GIVLAARI 189MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX16 Mechanismus účinku Givosiran je dvouvláknová kyselina ribonukleová uplatňující se při RNA interferenci (siRNA), která způsobuje degradaci syntázy delta-aminolevulové kyseliny 1 (ALAS1) mediátorové kyseliny ribonukleové (mRNA) v hepatocytech prostřednictvím interference RNA, což vede ke snížení indukované jaterní mRNA ALAS1 směrem k normálu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ To vede ke snížení hladiny cirkulujících neurotoxických meziproduktů kyseliny aminolevulové (ALA) a porfobilinogenu (PBG), klíčových příčinných faktorů záchvatů a dalších projevů onemocnění AHP. Farmakodynamické účinky V placebem kontrolované studii u pacientů s AHP, kterým byl podáván givosiran v dávce 2,5 mg/kg jednou měsíčně (ENVISION), byla 14 dní po první dávce pozorována střední hodnota snížení hladiny ALA v moči o 83,7 % a hladiny PBG v moči o 75,1 % oproti výchozí hodnotě. Maximálního snížení hladin ALA a PBG bylo dosaženo kolem 3. měsíce se střední hodnotou snížení oproti výchozí hodnotě o 93,8 % pro ALA a 94,5 % pro PBG a bylo udržováno opakovaným dávkováním jednou měsíčně. Pozorované údaje a modelování prokázalo, že dávkování 2,5 mg/kg givosiranu jednou měsíčně vedlo k výraznějšímu snížení a nižšímu kolísání hladiny ALA ve srovnání s dávkami nižšími než 2,5 mg/kg nebo dávkováním jednou za 3 měsíce. Imunogenita V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích došlo u 1 ze 111 pacientů s AHP (0,9 %) ke vzniku protilátek proti léku (ADA) v průběhu léčby givosiranem. Titry ADA byly nízké a přechodné bez důkazu vlivu na klinickou účinnost, bezpečnost a farmakokinetický či farmakodynamický profil léčivého přípravku. Klinická účinnost Účinnost givosiranu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii (ENVISION). ENVISION Celkový počet 94 pacientů s AHP (89 pacientů s akutní intermitentní porfyrií (AIP), 2 pacienti s porphyria variegata (PV), 1 pacient s hereditární koproporfyrií (HKP) a 2 pacienti bez identifikované mutace genu zodpovědného za porfyrii) byli randomizováni v poměru 1 : 1, aby jim byla jednou měsíčně podána injekce givosiranu v dávce 2,5 mg/kg nebo injekce placeba během 6měsíčního dvojitě zaslepeného období. Mezi pacienty randomizované do skupiny s givosiranem patřilo 46 pacientů s AIP, 1 pacient s PV a 1 pacient s HKP. Kritéria pro zařazení do této studie zahrnovala minimálně 2 záchvaty porfyrie vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo intravenózní podání heminu v domácím prostředí 6 měsíců před vstupem do studie. Použití heminu během studie bylo povoleno k léčbě akutních záchvatů porfyrie. Střední věk pacientů ve studii ENVISION byl 37,5 let (rozmezí 19 až 65 let); 89,4 % pacientů bylo ženského pohlaví a 77,7 % pacientů bylo bílé rasy. Léčebná ramena byla vyvážená s ohledem na roční výskyt záchvatů porfyrie (celková výchozí střední hodnota byla 8 za rok), předchozí profylaxi heminem, použití opioidních léčivých přípravků a míru chronických příznaků v době mezi záchvaty hlášených pacienty. Hlavním ukazatelem účinnosti byl roční výskyt záchvatů (RVZ) jako složeného ukazatele záchvatů porfyrie během 6měsíčního dvojitě zaslepeného období, jež se skládal ze tří složek: záchvaty vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo intravenózní podání heminu v domácím prostředí. Tento složený ukazatel účinnosti byl hodnocen jako primární cílový parametr u pacientů s AIP a jako sekundární cílový parametr v celkové populaci pacientů s AHP. Léčba tímto léčivým přípravkem vedla k významnému snížení RVZ jako složeného ukazatele záchvatů porfyrie ve srovnání s placebem, a to v případě pacientů s AIP o 74 % (tabulka 2). Srovnatelné výsledky byly pozorovány u pacientů s AHP se snížením o 73 %. Konzistentní výsledky byly pozorovány pro každou ze 3 složek složeného cílového ukazatele záchvatů porfyrie. Výsledky pozorované během 6 měsíců setrvaly až do 12. měsíce, a to se střední hodnotou RVZ (Q1; Q3) 0,0 (0,0; 3,5) pozorovanou u pacientů, u kterých se pokračovalo v podávání léčivého přípravku v průběhu otevřené prodloužené fáze. Givosiran snížil výskyt záchvatů porfyrie ve srovnání s placebem u pacientů s AHP ve všech předem specifikovaných podskupinách, a to s ohledem na věk, pohlaví, rasu, region, hodnotu výchozího indexu tělesné hmotnosti (BMI; body mass index), předchozí použití profylaxe heminem, výskyt záchvatu v anamnéze, dřívější chronické užívání opioidů v době bez přítomnosti záchvatů a předchozí přítomnost chronických příznaků v době bez přítomnosti záchvatů. U pacientů s AIP byly zkoumány i další cílové parametry klinické účinnosti, jež shrnuje tabulka 2. Tabulka 2: Výsledky klinické účinnosti u pacientů s AIP během 6měsíční dvojitě zaslepené fáze studie ENVISION Cílový parametr Placebo(n = 43) Givosiran(n = 46) Roční výskyt záchvatů jako složeného ukazatele záchvatů porfyrie a Průměrná hodnota RVZ (95% CI) b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6) Poměr výskytu (95% CI) b (givosiran/placebo) 0,26 (0,16; 0,41) P-hodnota b < 0,001 Střední hodnota RVZ, (Q1; Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2) Počet pacientů s 0 záchvaty (%) 7 (16,3) 23 (50,0) Počet dnů použití heminu za rok Průměrná hodnota (95% CI) b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9) Poměr (95% CI) b (givosiran/placebo) 0,23 (0,11; 0,45) P-hodnota b < 0,001 Skóre nejhorší bolesti za den c Výchozí hodnota, střední hodnota (Q1; Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5) Střední hodnota rozdílu mezi léčbou (95%) (givosiran–placebo) −10,1 (−22,8; 0,9) P-hodnota < 0,05 PCS na základě skóre SF-12 d Výchozí hodnota, průměrná hodnota (SD) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6) Změna oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci, průměrná hodnota LS (95% CI) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7) Průměrná hodnota rozdílu mezi LS (95% CI) (givosiran–placebo) 3,9 (0,6; 7,3) Nominální p-hodnota < 0,05 RVZ – roční výskyt záchvatů; AIP – akutní intermitentní porfyrie; CI – interval spolehlivosti; Q1 – kvartil 1; Q3 – kvartil 3; LS – metoda nejmenších čtverců (tzv. Least Square); PCS – skóre souhrnu tělesných komponent (tzv. Physical Component Summary); SF-12 – stručný dotazník týkající se zdravotního stavu s 12 otázkami a Složený ukazatel záchvatů porfyrie zahrnuje tři složky: záchvaty vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo intravenózní podání heminu v domácím prostředí. b Na základě negativního binomického regresního modelu. Poměr výskytu < 1 představuje příznivý výsledek pro givosiran. c Pacienti prováděli každodenní sebehodnocení své nejhorší bolesti dle číselné hodnoticí škály od 0 do 10 (NRS; numeric rating scale). Nižší skóre značí méně příznaků. Střední hodnoty rozdílu mezi léčbou a CI byly odhadnuty pomocí Hodges-Lehmannovy metody; p-hodnota byla založena na základě testu pro dva nezávislé výběry, tzv. Wilcoxon rank sum test, který byl proveden post-hoc poté, co údaje prokázaly významnou odchylku od běžné distribuce. d Vyšší skóre značí zlepšení kvality života související se zdravím; analyzováno pomocí analýzy opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM). Statistická významnost cílového parametru nebyla formálně testována; nahlášena byla nominální p-hodnota. Kromě výraznějšího zlepšení oproti výchozí hodnotě v rámci skóre PCS SF-12 v 6. měsíci ve srovnání s pacienty léčenými placebem dále existuje konzistentní důkaz o účinku upřednostňující tento léčivý přípravek v případě bolesti těla a v oblastech, kde hraje roli fyzický stav a sociální fungování pacienta, avšak nikoli v kontextu všeobecného zdraví, fungování těla a v oblastech, kde jsou důležité emoce, vitalita a duševní zdraví (Obrázek 1). Obrázek 1: Změna oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci v rámci skóre domény SF-12 u pacientů s AIP Pbo Givo Průměrnáhodnota rozdílu Doména SF-12 Givosiran – placebo (n) (n) mezi LS 95% CI Skóre souhrnu tělesných komponent 42 45 3,9 (0,6; 7,3) (PCS) Skóre souhrnu duševních komponent 42 45 2,1 (−1,7; 5,8) (MCS) Fungování těla 43 46 1,4 (−2,0; 4,7) Úloha fyzického stavu 43 46 4,4 (1,3; 7,5) Bolest těla 43 46 7,2 (3,2; 11,2) Všeobecné zdraví 42 46 3,3 (−0,7; 7,2) Vitalita 42 45 1,7 (−2,0; 5,5) Sociální fungování 42 45 5,1 (1,6; 8,7) Emocionální úloha 43 46 1,4 (−2,5; 5,2) Duševní zdraví 42 45 2,8 (−0,9; 6,4) Ve prospěch Ve prospěch placeba givosiranu AIP – akutní intermitentní porfyrie; CI – interval spolehlivosti; Givo, givosiran; Pbo, placebo; LS – metoda nejmenších čtverců (tzv. Least Square); MCS – skóre souhrnu duševních komponent (tzv. Mental Component Summary); PCS – skóre souhrnu tělesných komponent (tzv. Physical Component Summary); SF-12 – stručný dotazník týkající se zdravotního stavu s 12 otázkami verze 2. V rámci globálního posouzení pacientů (Patient Global Impression of Change; PGIC) větší podíl pacientů s AIP léčených givosiranem (61,1 %) oproti těm léčeným placebem (20 %) od začátku studie hodnotilo svůj celkový stav jako „velmi zlepšený“ nebo „mnohem lepší“. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tímto léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace léčené s AHP (informace o použití u pediatrické populace viz body 4.2 a 5.2 ).