Tivdak 40 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX23 Mechanizmus účinku Tisotumab-vedotín je konjugát protilátky a -liečiva (ADC) nasmerovaný proti tkanivovému faktoru (TF), bunkovému povrchovému proteínu exprimovanému vo zvýšených hladinách na rôznych solídnych nádoroch v porovnaní s normálnym tkanivom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Malá molekula, MMAE, je látka narúšajúca mikrotubuly a je pripojená na protilátku prostredníctvom proteázou štiepiteľného linkera (spojovníka). Tisotumab-vedotín sa viaže na nádorové bunky exprimujúce TF, komplex ADC-TF sa internalizuje a prostredníctvom proteolytického štiepenia dochádza k lokálnemu uvoľneniu MMAE. MMAE narúša mikrotubulovú sieť aktívne sa deliacich buniek, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a apoptickej bunkovej smrti. V in vitro testoch s tisotumabom a/alebo tisotumab-vedotínom sa preukázala priama cytotoxicita v bunkách exprimujúcich TF, náhodná cytotoxicita, bunková cytotoxicita závislá od protilátky, bunková fagocytóza závislá od protilátky a smrť imunogénnych buniek. Imunogenita Často (5 % vo všetkých klinických štúdiách) sa detegovali protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA). Nepozoroval sa žiadny dôkaz o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť ani bezpečnosť, avšak údaje sú stále obmedzené. Elektrofyziológia srdca Účinok tisotumab-vedotínu (2 mg/kg každé 3 týždne) na QTc interval sa hodnotil u 153 pacientok. Pri dávke 2 mg/kg každé 3 týždne nemal tisotumab-vedotín žiadny klinicky významný účinok na predĺženie QTc. Klinická účinnosť a bezpečnosť Rakovina krčka maternice SGNTV-003 Účinnosť tisotumab-vedotínu sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej, randomizovanej klinickej štúdii fázy 3 (SGNTV-003) u 502 pacientok s rekurentnou alebo metastatickou rakovinou krčka maternice, ktoré dostali jeden alebo dva predchádzajúce režimy systémovej liečby, ktoré zahŕňali dvojkombináciu chemoterapie (povolené boli pacientky, ktoré predtým neboli vystavené platine) s bevacizumabom alebo bez neho a anti-PD-1/PD-L1 látky, ak boli vhodné a dostupné. Pacientky boli randomizované v pomere 1 : 1 a dostávali buď tisotumab-vedotín 2 mg/kg intravenózne každé 3 týždne, alebo chemoterapiu podľa výberu skúšajúceho (topotekan, vinorelbín, gemcitabín, irinotekán alebo pemetrexed), až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa ECOG výkonnostného stavu (0 alebo 1), predchádzajúceho podávania bevacizumabu (áno alebo nie), oblasti (USA, EÚ, iná) a predchádzajúceho podávania anti-PD-1 alebo anti-PD-L1 (áno alebo nie). Vyhodnotenia odpovede nádoru sa uskutočňovali každých 6 týždňov počas prvých 30 týždňov a potom každých 12 týždňov. Pacientky boli z klinickej štúdie vylúčené, ak mali primárnu neuroendokrinnú, lymfoidnú alebo sarkomatoidnú histológiu, klinicky signifikantné aktívne povrchové očné ochorenie, akúkoľvek predchádzajúcu epizódu cikatrizujúcej konjunktivitídy alebo očného SJS, periférnu neuropatiu ≥ 2. stupňa, klinicky signifikantné problémy s krvácaním alebo riziká krvácania vrátane známych koagulačných porúch, difúzneho alveolárneho krvácania z vaskulitídy a známu hemoragickú diatézu alebo signifikantné kardiovaskulárne problémy alebo riziká. Primárnym koncovým ukazovateľom klinickej štúdie bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) a potvrdená miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) hodnotená skúšajúcim s použitím RECIST v1.1. U 502 randomizovaných pacientok bol medián veku 50 rokov (rozsah: 26 až 80); 49 % bolo belošiek, 36 % Aziatiek a 2 % černošiek. Sedemnásť percent pacientok malo ≥ 65 rokov. Dvadsať percent pacientok malo hispánsky alebo latinskoamerický pôvod. Šesťdesiattri percent pacientok malo skvamocelulárnykarcinóm, 32 % malo adenokarcinóm a 5 % malo adenoskvamóznu histológiu. ECOG výkonnostný stav bol 0 (54 %) alebo 1 (46 %). Šesťdesiatjeden percent pacientok dostalo 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby a 38 % dostalo 2 predchádzajúce línie systémovej liečby. Šesť pacientok (1,2 %) nedostalo žiadnu predchádzajúcu liečbu chemoterapiou obsahujúcou platinu a 496 pacientok (99 %) takúto liečbu dostalo v liečbe rekurentného alebo metastatického ochorenia. Šesťdesiatštyri percent pacientok dostávalo bevacizumab a 27 % pacientok dostávalo anti-PD-1 alebo anti-PD-L1 ako súčasť ich predchádzajúcej systémovej liečby. Pri mediáne trvania ďalšieho sledovania 10,8 mesiaca (95 % IS: 10,3 až 11,6) SGNTV-003 preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie OS, PFS a ORR pre pacientky liečené tisotumab-vedotínom v porovnaní s pacientkami liečenými chemoterapiou. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 4 a na obrázkoch 1 a 2. Tabuľka 4. Výsledky účinnosti v SGNTV-003 Koncový ukazovateľ tisotumab-vedotín N = 253 chemoterapiaN = 249 Celkové prežívanie Počet (%) pacientok s udalosťami 123 (48,6) 140 (56,2) Medián v mesiacoch (95 % IS) 11,5 (9,8; 14,9) 9,5 (7,9; 10,7) Pomer rizík (95 % IS) 0,70 (0,54; 0,89) 2-stranná p-hodnota 0,0038 1 Prežívanie bez progresie 2 Počet (%) pacientok s udalosťami 198 (78,3) 194 (77,9) Medián v mesiacoch (95 % IS) 4,2 (4,0; 4,4) 2,9 (2,6; 3,1) Pomer rizík (95 % IS) 0,67 (0,54; 0,82) 2-stranná p-hodnota < 0,0001 3 Potvrdená objektívna miera odpovede (CR + PR) 2 ORR (%) (95 % IS) 17,8 (13,3; 23,1) 5,2 (2,8; 8,8) Trvanie odpovede 4 Medián v mesiacoch (95 % IS) 5,3 (4,2; 8,3) 5,7 (2,8; NR) IS = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; NR = nedosiahnuté; ORR = objektívna miera odpovede; PR = čiastočná odpoveď. 1prahová hodnota pre štatistickú signifikanciu je 0,0226 (2-stranná) 2vyhodnocované prostredníctvom hodnotenia skúšajúcim s použitím RECIST v1.1 3prahová hodnota pre štatistickú signifikanciu je 0,0453 (2-stranná) 4na základe pacientok s najlepšou objektívnou odpoveďou ako je potvrdená úplná alebo čiastočná odpoveď (n = 45 pre tisotumab-vedotín, n = 13 pre chemoterapiu) Obrázok 1 Kaplanov-Meierov graf celkového prežívania 1,0 Liečba Udalosť/spolu Medián (95 % IS) HR (95 % lS) 0,9 tisotumab-vedotín 123/253 11,5 (9,8; 14,9) 0,70 (0,54; 0 89) chemoterapia 140/249 9,5 (7,9; 10,7) Pravdepodobnosť celkového prežívania 0,8 Stratifikovaný log-rank P-hodnota:0,0038 + cenzurované 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Čas (mesiace) Pacientky v riziku tisotumab-vedotín 253 234 191 109 52 29 14 4 1 0 chemoterapia 249 212 150 87 37 19 11 1 0 0 Obrázok 2 Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie 1,0 Liečba Udalosť/spolu Medián (95 % IS) HR (95 % IS) 0,9 tisotumab-vedotín 198/253 4,2 (4,0; 4,4) 0,67 (0,54; 0,82) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie chemoterapia 194/249 2,9 (2,6; 3,1) 0,8 Stratifikovaný log-rank P-hodnota: < 0,0001 + cenzurované 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Čas (mesiace) Pacientky v riziku tisotumab-vedotín 253 148 62 25 5 2 1 0 0 chemoterapia 249 96 34 11 4 1 1 0 0 Výsledky účinnosti pre OS a PFS boli vo všeobecnosti konzistentné vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientok. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tivdakom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri rakovine krčka maternice (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).