QUVIVIQ 25 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, antagonisty orexínového receptora, ATC kód: N05CJ03 Mechanizmus účinku Daridorexant je duálny antagonista orexínových receptorov, ktorý pôsobí na receptory orexín 1 aj orexín 2 a ekvipotentne na obidva.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Neuropeptidy orexíny (orexín A a orexín B) pôsobia na orexínové receptory tak, že podporujú bdelosť. Daridorexant antagonizuje aktiváciu orexínových receptorov neuropeptidmi orexínmi a následne znižuje nutkanie bdieť, čo umožňuje nástup spánku bez zmeny podielu spánkových fáz (na základe elektroencefalografického záznamu u hlodavcov alebo polysomnografie u pacientov s insomniou). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť daridorexantu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách v 3. fáze s paralelnou skupinou, v štúdii 1 a v štúdii 2, ktoré mali rovnaký návrh. Celkovo bolo 1 854 účastníkov s insomnickou poruchou spánku (nespokojnosť s množstvom alebo kvalitou spánku aspoň počas 3 mesiacov s klinicky významnou úzkosťou alebo narušeným fungovaním počas dňa) randomizovaných na užívanie daridorexantu alebo placeba raz denne, večer, počas 3 mesiacov. V štúdii 1 bolo 930 účastníkov randomizovaných na užívanie daridorexantu v dávke 50 mg (N = 310), 25 mg (N = 310) alebo placeba (N = 310). V štúdii 2 bolo 924 účastníkov randomizovaných na užívanie daridorexantu v dávke 25 mg (N = 309), 10 mg (N = 307) alebo placeba (N = 308). Podiel účastníkov so skóre indexu závažnosti insomnie (Insomnia Severity Index , ISI) 8 – 14 na začiatku bol 12 %, so skóre 15 – 21 bol 58 % a so skóre 22 – 28 bol 30 %. Na konci 3-mesačného obdobia liečby zahŕňali obidve potvrdzujúce štúdie 7-denné vymývacie obdobie pre placebo, po ktorom mohli účastníci vstúpiť do 9-mesačnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej predĺženej štúdie (štúdia 3). Celkovo bolo 576 účastníkov liečených daridorexantom aspoň 6 mesiacov kumulatívnej liečby vrátane 331 účastníkov liečených aspoň 12 mesiacov. V štúdii 1 mali účastníci priemerný vek 55,4 roka (rozsah 18 až 88 rokov) a 39,1 % účastníkov bolo vo veku ≥ 65 rokov vrátane 5,8 % účastníkov vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili ženy (67,1 %). V štúdii 2 mali účastníci priemerný vek 56,7 roka (rozsah 19 až 85 rokov) a 39,3 % účastníkov bolo vo veku ≥ 65 rokov vrátane 6,1 % účastníkov vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili ženy (69,0 %). Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti pre obidve štúdie boli zmena v čakacej dobe na neprerušovaný spánok (Latency to Persistent Sleep, LPS) od začiatku do 1. mesiaca a 3. mesiaca a zobudenie po nástupe spánku (Wake After Sleep Onset, WASO) zmerané objektívne polysomnografiou v spánkovom laboratóriu. LPS je meradlom navodenia spánku a WASO je meradlom udržania spánku. Sekundárne koncové ukazovatele zahrnuté v hierarchii štatistického testovania s kontrolou chýb typu 1 zahŕňali celkový čas spánku (Total Sleep Time, sTST) uvádzaný pacientom, vyhodnotený každé ráno doma s použitím dotazníka spánkového denníka (Sleep Diary Questionnaire, SDQ), a fungovanie počas dňa uvádzané pacientom posúdené s použitím oblasti ospalosti v dotazníku vplyvu a symptómov insomnie počas dňa (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) každý večer doma. Vyhodnotilo sa tiež celkové skóre IDSIQ, skóre bdelosti/kognície a oblasti nálady na kompletné posúdenie fungovania počas dňa. Účinok daridorexantu na spánok a fungovanie počas dňa V dvoch uvedených štúdiách sa účinnosť daridorexantu na objektívne (LPS, WASO) a subjektívne (sTST) premenné spánku, ako aj na fungovanie počas dňa vyhodnotené pomocou skóre IDSIQ v 1. aj 3. mesiaci, zvyšovala so stúpajúcou dávkou. V štúdii 1 vykazovala dávka 50 mg štatisticky významné (p < 0,001) zlepšenia vo všetkých primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľoch v porovnaní s placebom. Pri použití dávky 25 mg sa konzistentne dosiahla štatistická významnosť v prípade WASO a sTST v obidvoch štúdiách a v prípade LPS v štúdii 1. Dávka 10 mg nebola účinná. Účinnosť daridorexantu bola podobná vo všetkých podskupinách na základe veku, pohlavia, rasy a regiónu. Tabuľka 2: Účinnosť na premenné spánku a fungovanie počas dňa – štúdia 1 50 mgN = 310 25 mgN = 310 Placebo N = 310 WASO (zobudenie po nástupe spánku, min): udržanie spánku posúdené objektívne pomocouPSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 95 (38) 98 (39) 103 (41) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 65 (35) 77 (42) 92 (42) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -29[-33, -25] -18[-22, -15] -6[-10, -2] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -23[-28, -18] -12[-17, -7] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 65 (39) 73 (40) 87 (43) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -29[-33, -25] -23[-27, -19] -11[-15, -7] Rozdiel oproti placebuLSM (95 % CL) -18[-24, -13] -12[-17, -6] LPS (čakacia doba na neprerušovaný spánok, min): nástup spánku posúdený objektívnepomocou PSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 64 (37) 67 (39) 67 (40) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 34 (27) 38 (32) 46 (36) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -31[-35, -28] -28[-32, -25] -20[-23, -17] Rozdiel oproti placebuLSM (95 % CL) -11[-16, -7] -8[-13, -4] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 30 (23) 36 (34) 43 (34) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -35[-38, -31] -31[-34, -27] -23[-26, -20] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -12[-16, -7] -8[-12, -3] sTST (subjektívny celkový čas spánku, min): uvádzaný pacientom Začiatok Priemerná hodnota (SD) 313 (58) 310 (60) 316 (53) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 358 (74) 345 (66) 338 (65) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) 44[38, 49] 34[29, 40] 22[16, 27] Rozdiel oproti placebuLSM (95 % CL) 22[14, 30] 13[5, 20] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 372 (79) 358 (72) 354 (73) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) 58[51, 64] 48[41, 54] 38[31, 44] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) 20[11, 29] 10[1, 19] Skóre oblasti ospalosti IDSIQ (fungovanie počas dňa): uvádzané pacientom Začiatok Priemerná hodnota (SD) 22,5 (7,2) 22,1 (6,9) 22,3 (6,9) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 18,6 (7,8) 19,4 (7,1) 20,3 (6,9) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -3,8[-4,3, -3,2] -2,8[-3,3, -2,2] -2,0[-2,6, -1,5] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -1,8[-2,5, -1,0] -0,8[-1,5, 0,0] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 16,5 (8,1) 17,3 (7,6) 18,5 (7,8) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -5,7[-6,4, -5,0] -4,8[-5,5, -4,1] -3,8[-4,5, -3,1] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -1,9[-2,9, -0,9] -1,0[-2,0, 0,0] CL = limity intervalu spoľahlivosti; IDSIQ = dotazník vplyvu a symptómov insomnie počas dňa; LSM = priemer najmenších štvorcov; PSG = polysomnografia; SD = smerodajná odchýlka. Tabuľka 3: Účinnosť na premenné spánku a fungovanie počas dňa – štúdia 2 25 mgN = 309 Placebo N = 308 WASO (zobudenie po nástupe spánku, min): udržanie spánku posúdené objektívne pomocouPSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 106 (49) 108 (49) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 80 (44) 93 (50) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -24[-28, -20] -13[-17, -8] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -12[-18, -6] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 80 (49) 91 (47) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -24[-29, -19] -14[-19, -9] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -10[-17, -4] LPS (čakacia doba na neprerušovaný spánok, min): nástup spánku posúdený objektívnepomocou PSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 69 (41) 72 (46) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 42 (39) 50 (40) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -26[-31, -22] -20[-24, -16] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -6[-12, -1] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 39 (37) 49 (46) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -29[-33, -24] -20[-24, -15] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -9[-15, -3] sTST (subjektívny celkový čas spánku, min): uvádzaný pacientom Začiatok Priemerná hodnota (SD) 308 (53) 308 (52) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 353 (67) 336 (63) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) 44[38, 49] 28[22, 33] Rozdiel oproti placebuLSM (95 % CL) 16[8, 24] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 365 (70) 347 (65) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) 56[50, 63] 37[31, 43] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) 19[10, 28] Skóre oblasti ospalosti IDSIQ (fungovanie počas dňa): uvádzané pacientom Začiatok Priemerná hodnota (SD) 22,2 (6,2) 22,6 (5,8) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 18,7 (6,5) 19,8 (6,3) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -3,5[-4,1, -2,9] -2,8[-3,3, -2,2] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -0,8[-1,6, 0,1] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 17,0 (7,0) 18,4 (6,6) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -5,3[-6,0, -4,6] -4,0[-4,7, -3,3] Rozdiel oproti placebuLSM (95 % CL) -1,3[-2,2, -0,3] CL = limity intervalu spoľahlivosti; IDSIQ = dotazník vplyvu a symptómov insomnie počas dňa; LSM = priemer najmenších štvorcov; PSG = polysomnografia; SD = smerodajná odchýlka. Opätovný výskyt insomnie Potenciálny opätovný výskyt insomnie sa posudzoval počas vymývacieho obdobia pre placebo po 3 mesiacoch liečby daridorexantom v štúdii 1 a v štúdii 2 skúmajúcich zmenu LSP, WASO ad sTST od začiatku do vymývacieho obdobia. Priemerné hodnoty pri vymývaní boli pri odporúčanej dávke 50 mg pre všetky tri koncové ukazovatele v porovnaní so začiatkom zlepšené (-15, -3 a 43 minút pre LPS, WASO a sTST, v uvedenom poradí), z čoho vyplýva, že po ukončení liečby sa nepozoroval žiadny prejav opätovného výskytu insomnie. Bezpečnosť v priebehu noci Účinok daridorexantu na bezpečnosť v priebehu noci sa hodnotil v randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní u 18 zdravých dospelých účastníkov (< 65 rokov) a 18 zdravých starších účastníkov (≥ 65 rokov). Vyhodnocovala sa stabilita postoja prostredníctvom hodnotenia výkyvov tela s použitím zariadenia na meranie výkyvov tela 5 minút po plánovanom zobudení sa 4 hodiny po podaní 25 alebo 50 mg daridorexantu. Vyhodnocovala sa aj schopnosť zobudiť sa v odpovedi na zvukový stimul a kognitívna funkcia (pamäť). V podskupine zdravých dospelých (< 65 rokov) viedlo podávanie daridorexantu 25 mg a 50 mg k zvýšeným výkyvom tela v porovnaní s placebom s rozdielmi v priemere najmenších štvorcov (95 % IS) 64,8 mm (16,0, 113,7) a 97,3 mm (48,4, 146,1) v uvedenom poradí. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s daridorexantom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre insomniu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).