Givlaari 189 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Rôzne liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AX16 Mechanizmus účinku Givosiran je malá interferujúca ribonukleová kyselina s dvojitým vláknom (siRNA), ktorá spôsobuje degradáciu syntázy delta-aminolevulovej kyseliny (ALAS1) mediátorovej ribonukleovej kyseliny (mRNA) v hepatocytoch prostredníctvom interferencie s RNA, čo vedie k zníženiu indukovanej pečeňovej ALAS1 mRNA na normálne hodnoty.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ To vedie k zníženiu hladiny cirkulujúcich neurotoxických medziproduktov kyseliny aminolevulovej (ALA) a porfobilinogénu (PBG), kľúčových faktorov spôsobujúcich záchvaty a iné prejavy ochorenia AHP. Farmakodynamické účinky V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s AHP, ktorým sa podával givosiran v dávke 2,5 mg/kg jedenkrát mesačne (ENVISION), bolo 14 dní po podaní prvej dávky zaznamenané priemerné zníženie hladiny ALA v moči o 83,7 % a PBG v moči o 75,1 % v porovnaní s východiskovou hodnotou. Maximálne zníženia hladín ALA a PBG sa dosiahli približne v 3. mesiaci s priemerným znížením v porovnaní s východiskovou hodnotou o 93,8 % v prípade ALA a o 94,5 % v prípade PBG, a udržali sa pri opakovanom dávkovaní jedenkrát za mesiac. Zaznamenané údaje a modelovanie ukázali, že podávanie dávky 2,5 mg/kg givosiranu jedenkrát za mesiac viedlo k výraznejšiemu zníženiu a nižším výkyvom hladín ALA v porovnaní s dávkami nižšími ako 2,5 mg/kg alebo pri dávkovaní každé 3 mesiace. Imunogenita V placebom kontrolovaných a otvorených klinických štúdiách sa u jedného zo 111 pacientov s AHP (0,9 %) počas liečby givosiranom vytvorili v súvislosti s liečbou protilátky proti lieku (ADA, anti-drug antibodies). Titre protilátok ADA boli nízke a prechodné bez zaznamenaného vplyvu na klinickú účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetický alebo farmakodynamický profil lieku. Klinická účinnosť Účinnosť givosiranu sa hodnotila v rámci randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej medzinárodnej štúdie (ENVISION). ENVISION Celkovo 94 pacientov s AHP (89 pacientov s akútnou intermitentnou porfýriou (AIP), 2 pacienti s porfýriou variegata (PV), 1 pacient s hereditárnou koproporfýriou (HCP) a 2 pacienti bez identifikovanej mutácie v géne zodpovednom za porfýriu) bolo randomizovaných v pomere 1:1 tak, aby im boli podávané jedenkrát mesačne subkutánne injekcie givosiranu v dávke 2,5 mg/kg alebo placebo počas 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia. Do skupiny randomizovanej s givosiranom bolo zahrnutých 46 pacientov s AIP, 1 pacient s PV a 1 pacient s HCP. Kritériá pre zaradenie do tejto štúdie boli minimálne 2 záchvaty porfýrie vyžadujúce hospitalizáciu, návštevu na pohotovosti alebo intravenózne podanie hemínu v domácom prostredí 6 mesiacov pred zaradením do štúdie. Použitie hemínu počas štúdie bolo povolené na liečbu akútnych záchvatov porfýrie. Stredný vek pacientov v štúdii ENVISION bol 37,5 roka (v rozsahu od 19 do 65 rokov); 89,4 % pacientov boli ženy a 77,7 % boli belosi. Liečené skupiny boli vyvážené z hľadiska ročnej miery výskytu záchvatov porfýrie (celková stredná východisková miera 8 za rok), predchádzajúcej profylaxie hemínom, použitia opiátov a miery chronických príznakov v období medzi jednotlivými záchvatmi hlásených pacientmi. Hlavným ukazovateľom účinnosti bola ročná miera výskytu záchvatov (AAR, annualised attack rate) ako kombinovaný ukazovateľ záchvatov porfýrie počas 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia a zahŕňalo tri súčasti: záchvaty vyžadujúce hospitalizáciu, návštevu na pohotovosti alebo intravenózne podanie hemínu v domácom prostredí. Tento kombinovaný ukazovateľ účinnosti sa posudzoval ako primárny koncový ukazovateľ u pacientov s AIP a ako sekundárny koncový ukazovateľ v celkovej populácii pacientov s AHP. Liečba týmto liekom viedla k výraznému zníženiu AAR ako kombinovaného ukazovateľa záchvatov porfýrie v porovnaní s placebom, a to o 74 % u pacientov s AIP (tabuľka 2). Porovnateľné výsledky boli zaznamenané u pacientov s AHP so znížením o 73 %. Konzistentné výsledky sa zaznamenali pre každú z 3 súčastí kombinovaného koncového ukazovateľa záchvatov porfýrie. Výsledky pozorované počas 6 mesiacov sa zachovali až do 12. mesiaca s priemernou AAR (Q1, Q3) na úrovni 0,0 (0,0; 3,5) zaznamenanou u pacientov s pokračujúcim podávaním dávky lieku počas otvorenej predĺženej fázy. Givosiran znížil výskyt záchvatov porfýrie v porovnaní s placebom u pacientov s AHP vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách, s ohľadom na vek, pohlavie, rasu, región, hodnotu východiskového indexu telesnej hmotnosti (BMI), predchádzajúce používanie profylaxie hemínom, mieru výskytu záchvatov v anamnéze, predchádzajúce chronické používanie opiátov v období bez výskytu záchvatov a prítomnosť predchádzajúcich chronických príznakov v období bez výskytu záchvatov. U pacientov s AIP sa skúmali ďalšie koncové ukazovatele účinnosti a sú uvedené súhrnne v tabuľke 2. Tabuľka 2: Výsledky klinickej účinnosti u pacientov s AIP počas 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia štúdie ENVISION Koncový ukazovateľ Placebo(N = 43) Givosiran(N = 46) Ročná miera výskytu kombinovaných záchvatov porfýrie a Stredná hodnota AAR (95 % CI) b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6) Pomer výskytu (95 % CI) b (givosiran/placebo) 0,26 (0,16; 0,41) P-hodnota b < 0,001 Stredná hodnota AAR, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2) Počet pacientov bez výskytu záchvatov (%) 7 (16,3) 23 (50,0) Počet dní používania hemínu za rok Priemerná hodnota (95 % CI) b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9) Pomer (95 % CI) b (givosiran/placebo) 0,23 (0,11; 0,45) P-hodnota b < 0,001 Skóre najhoršej dennej bolesti c Východisková hodnota, medián (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5) Medián rozdielu medzi liečbou (95 %) (givosiran – placebo) −10,1 (−22,8; 0,9) P-hodnota < 0,05 PCS SF-12 d Východisková hodnota, priemerná hodnota(SD) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6) Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6. mesiaci, priemerná hodnota LS (95 % CI) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7) Stredná hodnota rozdielu medzi LS (95 % CI)(givosiran/placebo) 3,9 (0,6; 7,3) Nominálna P-hodnota < 0,05 AAR – ročná miera výskytu záchvatov, AIP – akútna intermitentná porfýria, CI – interval spoľahlivosti, Q1 – 1. kvartil, Q3 – 3. kvartil, LS – metóda najmenších štvorcov (tzv. Least Square), PCS –skóre súhrnu fyzickej zložky (tzv. Physical Component Summary), SF-12 – krátky dotazník týkajúci sa prieskumu zdravia s 12 otázkami a Kombinovaný ukazovateľ záchvatov porfýrie zahŕňa tri súčasti: záchvaty vyžadujúce hospitalizáciu, návštevu na pohotovosti alebo intravenózne podanie hemínu v domácom prostredí. b Na základe negatívneho binomického regresného modelu. Pomer výskytu < 1 predstavuje priaznivý výsledok pre givosiran. c Pacienti poskytovali denné samohodnotenie ich najhoršej bolesti na základe číselnej škály (NRS, numerical rating scale) od 0 do 10. Nižšie skóre označuje menej príznakov. Medián rozdielu v liečbe a CI sa odhadli pomocou Hodgesovej-Lehmannovej metódy; hodnota p bola založená na Wilcoxonovom dvojvýberovom (rank-sum) teste, ktorý bol vykonaný následne po tom, ako údaje preukázali významnú odchýlku od normálnej distribúcie. d Vyššie skóre označuje vyššiu kvalitu života súvisiacu so zdravím, analyzovanú pomocou metódy opakovaných meraní na základe modelu zmiešaných účinkov (MMRM, mixed-effect model repeated measures). Koncový ukazovateľ nebol formálne testovaný z hľadiska štatistickej významnosti; bola vykázaná nominálna p-hodnota. Okrem výraznejšieho zlepšenia skóre SF-12 PCS oproti východiskovej hodnote v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 6. mesiaci existuje konzistentný dôkaz o účinku uprednostňujúci tento liek pri fyzickej bolesti a v oblastiach, kde zohráva úlohu fyzický stav a sociálne fungovanie, ale nie v oblasti všeobecného zdravia, fyzického fungovania a v oblastiach, kde je dôležité emocionálne fungovanie, vitalita a duševné zdravie (obrázok 1). Stredná hodnota PboOblasť SF-12 Givosiran – Placebo (n) Givo (n) rozdielu medzi LS 95 % Cl Obrázok 1: Zmena skóre v oblastiach SF-12 u pacientov s AIP v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6. mesiaci 42 45 3,9 (0,6; 7,3) 42 45 2,1 (−1,7; 5,8) Skóre súhrnu fyzickej zložky (PCS) Skóre súhrnu psychickej zložky (MCS)Fyzické fungovanie 43 46 1,4 (−2,0; 4,7) Úloha fyzického stavu 43 46 4,4 (1,3; 7,5) Fyzická bolesť 43 46 7,2 (3,2; 11,2) Všeobecné zdravie 42 46 3,3 (−0,7; 7,2) Vitalita 42 45 1,7 (−2,0; 5,5) Sociálne fungovanie 42 45 5,1 (1,6; 8,7) Emocionálne fungovanie 43 46 1,4 (−2,5; 5,2) Duševné zdravie 42 45 2,8 (−0,9; 6,4) V prospech placeba V prospech givosiranu AIP – akútna intermitentná porfýria, CI – interval spoľahlivosti, Givo – givosiran, Pbo – placebo, LS – metóda najmenších štvorcov (tzv. Least Square), MCS –skóre súhrnu psychickej zložky komponent (tzv. Mental Component Summary), PCS –skóre súhrnu fyzickej zložky (tzv. Physical Component Summary), SF-12 – krátky dotazník týkajúci sa prieskumu zdravia s 12 otázkami verzia 2. V rámci globálneho hodnotenia pacientov (PGIC, Patient Global Impression of Change) väčšia časť pacientov s AIP liečených givosiranom (61,1 %) v porovnaní s placebom (20 %) od začiatku štúdie hodnotila svoj celkový stav ako „veľmi zlepšený“ alebo „oveľa lepší“. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe AHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 a 5.2 ).