QINLOCK 50 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, iné inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX19 Mechanizmus účinku Ripretinib je nový inhibítor tyrozínkinázy, ktorý inhibuje KIT proto-onkogénový receptor tyrozínkinázu a PDGFRA kinázu vrátane mutácií divokého typu, primárnych a sekundárnych mutácií.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ripretinib tiež inhibuje ďalšie kinázy in vitro, ako sú PDFRB, TIE2, VEGFR2 a BRAF. Klinická účinnosť a bezpečnosť INVICTUS (štúdia DCC-2618-03-001) Účinnosť a bezpečnosť lieku QINLOCK boli hodnotené v randomizovanej (2:1) dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (štúdia INVICTUS) u pacientov s neresekovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým GIST, ktorí boli v minulosti liečení najmenej tromi protirakovinovými terapiami vrátane liečby imatinibom, sunitinibom a regorafenibom, alebo ich netolerovali. V rámci randomizácie boli pacienti rozdelení podľa predchádzajúcich línií liečby (3 proti ≥ 4) a podľa výkonnostného stavu skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 proti 1 alebo 2). Primárnym meradlom výslednej účinnosti bolo prežitie bez progresie (PFS) na základe posúdenia ochorenia podľa zaslepeného nezávislého centrálneho preskúmania (BICR) s použitím upravených kritérií RECIST 1.1, podľa ktorých lymfatické uzliny a kostné lézie neboli cieľové lézie a postupne rastúca nová uzlina nádoru v rámci už existujúcej nádorovej hmoty musí spĺňať osobitné kritériá, aby sa mohla považovať za jednoznačný dôkaz progresie. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR) podľa BICR, celkové prežitie (OS) a zdravotný stav hlásený pacientom, fyzickú funkciu (PF) a rolovú funkciu (RF). Účastníci boli randomizovaní do skupín a podávalo sa im 150 mg lieku QINLOCK (n = 85) alebo placebo (n = 44), a to perorálne raz denne v kontinuálnych 28-dňových cykloch. Liečba pokračovala, kým sa nezaznamenala progresia ochorenia alebo neakceptovateľná toxicita. Jednotlivé liečebné skupiny prestali byť zaslepené v čase progresie ochorenia podľa hodnotenia BICR a všetkým pacientom v skupine s placebom sa ponúkol prechod na užívanie lieku QINLOCK. Demografické charakteristiky boli medián veku 60 rokov (29 až 83 rokov), so 79 (61,2 %) pacientmi vo veku 18 až 64 rokov, s 32 (24,8 %) pacientmi vo veku 65 až 74 rokov a s 18 (13,9 %) pacientmi vo veku ≥ 75 rokov (neboli randomizovaní žiadni pacienti vo veku ≥ 85 rokov); muži (56,6 %); belosi (75,2 %); a výkonnostný stav skupiny ECOG sa rovnal 0 (41,9 %), 1 (49,6 %) alebo 2 (8,5 %). Šesťdesiattri percent (63 %) pacientov absolvovalo 3 predchádzajúce liečby a približne 37 % absolvovalo 4 alebo viaceré predchádzajúce liečby. Šesťdesiatšesť percent (66 %) pacientov randomizovaných do skupiny s placebom prešlo počas otvorenej fázy na užívanie lieku QINLOCK. V primárnej analýze (uzávierka údajov 31. mája 2019) sa liek QINLOCK porovnával s placebom v štúdii INVICTUS. Liek QINLOCK preukázal z hľadiska prežitia bez progresie (PFS) prínos vo všetkých hodnotených podskupinách pacientov. Medián PFS určený podľa BICR (v mesiacoch) (95 % CI) bol 6,3 (4,6; 6,9) v prípade lieku QINLOCK oproti 1,0 (0,9; 1,7) v prípade placeba, HR (95 % CI) 0,15 (0,09; 0,25), hodnota p < 0,0001. Sekundárny koncový ukazovateľ ORR (%) bol 9,4 (4,2; 18) v prípade lieku QINLOCK oproti 0 (0; 8) v prípade placeba, pričom hodnota p predstavovala 0,0504 a nebola štatisticky významná. Medián OS (v mesiacoch) (95 % CI) bol 15,1 (12,3; 15,1) v prípade lieku QINLOCK oproti 6,6 (4,1; 11,6) v prípade placeba, pričom nominálna hodnota p < 0,0004. OS sa nehodnotilo z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku postupu sekvenčného testovania pre sekundárne koncové ukazovatele ORR a OS. Výsledky PFS, ORR a OS z novšej uzávierky údajov (10. augusta 2020) sú uvedené v tabuľke 3 a na obrázkoch 1 a 2. Výsledky PFS boli v jednotlivých podskupinách podobné na základe veku, pohlavia, regiónu, stavu ECOG a počtu predchádzajúcich línií liečby. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti štúdie INVICTUS (10. augusta 2020) QINLOCK (n = 85) Placebo (n = 44) PFS a Počet udalostí (%) 68 (80) 37 (84) Progresívne ochorenie 62 (73) 32 (73) Úmrtia 6 (7) 5 (11) Medián PFS (v mesiacoch) (95 % IS) 6,3 (4,6; 8,1) 1,0 (0,9; 1,7) HR (95 % IS) b 0,16 (0,10; 0,27) ORR a ORR (%) 11,8 0 (95 % IS) (5,8; 20,6) (0; 8) OS Počet úmrtí (%) 44 (52) 35 (80) Medián OS (v mesiacoch) (95 % IS) 18,2 (13,1, NE) 6,3 (4,1; 10,0) HR (95 % IS) b 0,42 (0,27; 0,67) BICR = zaslepené nezávislé centrálne preskúmanie; CI = interval spoľahlivosti (IS); HR = pomer rizika; ORR = miera objektívnej odpovede; NE = neodhadnuteľné; PFS = prežitie bez progresie; OS = celkové prežitie a Hodnotené podľa BICR. b Pomer rizika je založený na Coxovom modeli proporcionálnej regresie. Tento model zahŕňa liečbu a faktory randomizácie stratifikácie ako fixné faktory. + cenzurované Prežitie bez progresie (v mesiacoch) Počet rizikových pacientov Ripretinib 150 mg Ripretinib 150 mg raz denne Placebo Pravdepodobnosť prežitia (%) Obrázok 1: INVICTUS – Kaplan-Meierova krivka prežitia bez progresie a Medián PFS (v mesiacoch) 95 % IS Ripretinib 150 mg raz denne: 6,3 (4,6; 8,1) Placebo: 1,0 (0,9; 1,7) raz denne 85 54 37 24 15 11 8 4 2 0 Placebo 44 4 1 1 0 a Ukončenie zberu údajov: 10. august 2020 + cenzurované Celkové prežitie (v mesiacoch) Ripretinib Placebo Rizikoví pacienti: Ripretinib Placebo 85 44 76 29 59 17 49 12 39 12 32 12 12 4 2 1 0 0 Pravdepodobnosť prežitia (%) Obrázok 2: INVICTUS – Kaplan-Meierova krivka celkového prežitia a Medián OS (v mesiacoch) 95 % IS Ripretinib: 18,2 (13,1, NE) Placebo: 6,3 (4,1; 10,0) a Ukončenie zberu údajov: 10. august 2020 Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom QINLOCK vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe GIST (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).