sideroblastov (podľa kritérií WHO), n (%)RS+ RS-Chýbajúce 133 (73,1)49 (26,9)0 130 (71,8)50 (27.6)1 (0,6) Mutačný stav SF3B1, n (%)Mutovaný Nezmutovaný Chýbajúce 114 (62,6)65 (35,7)3 (1,6) 101 (55,8)72 (39,8)8 (4,4) Hb = hemoglobín; IPSSR = International Prognostic Scoring System-Revised (revidovaný medzinárodný systém prognostického hodnotenia); MDS-SLD = MDS s dyspláziou jednej línie; MDS-MLD = MDS s dyspláziou viacerých línii; MDS-RS-SLD = MDS s prstencovými sideroblastami s dyspláziou jednej línie; MDS-RS-MLD = MDS s prstencovými sideroblastami s dyspláziou viacerých línii; MDS/MPN-RS-T = myelodysplastické/myeloproliferatívne novotvary s prstencovými sideroblastami a trombocytózou; RS+ = s prstencovými sideroblastami; RS- = bez prstencových sideroblastov; SF3B1 = mutácia faktora zostrihu 3B podjednotky 1A MDS a Vek vypočítaný na základe dátumu podpisu informovaného súhlasu. b Po uplatnení pravidla 14/3 dní (možno použiť len tie hladiny Hb, ktoré boli stanovené najmenej 14 dní po transfúzii a s výnimkou prípadov, keď prebehla ďalšia transfúzia do 3 dní po tomto stanovení hladiny Hb. V prípade, že do 3 dní po stanovení hladiny Hb prebehla transfúzia, táto hladina Hb sa použije bez ohľadu na to, že ubehlo < 14 dní od predchádzajúcej transfúzie), východisková hladina Hb (účinnosť) je definovaná ako najnižšia hladina Hb z centrálneho alebo miestneho laboratória, alebo hladina Hb pred transfúziou z transfúznych záznamov v intervale 35 dní odo dňa podania alebo pred dňom podania prvej dávky skúšaného lieku, ak bola k dispozícii. c Počet mesiacov od dátumu pôvodnej diagnózy do dátumu informovaného súhlasu. d Východisková hladina EPO bola definovaná ako najvyššia hladina EPO v intervale 35 dní pred prvou dávkou skúšaného lieku. e Získané v priebehu 8 týždňov pred randomizáciou. Zhrnutie výsledkov účinnosti je uvedené nižšie. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-002 Koncový ukazovateľ Luspatercept(N = 182) Epoetín alfa(N = 181) Primárny koncový ukazovateľ Hb ≥ 1,5 g/dl(1. až 24. týždeň) Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) 110 (60,4) 63 (34,8) (95 % IS) (52,9; 67,6) (27,9; 42,2) Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS) a 25,4 (15,8, 35,0) p-hodnota < 0,0001 Miera pravdepodobnosti (95 % IS) a 3,1 (2,0; 4,8) Sekundárny koncový ukazovateľ Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) 135 (74,2) 96 (53,0) (95 % IS) (67,2; 80,4) (45,5; 60,5) Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS) a 21,5 (12,2; 30,7) p-hodnota < 0,0001 Miera pravdepodobnosti (95 % IS) a 2,8 (1,8; 4,5) Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) 87 (47,8) 56 (30,9) (95 % IS) (40,4; 55,3) (24,3; 38,2) Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS) a 16,3 (7,1, 25,4) p-hodnota 0,0003 Miera pravdepodobnosti (95 % IS) a 2,3 (1,4; 3,7) 163 167 Počet odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) 99 (60,7) 66 (39,5) (95 % IS) (52,8; 68,3) (32,1;, 47,4) Spoločný rozdiel v riziku (95 % IS) a 20,7 (10,8; 30,6) p-hodnota p < 0,0001 c Miera pravdepodobnosti (95 % IS) a 2,6 (1,6; 4,3) RBC-TI počas 12 týždňov so súvisiacim súčasným priemerným zvýšením hladiny HI-E podľa IWG ≥ 8 týždňov (1. až 24. týždeň) b RBC-TI počas 24 týždňov (1. až 24. týždeň) RBC-TI počas ≥ 24 týždňov (1. až 48. týždeň) Hb = hemoglobín; RBC = transfúzia erytrocytov a Na základe CMH testu stratifikovaného podľa východiskového zaťaženia transfúziou RBCa (< 4, ≥ 4 jednotky pRBC), stavu RS (RS+, RS-) a hladiny sEPO (≤ 200, > 200 U/l). Uvedená je 1-stranná p-hodnota. b HI-E = hematologické zlepšenie – erytroidy. Podiel pacientov spĺňajúcich kritériá pre HI-E podľa kritérií IWG (International Working Group) z roku 2006 sa zachoval v priebehu 56 po sebe nasledujúcich dní počas obdobia indikovanej liečby. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC ≥ 4 jednotky/8 týždňov bolo HI-E definované ako zníženie transfúzie RBC najmenej o 4 jednotky/8 týždňov. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC < 4 jednotky/8 týždňov bolo HI-E definované ako priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v priebehu 8 týždňov bez podávania transfúzií RBC. c Nominálna p-hodnota Liečebný účinok luspaterceptu na RBC-TI ≥ 12 týždňov a zvýšenie hladiny Hb ≥ 1,5 g/dl bol vyšší ako u epoetínu alfa v rámci všetkých klinicky relevantných podskupín východiskových demografických údajov a väčšiny charakteristík ochorenia, s výnimkou pacientov bez prstencových sideroblastov, kde bol liečebný účinok luspaterceptu porovnateľný s epoetínom alfa. Myelodysplastické syndrómy u pacientov refraktérnych na ESA alebo intolerantných na ESA Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy MEDALIST (ACE-536-MDS-001) u dospelých pacientov s anémiou, u ktorých sa vyžadovala transfúzia RBC (≥ 2 jednotky/8 týždňov) pre MDS s veľmi nízkym, nízkym alebo stredným rizikom podľa IPSS-R a ktorí majú prstencové sideroblasty (≥ 15 %). Pacienti s MDS s del5q alebo bez prstencových sideroblastov (RS-) neboli do štúdie zaradení. Od pacientov sa vyžadovalo, buď aby mali absolvovanú liečbu ESA s nedostatočnou odpoveďou, aby nespĺňali podmienky pre ESA (nepravdepodobnosť odpovede na liečbu ESA určená hladinou erytropoetínu (EPO) v sére 200 U/l), alebo aby netolerovali liečbu ESA. Pacienti v oboch ramenách boli liečení 24 týždňov, potom pokračovali v liečbe, ak sa preukázal klinický prínos a neprítomnosť progresie ochorenia. Štúdia bola pri analýzach odslepená, ak všetci pacienti dostávali liečbu najmenej 48 týždňov alebo prerušili liečbu. Celkovo 229 pacientov bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu v dávke 1 mg/kg (N = 153) alebo placeba (N = 76) každé 3 týždne. Celkovo 128 (83,7 %) pacientov, ktorí dostávali luspatercept, a 68 (89,5 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, dokončilo 24 týždňov liečby. Celkovo 78 (51 %) pacientov, ktorí dostávali luspatercept, a 12 (15,8 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, dokončilo 48 týždňov liečby. Bola povolená titrácia dávky až do 1,75 mg/kg. Dávka sa mohla oddialiť alebo znížiť v závislosti od hladiny Hb. Všetci pacienti spĺňali podmienky pre najlepšiu podpornú starostlivosť (BSC), ku ktorej patrili transfúzie RBC, chelátory železa, užívanie antibiotík, antivirotík a antimykotík a podľa potreby výživová podpora. Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-001 sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS s < 5 % blastov v kostnej dreni v štúdii ACE-536-MDS-001 Luspatercept(N = 153) Placebo(N = 76) Demografické údaje Vek a (roky)Medián (min.; max.) 71 (40; 95) 72 (26; 91) Vekové kategórie, n (%)≤ 64 rokov65 ‒ 74 rokov≥ 75 rokov 29 (19,0)72 (47,1)52 (34,0) 16 (21,1)29 (38,2)31 (40,8) Pohlavie, n (%)Muž Žena 94 (61,4)59 (38,6) 50 (65,8)26 (34,2) Rasa, n (%) Černošská BelošskáNezistená alebo nehlásená Iná 1 (0,7)107 (69,9)44 (28,8)1 (0,7) 0 (0,0)51 (67,1)24 (31,6)1 (1,3) Luspatercept(N = 153) Placebo(N = 76) Charakteristiky ochorenia Kategórie sérovej hladiny EPO (U/l) b , n (%)< 200200 až 500> 500Chýbajúce 88 (57,5)43 (28,1)21 (13,7)1 (0,7) 50 (65,8)15 (19,7)11 (14,5)0 Sérová koncentrácia feritínu (μg/l)Medián (min.; max.) 1089,2(64; 5968) 1122,1(165; 5849) Kategória rizika podľa klasifikácie IPSS-R, n (%)Veľmi nízke Nízke StrednéIné 18 (11,8)109 (71,2)25 (16,3)1 (0,7) 6 (7,9)57 (75,0)13 (17,1)0 Východisková záťaž transfúziou RBC/8 týždňov c , n(%)≥ 6 jednotiek≥ 6 a < 8 jednotiek≥ 8 a < 12 jednotiek≥ 12 jednotiek< 6 jednotiek≥ 4 a < 6 jednotiek< 4 jednotky 66 (43,1)35 (22,9)24 (15,7)7 (4,6)87 (56,9)41 (26,8)46 (30,1) 33 (43,4)15 (20,2)17 (22,4)1 (1,3)43 (56,6)23 (30,3)20 (26,3) Hb d (g/dl)Medián (min.; max.) 7,6 (6; 10) 7,6 (5; 9) SF3B1, n (%)Zmutovaný Nezmutovaný Chýbajúce 149 (92,2)12 (7,8)0 65 (85,5)10 (13,2)1 (1,3) EPO = erytropoetín; Hb = hemoglobín; IPSS-R = International Prognostic Scoring System-Revised = revidovaný medzinárodný systém prognostického hodnotenia a Vek vypočítaný na základe dátumu podpisu informovaného súhlasu. b Východiskový EPO bol definovaný ako najvyššia hladina EPO v intervale 35 dní od prvej dávky skúšaného lieku. c Zbierané počas 16 týždňov 16 týždňov pred randomizáciou. d Východisková hladina Hb bola definovaná ako posledná hodnota nameraná v deň podania alebo pred dňom podania prvej dávky skúšaného lieku (investigational product, IP). Po uplatnení pravidla 14/3 dní, východiskový Hb bol definovaný ako najnižšia hladina Hb v intervale 35 dní odo dňa podania alebo pred dňom podania prvej dávky IP. Výsledky účinnosti sú zhrnuté nižšie. Tabuľka 11: Výsledky účinnosti u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-001 Ukazovateľ Luspatercept(N = 153) Placebo(N = 76) Primárny ukazovateľ Počet odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) 58 (37,9) 10 (13,2) 24,56 (14,48; 34,64) Miera pravdepodobnosti (95 % IS) a 5,065 (2,278; 11,259) p-hodnota a < 0,0001 RBC-TI ≥ 8 týždňov (1. až 24. týždeň) Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS) Ukazovateľ Luspatercept(N = 153) Placebo(N = 76) Sekundárne ukazovatele Počet odpovedajúcich na liečbu (miera odpovede %) 43 (28,1) 6 (7,9) 20,00 (10,92; 29,08) Miera pravdepodobnosti (95 % IS) a 5,071 (2,002; 12,844) p-hodnota a 0,0002 Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) b 51 (33,3) 9 (11,8) 21,37 (11,23; 31,51) Miera pravdepodobnosti (95 % IS) a 4,045 (1,827; 8,956) p-hodnota a 0,0003 Frekvencia výskytu udalostí súvisiacich s transfúziou c Intervalová miera transfúzie (95 % IS) 6,26 (5,56; 7,05) 9,20 (7,98; 10,60) Relatívne riziko vs. placebo 0,68 (0,58; 0,80) Intervalová miera transfúzie (95 % IS) 6,27 (5,47; 7,19) 8,72 (7,40; 10,28) Relatívne riziko vs. placebo 0,72 (0,60; 0,86) Jednotky transfúzie RBC c Východisková záťaž transfúziou < 6 jednotiek/8 týždňov 7,2 (0,58)6,0; 8,3 12,8 (0,82)11,1; 14,4 Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednú hodnotu LS Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) –5,6 (1,01) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS –7,6; –3,6 Východisková záťaž transfúziou ≥ 6 jednotiek/8 týždňov 18,9 (0,93)17,1; 20,8 23,7 (1,32)21,1; 26,4 Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednú hodnotu LS Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) –4,8 (1,62) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS –8,0; –1,6 Východisková záťaž transfúziou < 6 jednotiek/8 týždňov 7,5 (0,57)6,3; 8,6 11,8 (0,82)10,1; 13,4 Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednej hodnote LS Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) –4,3 (1,00) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS –6,3; –2,3 Východisková záťaž transfúziou ≥ 6 jednotiek/8 týždňov 19,6 (1,13)17,4; 21,9 22,9 (1,60)19,7; 26,0 Stredná hodnota LS (SE)95 % IS pre strednú hodnotu LS Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept vs. placebo) –3,3 (1,96) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS –7,1; 0,6 RBC-TI ≥ 12 týždňov (1. až 24. týždeň) Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS) RBC-TI ≥ 12 týždňov (1. až 48. týždeň) Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS) 1. až 24. týždeň 25. až 48. týždeň 1. až 24. týždeň 25. až 48. týždeň RBC-TI: nezávislosť od transfúzií RBC; IS: interval spoľahlivosti, CMH test = Cochranov-Mantelov-Haenszelov test a CMH test stratifikovaný podľa priemernej východiskovej záťaže transfúziou (≥ 6 jednotiek v porovnaní s < 6 jednotkami za 8 týždňov) a východiskového skóre IPSS-R (veľmi nízke alebo nízke vs. stredné). b Po návšteve na zhodnotenie ochorenia v 25. týždni pacienti, ktorí už nevykazovali prínos, prerušili liečbu; niekoľko pacientov užívajúcich placebo prispelo k hodnoteniu v neskoršom časovom bode v porovnaní s luspaterceptom (N = 12 vs N = 78 v uvedenom poradí). c Post hoc analýza podľa východiskovej imputácie. Účinok liečby v prospech luspaterceptu v porovnaní s placebom sa pozoroval u väčšiny podskupín analyzovaných s použitím nezávislosti od transfúzie ≥ 12 týždňov (počas obdobia od 1. po 24. týždeň) vrátane pacientov s vysokou východiskovou endogénnou hladinou EPO (200 – 500 U/l)(23,3 % vs 0 %, prieskumná analýza). K dispozícii sú iba obmedzené údaje u skupiny so záťažou transfúziou ≥ 8 jednotiek/8 týždňov. Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené u pacientov so záťažou transfúziou ≥ 12 jednotiek/8 týždňov. Zistenia prieskumu Tabuľka 12: Výsledky prieskumnej analýzy účinnosti u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-001 Ukazovateľ Luspatercept(N = 153) Placebo(N = 76) mHI-E a Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) 81 (52,9) 9 (11,8) (95 % IS) (44,72; 61,05) (5,56; 21,29) Zníženie transfúzií RBC o 4 jednotky/8 týždňov, n (%) 52/107 (48,6) 8/56 (14,3) Priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl počas 8 týždňov, n (%) 29/46 (63,0) 1/20 (5,0) Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) 90 (58,8) 13 (17,1) (95 % IS) (50,59; 66,71) (9,43; 27,47) Zníženie transfúzií RBC o 4 jednotky/8 týždňov, n (%) 58/107 (54,2) 12/56 (21,4) Priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl počas 8 týždňov, n (%) 32/46 (69,6) 1/20 (5,0) Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v priemernej sérovej koncentrácii feritínu s imputáciou podľa východiskovej hodnoty (populácia s ITT) Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v priemernej sérovej koncentrácii feritínu za obdobie od 9. po 24. týždeň (μg/l) b Stredná hodnota LS (SE) 9,9 (47,09) 190,0 (60,30) 95 % IS pre strednú hodnotu LS –82,9; 102,7 71,2; 308,8 Porovnanie liečob (luspatercept vs. placebo) c Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) –180,1 (65,81) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS –309,8; -50,4 1. až 24. týždeň 1. až 48. týždeň Hb = hemoglobín a mHI-E = modifikované hematologické zlepšenie – erytroidy. Podiel pacientov spĺňajúcich kritériá pre HI-E podľa kritérií IWG (International Working Group) z roku 2006 sa zachoval v priebehu 56 po sebe nasledujúcich dní počas obdobia indikovanej liečby. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC ≥ 4 jednotky/8 týždňov bolo mHI-E definované ako zníženie transfúzie RBC najmenej o 4 jednotky/8 týždňov. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC < 4 jednotky/8 týždňov bolo mHI-E definované ako priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v priebehu 8 týždňov bez podávania transfúzií RBC. b Ak pacient nedosiahol hodnotu sérovej koncentrácie feritínu, ktorá bola v určenom rozmedzí po východiskovej hodnote, sérová koncentrácia feritínu bola imputovaná na základe východiskovej hodnoty. c Na porovnanie rozdielu v liečbe v jednotlivých skupinách sa použila analýza kovariancie (vrátane nominálnej p-hodnoty) so zmenou v sérovej koncentrácii feritínu ako závislou premennou, liečebnou skupinou (2 úrovne) ako faktorom a s východiskovou hodnotou sérovej koncentrácie feritínu ako kovariátom, so stratifikáciou podľa priemernej východiskovej nutnosti transfúzie RBC (≥ 6 jednotiek vs < 6 jednotiek RBC za 8 týždňov) a východiskovej hodnoty IPSS-R (veľmi nízka alebo nízka vs. stredná). Medián najdlhšieho obdobia s nezávislosťou od transfúzií RBC (RBC Transfusion Independent, RBC-TI) u odpovedajúcich v ramene s liečbou luspaterceptom bol 30,6 týždňa. Celkovo 62,1 % (36/58) odpovedajúcich na luspatercept, ktorí dosiahli RBC-TI ≥ 8 týždňov od 1. po 24. týždeň, malo v čase analýzy 2 alebo viac epizód RBC-TI. β-talasémia závislá od transfúzie Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) u dospelých pacientov s anémiou súvisiacou s β-talasémiou závislou od transfúzie, u ktorých sa vyžadovala transfúzia RBC (6 – 20 jednotiek RBC/24 týždňov) bez obdobia bez nutnosti transfúzie > 35 dní v danom období. Pacienti v ramene používajúcom luspatercept aj v ramene používajúcom placebo boli liečení najmenej 48 a najviac 96 týždňov. Po zrušení zaslepenia pacienti používajúci placebo mohli prejsť na luspatercept. Celkovo 336 dospelých pacientov bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu v dávke 1 mg/kg (N = 224) alebo placeba (N = 112) každé 3 týždne. Bola povolená titrácia dávky na 1,25 mg/kg. Dávka sa mohla oddialiť alebo znížiť v závislosti od hladiny Hb. Všetci pacienti spĺňali podmienky pre BSC, ku ktorej patrili transfúzie RBC, chelátory železa, užívanie antibiotík, antivirotík a antimykotík a podľa potreby výživová podpora. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s Hb S/β-talasémiou alebo alfa (α)-talasémiou, alebo pacienti s poškodením hlavného orgánu (ochorenie pečene, ochorenie srdca, ochorenie pľúc, obličková nedostatočnosť). Vylúčení boli aj pacienti s nedávnou DVT alebo cievnou mozgovou príhodou, alebo s nedávnym užívaním ESA, imunosupresív alebo hydroxymočoviny. Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s β-talasémiou v štúdii ACE-536-B-THAL-001 sú uvedené v tabuľke 13. Tabuľka 13: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-001 Luspatercept(N = 224) Placebo(N = 112) Demografické údaje Vek (roky)Medián (min., max.) 30,0 (18, 66) 30,0 (18, 59) Vekové kategórie, n (%)≤ 32 rokov 129 (57,6)78 (34,8)17 (7,6) 63 (56,3)44 (39,3)5 (4,5) Pohlavie, n (%)Muž Žena 92 (41,1)132 (58,9) 49 (43,8)63 (56,3) Rasa, n (%) Ázijská Černošská BelošskáNezistená alebo nehlásená Iná 81 (36,2)1 (0,4)122 (54,5)5 (2,2)15 (6,7) 36 (32,1)060 (53,6)5 (4,5)11 (9,8) 32 až ≤ 50 rokov 50 rokov Luspatercept(N = 224) Placebo(N = 112) Charakteristiky ochorenia Hraničná hodnota Hb pred transfúziou a , 12-týždňová úvodná fáza „run-in“ (g/dl) Medián (min., max.) 9,30 (4,6; 11.4) 9,14 (6,2;11,5) Východisková záťaž transfúziou 12 týždňovMedián (min., max.)(jednotky/12 týždňov) (–12. týždeň až 1. deň) 6,12 (3,0; 14,0) 6,27 (3,0;12,0) Skupiny podľa mutácie génov pri β-talasémii, n(%)β0/β0Iná ako β0/β0 Chýbajúce b 68 (30,4)155 (69,2)1 (0,4) 35 (31,3)77 (68,8)0 a 12-týždňová hraničná hodnota pred transfúziou bola definovaná ako priemer všetkých zdokumentovaných hodnôt Hb pred transfúziou u pacienta počas 12 týždňov pred 1. dňom 1. cyklu. b Kategória „Chýbajúce“ zahŕňa pacientov v populácii, ktorí nemali pri uvedenom parametri žiadny výsledok. Štúdia bola pri analýzach nezaslepená, ak všetci pacienti dostávali liečbu najmenej 48 týždňov alebo prerušili liečbu. Výsledky účinnosti sú zhrnuté nižšie. Tabuľka 14: Výsledky účinnosti u pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-001 Koncový ukazovateľ Luspatercept(N = 224) Placebo(N = 112) Primárny koncový ukazovateľ ≥ 33 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnanís 12-týždňovým intervalom pred liečbou 13. až 24. týždeň 47 (21,0) 5 (4,5) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 16,5 (10,0; 23,1) p-hodnota b < 0,0001 Sekundárne koncové ukazovatele 37. – 48. týždeň 44 (19,6) 4 (3,6) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 16,1 (9,8; 22,3) p-hodnota b < 0,0001 ≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnanís 12-týždňovým intervalom pred liečbou 13. – 24. týždeň 16 (7,1) 2 (1,8) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 5,4 (1,2; 9,5) p-hodnota b 0,0402 37. – 48. týždeň 23 (10,3) 1 (0,9) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 9,4 (5,0; 13,7) p-hodnota b 0,0017 IS: interval spoľahlivosti. a Rozdiel v podieloch (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95 % IS odhadnuté z nepodmieneného presného testu. b P-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu stratifikovaná podľa geografickej oblasti. Zistenia prieskumu Tabuľka 15: Výsledky prieskumnej analýzy účinnosti u pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-001 Ukazovateľ Luspatercept(N = 224) Placebo(N = 112) ≥ 33 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12-týždňovým intervalom pred liečbou Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 12 týždňov* 173 (77,2) 39 (34,8) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 42,4 (31,5; 52,5) Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 24 týždňov* 116 (51,8) 3 (2,7) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 49,1 (41,3; 56,2) ≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12-týždňovým intervalom pred liečbou Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 12 týždňov* 112 (50,0) 9 (8,0) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 42,0 (32,7; 49,9) Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 24 týždňov* 53 (23,7) 1 (0,9) Rozdiel v podieloch (95 % IS) a 22,8 (16,5; 29,1) Zmena oproti východiskovému stavu záťaže transfúziou (jednotky RBC/48 týždňov)v stredných hodnotách najmenších štvorcov (LS) 1. – 48. týždeňStredná hodnota LS –4,69 +1,17 Rozdiel v stredných hodnotách (luspatercept – placebo) -5,86 (95 % IS) b (-7,04; -4,68) 49. – 96. týždeňStredná hodnota LS -5,43 +1,80 Rozdiel v stredných hodnotách LS (luspatercept – placebo) -7,23 (95 % IS) b (-13,84; -0,62) ANCOVA = analýza kovariancie; IS: interval spoľahlivosti. a Rozdiel v podieloch (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95 % IS odhadnuté z nepodmieneného presného testu. b Odhady vychádzajú z modelu ANCOVA s geografickými oblasťami a východiskovou záťažou transfúziou ako kovariátmi. * Pacienti s placebom sú hodnotení až do prestavenia liečby na luspatercept. Pri priebežných analýzach v ktoromkoľvek po sebe nasledujúcom 12./24. týždni nie sú v skupine liečenej luspaterceptom zahrnutí pacienti s placebom, ktorí boli prestavení na liečbu luspaterceptom. V ramene užívajúcom luspatercept sa pozorovalo zníženie priemerných hladín feritínu v sére oproti východiskovému stavu v porovnaní so zvýšením v ramene užívajúcom placebo v 48. týždni (-235,56 μg/l vs. +107,03 μg/l), čo malo za následok rozdiel v stredných hodnotách najmenších štvorcov medzi liečbami -342,59 μg/l (95 % IS: -498,30; -186,87). Celkovo 85 % (147/173) odpovedajúcich na luspatercept, ktorí dosiahli najmenej 33 % zníženie záťaže transfúziou za obdobie ktorýchkoľvek 12 po sebe nasledujúcich týždňov, dosiahlo v čase analýzy 2 alebo viac epizód odpovede. β-talasémia nezávislá od transfúzie Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 2 BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) s dospelými pacientmi s anémiou spojenou s β-talasémiou nezávislou od transfúzie (koncentrácie Hb ≤ 10 g/dl). Celkovo 145 dospelých pacientov, ktorým sa podávali transfúzie RBC (0-5 jednotiek RBC v období 24 týždňov pred randomizáciou), s východiskovou hladinou Hb ≤ 10 g/dl (definovanou ako priemer najmenej 2 meraní hladín Hb s odstupom ≥ 1 týždeň v priebehu 4 týždňov pred randomizáciou), bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu (N = 96) alebo placeba (N = 49) každé 3 týždne. Pacienti boli pri randomizácii stratifikovaní na základe ich východiskovej hladiny Hb a ich výsledku týždennej domény skóre Únava/Slabosť (Tiredness/Weakness, T/W) hlásené pacientom (patient-reported outcome, PRO) pri β-talasémii nezávislej od transfúzie (non-transfusion-dependent thalassaemia, NTDT) (PRO; NTDT-PRO). Bola povolená titrácia dávky na 1,25 mg/kg. Dávka sa mohla odložiť alebo znížiť v závislosti od hladiny Hb. Počas 48-týždňovej liečby sa celkovo u 53 % pacientov liečených luspaterceptom (N = 51) a u 92 % pacientov na placebe (N = 45) zvýšila dávka na 1,25 mg/kg. Medzi pacientmi, ktorým sa podával luspatercept, bolo 96 % exponovaných luspaterceptu 6 mesiacov alebo dlhšie a 86 % bolo exponovaných luspaterceptu 12 mesiacov alebo dlhšie. 48 týždňovú liečbu dokončilo celkovo 89 (92,7 %) pacientov liečených luspaterceptom a 35 (71,4 %) pacientov s placebom. Všetci pacienti mohli dostať BSC, ktorá zahŕňala podľa potreby. transfúzie RBC, cheláty železa, použitie antibiotika, antivírusovú a antimykotickú liečbu a nutričnú podporu. Súbežná liečba anémie krvnými transfúziami bola povolená podľa uváženia lekára v prípade nízkych hladín hemoglobínu, symptómov spojených s anémiou (napr. hemodynamické alebo pľúcne komplikácie vyžadujúce si liečbu) alebo komorbidít. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s Hb S/β-talasémiou alebo alfa (α) talasémiou alebo pacienti so závažným poškodením orgánu (ochorenie pečene, srdca, pľúc, obličková nedostatočnosť), aktívnou hepatitídou C alebo B alebo HIV. Vylúčení boli aj pacienti s nedávnou DVT alebo cievnou mozgovou príhodou, s nedávnym použitím ESA, imunosupresívnej liečby alebo hydroxyurey, pacienti dlhodobo užívajúci antikoagulanciá alebo pacienti s nekontrolovanou hypertenziou. Do štúdie bol zaradený len obmedzený počet pacientov s komorbiditami súvisiacimi so základnou anémiou, ako je pľúcna hypertenzia, ochorenie pečene a obličiek a diabetes. Kľúčové východiskové charakteristiky ochorenia v populácii s plánovanou liečbou (Intention-To-Treat, ITT) s β-talasémiou nezávislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-002 sú uvedené v tabuľke 16. Tabuľka 16: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia u pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-002 Populácia ITT Luspatercept(N = 96) Placebo(N = 49) Demografické údaje Vek (roky)Medián (min, max) 39,5 (18; 71) 41 (19; 66) Pohlavie, n (%)Muž Žena 40 (41,7)56 (58,3) 23 (46,9)26 (53,1) Rasa, n (%) Ázijská Belošská Iná 31 (32,3)59 (61,5)6 (6,3) 13 (26,5)28 (57,1)8 (16,3) Charakteristiky ochorenia Diagnóza β-thalasémie, n (%)β-talasémia HbE/β-talasémiaβ-talasémia kombinovaná s α-talasémiou 63 (65,6)28 (29,2)5 (5,2) 34 (69,4)11 (22,4)4 (8,2) Hladina Hb a na začiatku štúdie (g/dl)Medián (min, max) 8,2 (5,3; 10,1) 8,1 (5,7; 10,1) Populácia ITT Luspatercept(N = 96) Placebo(N = 49) Kategória pacientov s priemernou hladinou Hb a (g/dl),< 8,5 na začiatku štúdie, n (%) 55 (57,3) 29 (59,2) Skóre NTDT-PRO domény T/W b na začiatku štúdie, n (%)Medián (min, max) 4,3 (0; 9,5) 4,1 (0,4; 9,5) Kategória pacientov so skóre NTDT-PRO doményT/W b n (%)≥ 3 na začiatku štúdie, 66 (68,8) 35 (71,4) Záťaž transfúziou na začiatku štúdie (jednotky/24 týždňov)Medián (min., max.) 0 (0; 4) 0 (0; 4) Splenektómia, n (%)Áno 34 (35,4) 26 (53,1) MRI LIC (mg/g suchej hmotnosti) c , nMedián (min., max.) 953,9 (0,8; 39,9) 474,1 (0,7; 28,7) Objem sleziny podľa MRI (cm 3 ), nMedián (min., max.) 60879,9(276,1; 2 419,0) 221077,0(276,5; 2 243,0) Použitie ICT na začiatku štúdie, n (%) 28 (29,2) 16 (32,7) Hladina feritínu v sére na začiatku štúdie (μg/l) d Medián (min., max.) 456,5 (30,0;3 528,0) 360,0 (40,0;2 265,0) Hb = hemoglobín; HbE = hemoglobín E; ICT = liečba chelátmi železa, LIC = koncentrácia železa v pečeni; max = maximálna; min = minimálna; MRI = zobrazenie magnetickou rezonanciou; NTDT-PRO T/W = skóre domény únavy a slabosti hlásenej pacientom pri β-talasémii b nezávislej od transfúzie; a Priemer minimálne 2 hodnôt Hb podľa centrálneho laboratória počas 28-denného skríningového obdobia. b Východisková hladina definovaná ako priemer nechýbajúceho skóre T/W domény NTDT-PRO počas 7 dní pred prvou dávku v prvý deň. c Hodnota LIC bola buď hodnota získaná z elektronického formulára o hlásení prípadu (Case Report Form, eCRF), alebo hodnota odvodená z parametrov T2*, R2* alebo R2 v závislosti od toho, aké techniky a softvér sa použili na získanie MRI LIC. d Východisková priemerná hladina feritínu v sére bola vypočítaná počas 24 týždňov alebo pred prvou dávku v prvý deň. Východisková hodnota ICT bola vypočítaná počas 24 týždňov alebo pred prvou dávku v prvý deň. Výsledky účinnosti sú uvedené nižšie. Tabuľka 17: Výsledky účinnosti u pacientov s β-talasémiou nezávislou od transfúzie v štúdii ACE-536-B-THAL-002 Populácia ITT Koncový ukazovateľ Luspatercept(N = 96) Placebo(N = 49) Primárny koncový ukazovateľZvýšenie priemernej hodnoty Hb oproti východiskovej hodnote o ≥ 1 g/dl počas nepretržitého 12-týždňového intervalu (bez podávania transfúzie) 74[(77,1) (67,4; 85,0)] 0,0[(0,0) (0,0; 7,3)] p-hodnota c < 0,0001 13. – 24. týždeň Miera odpovede a , n [(%) (95 % IS)] b IS = interval spoľahlivosti; Hb = hemoglobín a Definované ako počet pacientov so zvýšením hladiny Hb o ≥ 1 g/dl Hb bez podávania transfúzie RBC v porovnaní s východiskovou hodnotou (t.j. priemerne ≥ 2 stanovenia Hb pri ≥ 1-týždňovom intervale počas 4 týždňov pred prvou dávku v prvý deň). b 95 % IS miery odpovede (%) bol stanovený pomocou presného Clopperovho-Pearsonovho testu. c Miera šancí (luspatercept vs. placebo) s 95% IS a p-hodnota boli odhadnuté pomocou CMH testu stratifikovaného podľa kategórie východiskovej hladiny Hb (< 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl) a podľa kategórie východiskového skóre T/W domény NTDT-PRO (≥ 3 vs. < 3), ktoré boli definované pri randomizácii ako premenné. Poznámka: Pacienti s chýbajúcami hodnotami Hb v 13. – 24. týždni boli v analýze klasifikovaní ako neodpovedajúci na liečbu. Celkovo sa u 77,1 % pacientov liečených luspaterceptom dosiahlo zvýšenie priemernej hladiny Hb o ≥ 1 g/dl oproti východiskovej hodnote počas 12-týždňového intervalu (bez podávania transfúzií) (13. – 24. týždeň). Tento účinok sa udržal u 57,3 % pacientov, ktorí pokračovali v štúdii do 144. týždňa. Pediatrická populácia Myelodysplastické syndrómy Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Reblozylom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre myelodysplastické syndrómy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). β-talasémia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Reblozylom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie staršej ako 6 rokov pri β-talasémii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).