Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiné inhibitory proteinkináz; ATC kód: L01EX19 Mechanismus účinku
Ripretinib je nový inhibitor tyrozinkinázy, který inhibuje tyrozinkinázu receptoru proto-onkogenu KIT
a kinázu PDGFRA, včetně divokého typu a primárních a sekundárních mutací. Ripretinib inhibuje také jiné kinázy in vitro, jako je PDGFRB, TIE2, VEGFR2 a BRAF.
Klinická účinnost a bezpečnost
INVICTUS (studie DCC-2618-03-001)
Účinnost a bezpečnost přípravku QINLOCK byly hodnoceny v randomizované (2:1) dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studii INVICTUS) u pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím gastrointestinálním stromálním tumorem, kteří byli v minulosti léčeni nebo netolerovali nejméně tři předchozí protinádorové léčby, včetně léčby imatinibem, sunitinibem a regorafenibem. V rámci randomizace byli pacienti rozděleni podle předchozích linií léčby (3 versus ≥ 4) a výkonnostního stavu dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, východní kooperativní skupiny pro onkologii) (0 versus 1 nebo 2).
Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese podle zaslepené nezávislé centrální revize hodnocení onemocnění za použití upravených kritérií RECIST 1.1, podle kterých lymfatické uzliny a kostní léze nebyly cílovými lézemi a postupně rostoucí nový uzlík nádoru v již existující nádorové
hmotě musí splňovat určitá kritéria, aby bylo možné ho považovat za jednoznačný důkaz progrese. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi podle zaslepené nezávislé centrální revize, celkové přežití a zdravotní stav udávaný pacientem, fyzické funkce a role.
Účastníci byli náhodně vybráni do skupin, kterým bylo podáváno 150 mg přípravku QINLOCK (n = 85) nebo placebo (n = 44), a to perorálně jednou denně v nepřetržitém 28denním cyklu. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Jednotlivá léčebná ramena byla odslepena v době progrese onemocnění, což bylo hodnoceno pomocí zaslepené nezávislé centrální revize, a všem pacientům v rameni užívajícím placebo byl nabídnut přechod k přípravku QINLOCK.
Demografické charakteristiky byly medián věku 60 let (29 až 83 let), přičemž 79 (61,2 %) pacientů bylo ve věku 18–64 let, 32 (24,8 %) pacientů ve věku 65–74 let a 18 (13,9 %) pacientů ve věku ≥ 75 let (žádní pacienti ≥ 85 let nebyli randomizováni); muži (56,6 %); běloši (75,2 %); a výkonnostní
stav dle ECOG roven 0 (41,9 %), 1 (49,6 %), nebo 2 (8,5 %). 63 % pacientů podstoupilo tři předchozí léčby a přibližně 37 % podstoupilo čtyři nebo více předchozích léčeb. 66 % pacientů randomizovaných do skupiny užívající placebo přešlo během otevřené fáze studie do skupiny léčené přípravkem QINLOCK.
V primární analýze (datum uzávěrky údajů: 31. května 2019) byl ve studii INVICTUS srovnáván přípravek QINLOCK s placebem. Bylo prokázáno, že přípravek QINLOCK je z hlediska přežití bez progrese přínosný u všech hodnocených podskupin pacientů. Medián přežití bez progrese stanovený podle zaslepené nezávislé centrální revize (v měsících) (95% CI) byl 6,3 (4,6; 6,9) u pacientů léčených přípravkem QINLOCK oproti 1,0 (0,9; 1,7) u pacientů užívajících placebo (poměr rizik (95% CI) 0,15 (0,09; 0,25) a hodnota p < 0,0001). Sekundární cílový parametr výskyt objektivní odpovědi (v %) byl 9,4 (4,2; 18) u pacientů léčených přípravkem QINLOCK versus 0 (0; 8) u pacientů užívajících placebo, přičemž hodnota p (0,0504) nebyla statisticky významná. Medián celkového přežití (v měsících) (95% CI) byl 15,1 (12,3; 15,1) u pacientů léčených přípravkem QINLOCK oproti 6,6 (4,1; 11,6) u pacientů užívajících placebo (nominální hodnota p = 0,0004). V důsledku postupného testování sekundárních cílových parametrů výskytu objektivní odpovědi a celkového přežití nebylo celkové přežití hodnoceno z hlediska statistické významnosti.
Výsledky týkající se přežití bez progrese, výskytu objektivní odpovědi a celkového přežití z novějšího data uzávěrky údajů (10. srpna 2020) jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázcích 1 a 2. Výsledky týkající se přežití bez progrese byly podobné v jednotlivých podskupinách na základě věku, pohlaví, regionu, výkonnostního stavu dle ECOG a počtu předchozích linií léčby.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie INVICTUS (k 10. srpnu 2020)
Přípravek QINLOCK (n = 85)
Placebo (n = 44)
PFS
a
Počet příhod (%)
68 (80)
37 (84)
Progresivní onemocnění
62 (73)
32 (73)
Úmrtí
6 (7)
5 (11)
Medián PFS (v měsících) (95% CI)
6,3 (4,6; 8,1)
1,0 (0,9; 1,7)
HR (95% CI)
b
0,16 (0,10; 0,27)
ORR
a
ORR (%)
11,8
0
(95% CI)
(5,8; 20,6)
(0; 8)
OS
Počet úmrtí (v %)
44 (52)
35 (80)
Medián OS (v měsících) (95% CI)
18,2 (13,1; NE)
6,3 (4,1; 10,0)
HR (95% CI)
b
0,42 (0,27; 0,67)
BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ORR = výskyt objektivní odpovědi; NE = nelze odhadnout; PFS = přežití bez progrese; OS = celkové přežití
a Hodnoceno podle zaslepené nezávislé centrální revize.
b Poměr rizik je založen na Coxově proporčním regresním modelu. V tomto modelu jsou fixními faktory léčba a stratifikace randomizace.
+ Cenzurováno
Přežití bez progrese (v měsících)
Počet rizikových pacientů
Ripretinib 150 mg jednou denně Placebo
Ripretinib 150 mg jednou denně
Placebo
85
54
37
24
15
11
8
4
2
0
44
4
1
1
0
Pravděpodobnost přežití (v %)
Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese
a
ve studii INVICTUS
Medián PFS
(v měsících)
95% CI
Ripretinib 150 mg 1x denně:
6,3
(4,6; 8,1)
Placebo:
1,0
(0,9; 1,7)
a Uzávěrka údajů: 10. srpna 2020.
+ Cenzurováno
Celkové přežití (v měsících)
Ripretinib Placebo
Rizikoví pacienti:
Pravděpodobnost přežití (v %)
Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití
a
ve studii INVICTUS
Medián OS
(v měsících)
95% CI
Ripretinib:
18,2
(13,1; nelze odhadnout)
Placebo:
6,3
(4,1; 10,0)
Ripretinib
85
76
59
49
39
32
12
2
0
Placebo
44
29
17
12
12
12
4
1
0
a Uzávěrka údajů: 10. srpna 2020. Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem QINLOCK u všech podskupin pediatrické populace při léčbě gastrointestinálního stromálního tumoru (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
U pacientů léčených ripretinibem se vyskytl syndrom palmoplantární erytrodysestezie (viz bod
4.8
). Na základě závažnosti je třeba ripretinib vysadit a poté jej znovu začít podávat ve stejné nebo snížené dávce (viz bod
4.2
).
Hypertenze
Při užívání ripretinibu byla pozorována hypertenze (viz bod
4.8
). Léčba ripretinibem nesmí být zahájena, pokud není krevní tlak dostatečně pod kontrolou. Krevní tlak je třeba sledovat dle klinické indikace. Na základě závažnosti je třeba ripretinib vysadit a poté jej znovu začít podávat ve stejné nebo snížené dávce nebo zcela ukončit léčbu (viz bod
4.2
).
Srdeční selhání
Při užívání ripretinibu bylo pozorováno srdeční selhání (včetně srdečního selhání, akutního srdečního selhání, akutního selhání levé komory a diastolické dysfunkce) (viz bod
4.8
). Před zahájením léčby ripretinibem a během ní (dle klinické indikace) se má ejekční frakce hodnotit pomocí echokardiogramu nebo MUGA skenu (multiple-gated acquisition scan, vícenásobného akvizičního skenu). V případě systolické dysfunkce levé komory stupně 3 nebo 4 je třeba léčbu ripretinibem zcela ukončit (viz bod
4.2
). U pacientů s výchozí ejekční frakcí levé komory pod 50 % nebyla bezpečnost ripretinibu hodnocena.
Kožní malignity
U pacientů léčených ripretinibem byly hlášeny spinocelulární karcinom kůže a melanom (viz bod
4.8
). Při zahájení léčby ripretinibem a pravidelně během léčby je třeba provádět dermatologické vyšetření. Podezřelé kožní léze je třeba řešit excizí a dermatopatologickým vyšetřením. V léčbě ripretinibem je třeba pokračovat ve stejné dávce.
Komplikace při hojení ran
Nebyly provedeny žádné formální studie hodnotící účinek ripretinibu na hojení ran. Komplikace při hojení ran se mohou vyskytnout u pacientů užívajících léčivé přípravky, které inhibují signální dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Ripretinib má tudíž potenciál nepříznivě ovlivňovat hojení ran.
Ripretinib je třeba vysadit po dobu alespoň tří dnů před menším chirurgickém zákrokem a po něm a alespoň pěti dnů před větším chirurgickým zákrokem a po něm. Na základě klinického posouzení adekvátního hojení ran lze v léčbě ripretinibem po chirurgickém zákroku pokračovat.
Embryofetální toxicita
Na základě výsledků studií na zvířatech může ripretinib poškodit plod, pokud je podáván těhotným ženám (viz body
4.6
a 5.3). Doporučuje se upozornit ženy na nutnost chránit se během užívání ripretinibu proti otěhotnění. Před zahájením léčby ripretinibem a v jejím průběhu musí být u žen ve fertilním věku ověřeno, zda nejsou těhotné. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce ripretinibu používat účinnou antikoncepci (viz body
4.6
a 5.3). Účinky ripretinibu na hormonální antikoncepci nebyly hodnoceny. Jestliže se používá systémová hormonální antikoncepce, je třeba používat také bariérovou metodu antikoncepce.
Fototoxicita
Ripretinib vykazuje potenciál fototoxicity (viz bod 5.3). Doporučuje se pacienty upozornit na nutnost vyhýbat se nebo minimalizovat vystavení přímému slunečnímu záření, solárním lampám a dalším zdrojům ultrafialového záření, a to z důvodu rizika fototoxicity související s ripretinibem. Pacienty je třeba poučit, aby používali prostředky, jako je ochranný oděv (dlouhé rukávy a klobouk) a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.
Inhibitory a induktory CYP3A
Ripretinib je substrátem CYP3A. Souběžné podávání ripretinibu se silným inhibitorem CYP3A a P-glykoproteinu (P-gp) itrakonazolem vedlo ke zvýšení plazmatické expozice ripretinibu (viz bod
4.5
). Při podávání ripretinibu s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A a P-gp, je zapotřebí opatrnosti.
Souběžné podávání ripretinibu se silným induktorem CYP3A rifampicinem vedlo ke snížení plazmatické expozice ripretinibu. Proto je třeba se vyhnout dlouhodobému podávání látek, které jsou silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, s ripretinibem (viz body
4.2
a
4.5
).
Důležité informace o některých pomocných látkách Přípravek QINLOCK obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
