QUVIVIQ 25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antagonisté orexinového receptoru, kód ATC: N05CJ03 Mechanismus účinku Daridorexant je duální antagonista orexinových receptorů, který působí na receptory orexin 1 i orexin 2 a je u obou ekvipotentní.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Orexinové neuropeptidy (orexin A a orexin B) interagují s orexinovými receptory a tím podporují bdělost. Daridorexant působí proti aktivaci orexinových receptorů orexinovými neuropeptidy a v důsledku toho snižuje bdělost a umožňuje epizody spánku, aniž by měnil proporce spánkových stadií (jak bylo zjištěno pomocí elektroencefalografických záznamů u hlodavců nebo polysomnografií u pacientů s insomnií). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost daridorexantu byla vyhodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií ve fázi 3 s paralelními skupinami, studii 1 a studii 2, jež měly identické uspořádání. Celkem 1854 subjektů s insomnií (nespokojenost s kvalitou nebo kvantitou spánku po dobu nejméně 3 měsíců, s klinicky významnými obtížemi nebo narušením fungování během dne) bylo randomizováno k užívání daridorexantu nebo placeba jednou denně večer po dobu 3 měsíců. Ve studii 1 bylo randomizováno 930 subjektů k užívání daridorexantu 50 mg (n = 310), 25 mg (n = 310) nebo placeba (n = 310). Ve studii 2 bylo randomizováno 924 subjektů k užívání daridorexantu 25 mg (n = 309), 10 mg (n = 307) nebo placeba (n = 308). Ve výchozím stavu byl při skóre závažnosti insomnie (Insomnia Severity Index, ISI) 8–14, 15–21 a 22–28 podíl subjektů s tímto skóre 12 %, 58 % resp. 30 %. Na konci 3měsíčního léčebného období proběhlo u obou potvrzovacích studií 7denní vyváděcí období s placebem, po němž subjekty mohly zahájit 9měsíční, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou prodlouženou studii (studie 3). Celkem 576 subjektů absolvovalo nejméně 6 měsíců kumulativní léčby daridorexantem a 331 z nich bylo léčeno nejméně 12 měsíců. Ve studii 1 byl průměrný věk subjektů 55,4 roku (rozmezí 18 až 88 let), kde 39,1 % subjektů bylo ve věku ≥ 65 let, včetně 5,8 % ve věku ≥ 75 let. Většina z nich byly ženy (67,1 %). Ve studii 2 byl průměrný věk subjektů 56,7 roku (rozmezí 19 až 85 let), kde 39,3 % subjektů bylo ve věku ≥ 65 let, včetně 6,1 % ve věku ≥ 75 let. Většina z nich byly ženy (69,0 %). Primárními cílovými parametry obou studií byly změny od výchozího stavu do 1. a 3. měsíce v latenci do perzistentního spánku (LPS) a probuzení po usnutí (WASO), které byly měřeny objektivně polysomnograficky ve spánkové laboratoři. LPS je měřítkem vyvolání spánku a WASO je měřítkem zachování spánku. Mezi sekundární cílové parametry v hierarchii statistického testování s řízenou chybou 1. druhu patřila pacientem hlášená celková doba spánku (sTST), kterou pacient vyhodnocoval každé ráno doma pomocí dotazníku spánkového deníku (SDQ), a pacientem hlášené fungování během dne, které pacient vyhodnocoval každý večer doma pomocí domény ospalosti v dotazníku příznaků a dopadů insomnie během dne (IDSIQ). Posouzení fungování během dne bylo završeno vyhodnocením celkového skóre dotazníku IDSIQ a skóre v doménách bdělost/kognice a nálada. Účinek daridorexantu na spánek a fungování během dne V obou studiích se účinnost daridorexantu zvyšovala spolu s rostoucí dávkou s ohledem na objektivní (LPS, WASO) i subjektivní (sTST) spánkové proměnné, i s ohledem na skóre IDSIQ, a to v 1. měsíci i 3. měsíci. Ve studii 1 vykázala 50mg dávka statisticky významné zlepšení (p < 0,001) v porovnání s placebem u všech primárních i sekundárních cílových parametrů. U 25mg dávky byla statistická významnost dosahována konzistentně u hodnot WASO a sTST v obou studiích a u hodnot LPS ve studii 1. 10mg dávka nebyla účinná. Účinnost daridorexantu byla podobná ve všech podskupinách na základě věku, pohlaví, rasy a zeměpisné oblasti. Tabulka 2: Účinnost s ohledem na spánkové proměnné a fungování během dne – studie 1 50 mgn = 310 25 mgn = 310 Placebo n = 310 WASO (probuzení po usnutí, min): zachování spánku posouzené objektivně pomocí PSG Výchozí hodnota Průměr (SD) 95 (38) 98 (39) 103 (41) 1. měsíc Průměr (SD) 65 (35) 77 (42) 92 (42) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –29[–33, –25] –18[–22, –15] –6[–10, –2] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) –23[–28, –18] –12[–17, –7] 3. měsíc Průměr (SD) 65 (39) 73 (40) 87 (43) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –29[–33, –25] –23[–27, –19] –11[–15, –7] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) –18[–24, –13] –12[–17, –6] LPS (latence do perzistentního spánku, min): usnutí vyhodnocené objektivně pomocí PSG Výchozí hodnota Průměr (SD) 64 (37) 67 (39) 67 (40) 1. měsíc Průměr (SD) 34 (27) 38 (32) 46 (36) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –31[–35, –28] –28[–32, –25] –20[–23, –17] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) –11[–16, –7] –8[–13, –4] 3. měsíc Průměr (SD) 30 (23) 36 (34) 43 (34) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –35[–38, –31] –31[–34, –27] –23[–26, –20] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) –12[–16, –7] –8[–12, –3] sTST (subjektivní celková doba spánku, min): hlášená pacientem Výchozí hodnota Průměr (SD) 313 (58) 310 (60) 316 (53) 1. měsíc Průměr (SD) 358 (74) 345 (66) 338 (65) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) 44[38, 49] 34[29, 40] 22[16, 27] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) 22[14, 30] 13[5, 20] 3. měsíc Průměr (SD) 372 (79) 358 (72) 354 (73) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) 58[51, 64] 48[41, 54] 38[31, 44] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) 20[11, 29] 10[1, 19] Skóre domény ospalosti IDSIQ (fungování během dne): hlášené pacientem Výchozí hodnota Průměr (SD) 22,5 (7,2) 22,1 (6,9) 22,3 (6,9) 1. měsíc Průměr (SD) 18,6 (7,8) 19,4 (7,1) 20,3 (6,9) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) -3,8[-4,3; -3,2] -2,8[-3,3; -2,2] -2,0[-2,6; -1,5] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) -1,8[-2,5; -1,0] -0,8[-1,5; 0,0] 3. měsíc Průměr (SD) 16,5 (8,1) 17,3 (7,6) 18,5 (7,8) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) -5,7[-6,4; -5,0] -4,8[-5,5; -4,1] -3,8[-4,5; -3,1] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) -1,9[-2,9; -0,9] -1,0[-2,0; 0,0] CL = meze intervalu spolehlivosti; IDSIQ = dotazník příznaků a dopadů insomnie během dne; LSM = průměr nejmenších čtverců; PSG = polysomnografie; SD = směrodatná odchylka. Tabulka 3: Účinnost s ohledem na spánkové proměnné a fungování během dne – studie 2 25 mgn = 309 Placebo n = 308 WASO (probuzení po usnutí, min): zachování spánku posouzené objektivně pomocí PSG Výchozí hodnota Průměr (SD) 106 (49) 108 (49) 1. měsíc Průměr (SD) 80 (44) 93 (50) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –24[–28, –20] –13[–17, –8] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) –12[–18, –6] 3. měsíc Průměr (SD) 80 (49) 91 (47) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –24[–29, –19] –14[–19, –9] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) –10[–17, –4] LPS (latence do perzistentního spánku, min): usnutí vyhodnocené objektivně pomocí PSG Výchozí hodnota Průměr (SD) 69 (41) 72 (46) 1. měsíc Průměr (SD) 42 (39) 50 (40) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –26[–31, –22] –20[–24, –16] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) –6[–12, –1] 3. měsíc Průměr (SD) 39 (37) 49 (46) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) –29[–33, –24] –20[–24, –15] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) –9[–15, –3] sTST (subjektivní celková doba spánku, min): hlášená pacientem Výchozí hodnota Průměr (SD) 308 (53) 308 (52) 1. měsíc Průměr (SD) 353 (67) 336 (63) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) 44[38, 49] 28[22, 33] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) 16[8, 24] 3. měsíc Průměr (SD) 365 (70) 347 (65) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) 56[50, 63] 37[31, 43] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) 19[10, 28] Skóre domény ospalosti IDSIQ (fungování během dne): hlášené pacientem Výchozí hodnota Průměr (SD) 22,2 (6,2) 22,6 (5,8) 1. měsíc Průměr (SD) 18,7 (6,5) 19,8 (6,3) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) -3,5[-4,1; -2,9] -2,8[-3,3; -2,2] Rozdíl oproti placebu LSM (95% CL) -0,8[-1,6; 0,1] 3. měsíc Průměr (SD) 17,0 (7,0) 18,4 (6,6) Změna oproti výchozí hodnotě LSM (95% CL) -5,3[-6,0; -4,6] -4,0[-4,7; -3,3] Rozdíl oproti placebuLSM (95% CL) -1,3[-2,2; -0,3] CL = meze intervalu spolehlivosti; IDSIQ = dotazník příznaků a dopadů insomnie během dne; LSM = průměr nejmenších čtverců; PSG = polysomnografie; SD = směrodatná odchylka. Rebound insomnie Potenciál vzniku rebound insomnie byl posuzován ve vyváděcím období s placebem po 3 měsících léčby daridorexantem ve studii 1 a ve studii 2 prostřednictvím změny LPS, WASO a sTST od výchozí hodnoty do vyváděcího období. Při doporučené dávce 50 mg se průměrné hodnoty pro všechny tři cílové parametry ve vyváděcím období zlepšily v porovnání s výchozí hodnotou (–15, –3 a 43 min pro LPS, WASO resp. sTST), což naznačuje, že známky rebound insomnie nebyly po vysazení léčby pozorovány. Bezpečnost v průběhu noci Účinek daridorexantu na bezpečnost v průběhu noci byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované studii u 18 zdravých dospělých (< 65 let) a 18 zdravých starších osob (≥ 65 let). Posturální stabilita měřená podle kývání těla (body sway) měřičem přibližně 5 minut po probuzení byla zjišťována po plánovaném probuzení 4 hodiny po podání 25 nebo 50 mg daridorexantu. Posuzovány byly také schopnost probuzení na zvukový podnět a kognitivní funkce (paměť). Ve skupině zdravých dospělých (< 65 let) způsobilo večerní podání 25 mg či 50 mg daridorexantu silnější kývání těla. Rozdíl průměrných hodnot zjištěných metodou nejmenších čtverců (95% CI) činil 64,8 mm (16,0; 113,7), resp. 97,3 mm (48,4; 146,1), oproti placebu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem daridorexant u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro insomnii (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).