TIVDAK 40MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka–léčivo, ATC kód: L01FX23 Mechanismus účinku Tizotumab vedotin je konjugát protilátka–léčivo (ADC) zaměřený na tkáňový faktor (TF), což je povrchový buněčný protein, který je exprimován ve zvýšené míře na řadě solidních nádorů ve srovnání s normální tkání.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Malá molekula MMAE je látka narušující mikrotubuly, která je připojena k protilátce prostřednictvím proteázou štěpitelné spojky. Tizotumab vedotin se váže na nádorové buňky exprimující TF, komplex ADC-TF je internalizován a místní uvolňování MMAE nastává prostřednictvím proteolytického štěpení. MMAE narušuje mikrotubulární síť aktivně se dělících buněk, což vede k zastavení buněčného cyklu a apoptotické buněčné smrti. U tizotumabu a/nebo tizotumabu vedotinu byla in vitro prokázána přímá cytotoxicita v buňkách exprimujících TF, cytotoxicita na bystanderech, protilátkami zprostředkovaná buněčná cytotoxicita, protilátkami zprostředkovaná buněčná fagocytóza a imunogenní buněčná smrt. Imunogenita Běžně byly zjištěny protilátky proti léku (ADA) (5 % v rámci klinických studií). Nebyl pozorován žádný důkaz o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, avšak údaje jsou stále omezené. Elektrofyziologické vyšetření srdce Účinek tizotumabu vedotinu (2 mg/kg jednou za 3 týdny) na QTc interval byl hodnocen u 153 pacientek. Při dávce 2 mg/kg jednou za 3 týdny neměl tizotumab vedotin žádný klinicky významný účinek na prodloužení QTc intervalu. Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom děložního hrdla SGNTV-003 Účinnost tizotumabu vedotinu byla hodnocena v otevřené multicentrické randomizované studii fáze 3 (SGNTV-003) u 502 pacientek s recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla, které podstoupily jeden nebo dva předchozí režimy systémové terapie zahrnující dubletní chemoterapii (pacientky bez předchozí expozice platině byly povoleny) s bevacizumabem nebo bez něj a anti-PD-1/PD-L1 látkou, pokud byla vhodná a dostupná. Pacientky byly randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání buď tizotumabu vedotinu 2 mg/kg intravenózně jednou za 3 týdny, nebo chemoterapie podle volby zkoušejícího (topotekanu, vinorelbinu, gemcitabinu, irinotekanu nebo pemetrexedu) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stavu výkonnosti podle ECOG (0 vs. 1), předchozího podávání bevacizumabu (ano vs. ne), regionu (USA, EU, ostatní) a předchozího podávání anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (ano vs. ne). Hodnocení odpovědi nádoru byla prováděna každých 6 týdnů během prvních 30 týdnů a poté každých 12 týdnů. Pacientky byly ze studie vyloučeny, pokud měly primární neuroendokrinní, lymfoidní nebo sarkomatoidní histologii, klinicky významné aktivní onemocnění povrchu očí, jakoukoli předchozí epizodu jizevnaté konjunktivitidy nebo očního SJS, periferní neuropatii ≥ 2. stupně, klinicky významné problémy s krvácením nebo rizika krvácení, včetně známých koagulačních poruch, difuzního alveolárního krvácení z vaskulitidy a známé krvácivé diatézy, nebo významné kardiovaskulární problémy nebo rizika. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití (OS). Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly přežití bez progrese onemocnění (PFS) a potvrzená míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená zkoušejícím pomocí RECIST v1.1. U 502 randomizovaných pacientek byl medián věku 50 let (rozmezí: 26 až 80); 49 % bylo bělošek, 36 % Asijek a 2 % černošek. Sedmnáct procent pacientek bylo ve věku ≥ 65 let. Dvacet procent pacientek bylo hispánského nebo latinskoamerického původu. Šedesát tři procent pacientek mělo dlaždicobuněčný karcinom, 32 % mělo adenokarcinom a 5 % mělo adenoskvamózní histologii. Stav výkonnosti podle ECOG byl 0 (54 %) nebo 1 (46 %). Šedesát jedna procent pacientek podstoupilo 1 předchozí linii systémové terapie a 38 % podstoupilo 2 předchozí linie systémové terapie. Šest pacientek (1,2 %) nepodstoupilo a 496 pacientek (99 %) podstoupilo předchozí léčbu chemoterapií obsahující platinu pro recidivující nebo metastazující onemocnění. Šedesát čtyři procent pacientek dostávalo bevacizumab a 27 % pacientek dostávalo anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 jako součást předchozí systémové terapie. Při mediánu doby následného sledování 10,8 měsíce (95% CI: 10,3 až 11,6) prokázala studie SGNTV-003 statisticky významné zlepšení OS, PFS a ORR u pacientek léčených tizotumabem vedotinem ve srovnání s chemoterapií. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4 a na obrázcích 1 a 2. Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii SGNTV-003 Cílový parametr Tizotumab vedotin n = 253 Chemoterapie n = 249 Celkové přežití Počet (%) pacientek s příhodami 123 (48,6) 140 (56,2) Medián v měsících (95% CI) 11,5 (9,8; 14,9) 9,5 (7,9; 10,7) Poměr rizik (95% CI) 0,70 (0,54; 0,89) 2stranná hodnota p 0,0038 1 Přežití bez progrese 2 Počet (%) pacientek s příhodami 198 (78,3) 194 (77,9) Medián v měsících (95% CI) 4,2 (4,0; 4,4) 2,9 (2,6; 3,1) Poměr rizik (95% CI) 0,67 (0,54; 0,82) 2stranná hodnota p < 0,0001 3 Potvrzená míra objektivní odpovědi (CR + PR) 2 ORR (%) (95% CI) 17,8 (13,3; 23,1) 5,2 (2,8; 8,8) Doba trvání odpovědi 4 Medián v měsících (95% CI) 5,3 (4,2; 8,3) 5,7 (2,8; ND) CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; ND = nebylo dosaženo; ORR = míra objektivní odpovědi; PR = částečná odpověď. 1 Práh pro statistickou významnost je 0,0226 (2stranný) 2 Hodnoceno podle posouzení zkoušejícího pomocí RECIST v1.1 3 Práh pro statistickou významnost je 0,0453 (2stranný) 4 Na základě pacientek s nejlepší objektivní odpovědí potvrzenou jako úplná nebo částečná odpověď (n = 45 pro tizotumab vedotin, n = 13 pro chemoterapii) Obrázek 1. Kaplanův–Meierův graf celkového přežití 1,0 Léčba Příhoda/celkem Medián (95% Cl) HR (95% Cl) 0,9 Tizotumab vedotin 123/253 11,5 (9,8;14,9) 0,70 (0,54; 0,89) Chemoterapie 140/249 9,5 (7,9;10,7) Pravděpodobnost celkového přežití 0,8 Stratifikovaný log-rank Hodnota p: 0,0038 + cenzorováno 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Čas (měsíce) Subjekty v riziku Tizotumab vedotin 253 234 191 109 52 29 14 4 1 0 Chemoterapie 249 212 150 87 37 19 11 1 0 0 Obrázek 2. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese 1,0 Léčba Příhoda/celkem Medián (95% Cl) HR (95% Cl) 0,9 Tizotumab vedotin 198/253 4,2 (4,0; 4,4) 0,67 (0,54; 0,82) Chemoterapie 194/249 2,9 (2,6; 3,1) Pravděpodobnost přežití bez progrese 0,8 Stratifikovaný log-rank Hodnota p: < 0,0001 + cenzorováno 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Čas (měsíce) Subjekty v riziku Tizotumab vedotin 253 148 62 25 5 2 1 0 0 Chemoterapie 249 96 34 11 4 1 1 0 0 Výsledky účinnosti pro OS a PFS byly obecně konzistentní napříč předem stanovenými podskupinami pacientek. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tivdak u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu děložního hrdla (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).